Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile

El cloranfenicol es un antibiótico produci-do a partir del Streptomyces venezuelaeobtenido de una muestra de suelo cercade Caracas -Venezuela en el año de1947.

Estructura Química

El cloranfenicol (cloromicetina)es underivado del ácido dicloroacético quecontiene una fracción nitrobenceno, sien-do el isómero levógiro el biológicamenteactivo. El tianfenicol (tiomicetina) es unanálogo del cloranfenicol y posee ungrupo CH2SO2 en lugar del grupo NO2del anillo bencénico.Favor ver Figuras No 1 y 2 .

Clasificación

A partir de la obtención del cloranfenicol

(del cual se obtienen cuatro isómeros), seha elaborado el tianfenicol (tiomicetina)en el año de 1952, como un derivado,que reemplaza un grupo nitro por ungrupo sulfometil. En la actualidad solo secomercializa el cloranfenicol y eltiamfenicol.

Mecanismo de Acción

Los anfenicoles inhiben la síntesis prote-ica bacteriana. Luego de penetrar a labacteria por difusión facilitada, se une demanera reversible a la subunidad riboso-mal 50S del ribosoma 70S, impidiendo laacción de la enzima transferil-peptidasaque cataliza la reacción de transpepti-dación. Por lo tanto se bloquea la sínte-sis o alargamiento de las cadenaspolipeptídicas, produciéndose una acciónbacteriostática en la mayoría de bacteriassensibles, a excepción de H influenzae, Spneumonieae y N meningitidis donde suacción es de carácter bactericida. VerFigura No 3.

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Anfenicoles

CHCl2

CH2

C

OO2N

OH

OH

CHCH

NH

Figura No 1. Estructura química del clo-ranfenicol.

CHCl2

CH2

C

OCH2-SO2

OH

OH

CHCH

NH

Figura No 2. Estructura química del tian-fenicol.

Figura No 3. Mecanismo de acción de losanfenicoles

Espectro Antimicrobiano

Los anfenicoles tienen un amplísimoespectro de acción antibacteriano en con-tra de gérmenes Gram positivos, Gramnegativos, anaerobios y gérmenesintracelulares.Gram positivos: S. pyogenes, S agalacti-ae, S. viridans, S aureus ( sensible yresistente a oxacilina) y clostridios.Gram Negativos: H influenzae, S. tiphy,Salmonellas spp., Shigella, V. cholerae,Brucella spp., N. meningitidis, N gonor-rhoeae, enterobacterias ( E coli, K. pneu-monieae, P. mirabilis).Anaerobios: Peptococcus spp,Peptostreptococcus spp., Veilonella,Bacteroides spp., Fusobacterium spp.Intracelulares: Micoplasma, Chlamydia, yRickettsia spp.

Mecanismos de Resistencia

Se desarrolla mediante dos mecanismos:a. Resistencia Natural. Determinado pordisminución de la permeabilidad bacteri-ana al ingreso del cloranfenicol.b. Resistencia Adquirida. Desencade-nada por mecanismos de inactivación delantibiótico por intermedio de una enzima,la cloranfenicol acetil-transferasa.Enzimas que se transmiten por conju-gación a través de plásmidos. De estamanera, el cloranfenicol acetilado nopuede ligarse al ribosoma bacteriano. Ennuestro medio las salmonellas todavía nohan desarrollado resistencia al cloranfeni-col. (Favor ver el Módulo 2).

Farmacocinética

El cloranfenicol, es el único antibióticoque realiza un comportamiento paradóji-co en relación a su biodisponibilidad,

debido al hecho de su presentación. Elcloranfenicol oral se distribuye en formade fármaco activo (cápsulas) o en formainactiva como palmitato de cloranfenicol(suspensión), éste último por acción delas lipasas pancreáticas permite suhidrólisis, con lo que se facilita la absor-ción rápida y sus consecuentes picos séri-cos máximos. En tanto que, el cloranfeni-col por vía intravenosa o intramuscular seformula como un fármaco inactivo, elsuccinato de cloranfenicol, el cual tieneque hidrolisarse por intermedio deestearasas tisulares ( hígado, riñones ypulmones) a cloranfenicol activo,obteniéndose paradójicamente a la vía IV,niveles séricos menores que la vía oral.Como puede verse en la Figura No 4.

Por su alto volumen de distribución, elcloranfenicol se distribuye adecuada-mente en la mayor parte de los tejidosde la economía, incluyendo el SNC. Porúltimo no debemos olvidar la gran difer-encia del cloranfenicol con el tiamfenicolen relación a su metabolismo y elimi-nación, como se aprecia en la Tabla No 1.

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Figura No 4. Niveles séricos de tres pre-sentaciones de cloranfenicol.

