Anemia de Fanconi: aspectos clínicos y genéticos

Ana Valencia, Julio 2010

Características principales

• Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927.

Características principales

• Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927.

• Enfermedad con herencia autosómica recesiva.

Características principales

• Incidencia de 1/350.000 nacimientos.

• Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927.

• Enfermedad con herencia autosómica recesiva.

• Mediana de edad: 7 años (extremos: 0 – 50)

• El 90% de los pacientes presenta disfunción medular

• En edades avanzadas aumenta el riesgo de cáncer (20%) - LMA / SMD

- Hígado, cuello, gastrointestinal o ginecológico.

Características principalesCurso clínico

Kutler, Blood 2003

Evolución de la Enfermedad

Características principalesSintomatología

• Espectro muy heterogéneo de rasgos fenotípicos

• 60 -70% presentan defectos congénitos, lo cual dificulta diagnóstico

- Anomalías en dedos y brazos

- Anomalías en el esqueleto, rodillas, caderas…

- Problemas renales

- Hiperpigmentación, manchas “café con leche”

- Microcefalia y microftalmia

- Retraso mental o dificultad en el aprendizaje

- Dificultades gastrointestinales

- Hipogonadismo sobre todo en varones

Mecanismos moleculares

Mecanismos de reparación X

Mecanismos moleculares

Anemia de Fanconi

Síndrome de Bloom Ataxia telangiectasia

Cáncer colorrectal hereditario Cáncer mama / ovario hereditario

Xeroderma pigmentosum

Mecanismos de replicación / reparación del ADN defectuosos

Transformación neoplásica

INESTABILIDAD CROMOSÓMICA

Anemia de Fanconi

Síndrome de Bloom Ataxia telangiectasia

Cáncer colorrectal hereditario Cáncer mama / ovario hereditario

Xeroderma pigmentosum

FANCA, -B, -C, -D, -E, -F, -G, -I -J -L, -M, -N

XPA - XPG

ATM

BRCA1 – BRCA2MSH2, MSH6, MLH1,

PMS1, PMS2

BLMINESTABILIDAD CROMOSÓMICA

Mecanismos molecularesGenes implicados en reparación ADN

Mecanismos moleculares

Elevada sensibilidad a agentes inductores de entrecruzamientos en el ADN (Mitomicina C, Diepoxibutano)

D’Andrea, N Engl J Med 2010

Mecanismos molecularesThe Fanconi anemia/BRCA pathway

BRCA2

Mecanismos molecularesThe Fanconi anemia/BRCA pathway

A G

LFE

BC

M

D2 D2

Ub

FANCD1/BRCA2 BRCA1

NJ

Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway

1. FANCD1 / BRCA2

Fanconi BRCA2 -/- Fanconi BRCA2 -/+

- Tumores cerebrales

- Tumor de Wilms

- Gliomas

- Meduloblastomas

CONSEJO GENÉTICOFamiliares BRCA2 -/+

Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway

2. FANCN

Fanconi PALB2 -/- Familiares PALB2 -/+

- Tumores cerebrales

- Tumor de Wilms

- Gliomas

- Meduloblastomas

CONSEJO GENÉTICOFamiliares PALB2 -/+

- Variante genética rara (1.5%)

- Asociado a cáncer de páncreas

Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway

3. FANCJ

Fanconi BRIP1 -/- Familiares BRIP1 -/+

- Fallo medular

- Riesgo elevado LMA

- Incidencia baja tumores sólidos

CONSEJO GENÉTICOFamiliares BRIP1 -/+

- Variante genética rara (2%)

- Asociado a cáncer de próstata (0,3%)

Pruebas diagnósticas

TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA

Mitomicina + Diepoxibutano

PHA

0h 24h

DEB/MMC

48h 70h 72h

Colcemid Fijación

Pruebas diagnósticas

TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA

Mitomicina + Diepoxibutano

1.720.76244476

0-1,50,00-0,380-120-260-38RANGO

CASO

0,910,102,158,319,69MEDIA

NO FANCONI

1,75-2,80,82-1,72,24-6028-5582-224RANGO

2,281,2645,5060,25138,00MEDIA

Nº aberraciones/ cél. aberrante:Nº aberraciones/ cél.% céls. Multi

% céls. aberrantes:

Roturas/100 céls:FANCONI

1.720.76244476

0-1,50,00-0,380-120-260-38RANGO

CASO

0,910,102,158,319,69MEDIA

NO FANCONI

1,75-2,80,82-1,72,24-6028-5582-224RANGO

2,281,2645,5060,25138,00MEDIA

Nº aberraciones/ cél. aberrante:Nº aberraciones/ cél.% céls. Multi

% céls. aberrantes:

Roturas/100 céls:FANCONI

Pruebas diagnósticas

TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA

Mitomicina + Diepoxibutano

% Células aberrantes100,080,060,040,020,00,0

Ro

tura

s /

cé

lula

ab

err

an

te

11,00

10,00

9,00

8,00

7,00

6,00

5,00

4,00

3,00

2,00

1,00

CasoMosaicoFanconiNo Fanconi

Grupo

Pruebas diagnósticas

TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA

Mitomicina + Diepoxibutano

Paciente FA Paciente FAPaciente FA

mosaico

Reversión por mutación somática

Expansión clonal por selección positiva

TEST POSITIVO TEST POSITIVO TEST 50% POSITIVO, mejorías variables

hematológicas

Pruebas diagnósticas

TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA

Mitomicina + Diepoxibutano

% Células aberrantes100,080,060,040,020,00,0

Ro

tura

s /

cé

lula

ab

err

an

te

11,00

10,00

9,00

8,00

7,00

6,00

5,00

4,00

3,00

2,00

1,00

CasoMosaicoFanconiNo Fanconi

Grupo

Test fragilidad NEGATIVO

¿Mosaicismo?

Cultivo fibroblastos

Búsqueda mutaciones

Pruebas diagnósticas

WESTERN BLOT

Anticuerpo FANCD2

A G

LFE

BC

M

D2 D2

Ub

FANCD1/BRCA2 BRCA1

NJ

Control negativo

NT T

Fanconi

NT

FANCD2 FANCD2

FANCD2-Ub

T

FANCD2

CORE FA

FANCD2X

¡¡¡¡¡¡¡¡A por la final!!!!!!!!