Efectos Secundarios

Dentro de los efectos adversos másimportantes del cloranfenicol se halla latoxicidad hematológica caracterizada portres mecanismos:

a. Toxicidad Idiosincrática. Provocaanemia aplásica (1 de cada 30.000tratamientos), no dependiente de ladosis, irreversible y a menudo fatal. Sehalla relacionada, a pacientes que hansido administrados el cloranfenicol porvía oral, aunque en la actualidad sehan reportado hasta en pacientes enlos que se ha administrado el fármacoen forma de colirios oftálmicos. Se evi-dencia la aplasia, semanas o mesesdespués de finalizado el tratamiento yal parecer hay una predisposicióngenética (presencia en gemelos idénti-cos). No se conoce, de manera exacta,el mecanismo de la toxicidad medular.

b. Toxicidad Dosis-Dependiente. Secaracteriza por depresión medular detipo reversible y dependiente de ladosis administrada ( > 4 g/día) o nivelsérico > 30 mg/L. Es mayor ante lapresencia de ascitis o ictericia.

c. Hemólisis. Se presenta en pacientescon deficiencia de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa.

En el período neonatal se puede pre-sentar el síndrome del " Niño Gris"caracterizado por distensión abdomi-nal, vómito, cianosis, disnea, flacidezy colapso circulatorio. Este síndromese halla relacionado con dosis altas(niveles séricos > de 50 mg/L).

También se han reportado neuritisperiférica, neuritis óptica, cefalea,confusión. Se ha descrito reaccionestipo Jarisch-Herxheimer en pacientescon brucelosisi, sífilis y fiebres entéric-as.Con el tiamfenicol, es rara la presenciade anemia aplásica, solamente causamielosupresión reversible y es decarácter dosis- dependiente.

Indicaciones Terapéuticas

La principal indicación terapéutica delcloranfenicol, es el tratamiento de lafiebre tifoidea y otros tipos de salmonel-losis. Se recomienda en brucellosisTambién se recomienda por su carac-terística farmacocinética en meningitisbacteriana y absceso cerebral.Infecciones por anaerobios y de carácterpolimicrobiano. Infecciones por microor-ganismos intracelulares como ricketssias,clamidias y micoplasmas. Es necesario hacer hincapié en la impor-

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ANFENICOLES

Cloranfenicol TiamfenicolBiodisponibilidadPico Sérico

Vida MediaFijación ProteicaVolumen de DistribuciónMetabolismoEliminación

75-90%10-20 mg/L(1 g OR)5-10 mg/L( 1 g IV)3-4 h60%0,5-2 L/kg

Hepático 90%Renal 10%Inactivo 90%

75-90%5 mg/L(500 mg OR)

3 h< 10%0,48 L/kg

NoRenal 100 %

Tabla No 1. Características farmacocinéti-cas de los anfenicoles.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

tancia de estos fármacos en el entorno delos países en vías de desarrollo, ya que encondiciones de falta de recursoseconómicos son una excelente alternativapara el tratamiento de infecciones provo-cadas por bacterias multiresistentes.

Interacciones Medicamentosas

Debido a que el cloranfenicol presenta unmetabolismo hepático, inhibe las enzimashepáticas microsomales CYP 450, por loque aumenta los niveles séricos de losantidiabéticos orales, warfarínicos, barbi-túricos, fenitoína, ciclofosfamida yrifampicina. Los barbitúricos y larifampicina disminuyen la concentraciónsérica del cloranfenicol.. El paracetamol yla rifampicina aumentan el riesgo de toxi-cidad por el cloranfenicol, el cual tambiénpuede disminuir el efecto de los anticon-ceptivos orales. El cloranfenicol produceinhibición competitiva con las lincosami-

das y los macrólidos, por lo que no serecomienda la terapia combinada conestos antibióticos..

Dosis y vías de administración

Se distribuye en el mercado en forma decloranfenicol puro o de ésteres ( palmita-to, succinato o estearato). Tambien secomercializan presentaciones tópicascomo colirios oftámicos, gotas óticas ycremas dermatológicas.Favor ver Tabla No 2.

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ANFENICOLESAntibiótico Grupo Dosis Intervalo Vía

Cloranfenicol

Tiamfenicol

Adultos

NiñosInsuficiencia RenalInsuficiencia HepáticaAdultosNiñosInsuficiencia RenalFG50-> 80FG 10- 50FG < 10Insuficiencia Hepática

0,5 - 1 g(50 mg/kg/día)50-75 mg/kg/díaSin cambiosDisminuir dosis al 50%0,5- 1 g25-50 mg/kg/día

2 g1 g0,5 gNo realizar modificaciones

q 6h

q 6 h

q8 hq 8 h

q 24 hq 24h q 24 h

OR- IV

OR- IV

OR-IVOR- IV

OR- IVOR-IVOR-IV

Tabla 2. Dosis, intervalos y vías de administración de los anfenicolesAdaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

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