Antifungicos en Inmunocomprometido. Caso Clínico Terapéutico.
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CASO CLÍNICO FARMACOLOGÍA CLÍNICA
ANTIFÚNGICOS EN INMUNOCOMPROMETIDOREVISIÓN ACADÉMICA
HUGO PÁEZ ARDILARESIDENTE INFECTOLOGÍA
UNIVERSIDAD DEL ROSARIOCLÍNICA UNIVERSIDAD DE LA SABANA
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA CLINICA Y TERAPÉUTICA
HISTORIA CLÍNICA..
Brote – Fiebre – Cefalea
Natural y procedente: NemocónFuncionario público de la alcaldíaSoltero - 33 años
3 días de rash urticariano difuso, pruriginoso, asociado a fiebre de 39,5 grados centígrados.Cefalea global que lo despierta en la noche intensidad 7/10
HISTORIA CLÍNICA..
VIH 2005Lopinavir/ritonavir
Zidovudina/LamivudinaTrimetrophim 960 mg x 1
Fluconazol 200 mg z1SUSPENDIDO HACE 1 AÑO
Fumador desde los 15 años IPA: 15Apendicectomía 2009Madre con CA Útero
HISTORIA CLÍNICA..
Buenas condiciones generales TA: 100/60 FC: 98 x minuto FR: 22 x minuto T 38,8 grados centígrados
Hidratado, anictérico, mugguet en cavidad oral, ruídos cardíacos y respiratorios sin agregados, abdómen blando, no se palpan visceromegalias, extremidades: pulsos presentes, sin edema, sin evidencia de eventos embólicos. Neuro rigidez nucal, demás signos meníngeos negativos.
HISTORIA CLÍNICA..
Radiografía de Tórax: NormalTiempos de coagulación normalesCH Leucocitos 2830 N 58% L 18% Mon 16,3% Eos 6% Hg 13/hcto 40 Plaquetas 162000Bilirrubinas normalesTransaminasas normalesCreatinina 0,83 / BUN 15Electrolitos normalesTAC de cráneo normal
DIAGNÓSTICOS...
1. Síndrome febril en estudio
2. Sospecha de meningitis en paciente inmunosuprimido
3. SIDA C3 sin tratamiento
4. Candidiasis oral, esofágica a descartar
5. Dermatosis a estudio
TRATAMIENTOAnfoterina B deoxicolato 0.7 mg/kg/díaFlucitosina 100 mg/kg/diaFluconazol 200 mg vo cada diaTrimetrophim 960 mg vo cada diaAzitromicina 1500 mg vo cada semana
RPR PositivoCD4 6 células (1,4%)
Peniclina Cristalina 4´UI cada 4 horas
1.000.000 nuevos casos – Mundial• Coinfección con VIH
Excrementos de palomas - ÁrbolesInhalación de basidiosporas - Diseminación linfática ó vía fagocitos – Infección diseminada.
Defectos de inmunidad celular < 100 células/CD4
Criptococosis
Cryptococcus neoformans Cryptococcus gattii
Maziarz E, Perfect J. Inf Dis C N Am. (2016) 179 - 206
Afecta cualquier órganoPulmón (10-55%) – SNC
• Nódulos – Linfadenopatía – Neumonía – Cavitación
SNC• Cefalea – Fiebre – Alteración del
estado mental
Próstata• Generalmente asintomática
Infección Ocular:• Vitritis – Papiledema – Parálisis
de oculomotores
Cutáneo• Ppalmente en trasplantados que
reciben Inhibidores de calcineurina
Maziarz E, Perfect J. Inf Dis C N Am. (2016) 179 - 206
FACTORES DE RIESGO.
Maziarz E, Perfect J. Inf Dis C N Am. (2016) 179 - 206
Murthy JMK. Handbook of clinical neurology. 2014 Vol 121
VIH
Trasplante de órganos
Quimioterapia ó corticoides
crónicos
Neoplasias hematológicas
Enfermedades crónicasBellmann R. Current Clinical Pharmacology. 2007,2 37-58
Kethireddy S. Expert Opin. Drug Metab. Toxic. 2007 3(4)
Tinta china
Cultivo
Citología e Histopatología
Serología• Falsos + (titulos
bajos)• Falsos – (PROZONA)
Maziarz E, Perfect J. Inf Dis C N Am. (2016) 179 - 206
POR QUÉ ES ESPECIAL UNA INFECCIÓN MENÍNGEA??
1. Diseminación hematógena 2. Barrera semi – impermeable3. Estructuras subaracnoideas - vascularizadas4. Microglía – astrocitos – células endoteliales -
MHC I y II• Citoquinas – NO
5. Estado de inmunocompromiso - Propagación
Raman R. Int Journal of Surg. 2010 (591-601)
Murthy JMK. Handbook of clinical neurology. 2014 Vol 121
HONGOS DE PEQUEÑO TAMAÑO: Blastomyces, Coccidioides,
Paracoccidiodes, Histoplasma, Cryptococcus, Candida: MENINGITIS -
ISQUEMIA HONGOS DE TAMAÑO INTERMEDIO:
Candida: OCLUSIÓN DE VASOS – NECROSIS – FORMACIÓN DE
ABSCESOSHONGOS DE GRAN TAMAÑO: Aspergillus, Cladosporium,
Zymomicetos: OCLUSIÓN DE VASOS – GRANDES INFARTOS VENOSOS
Di Paolo A. Clin Pharmacokinet (2013): 52 511-542
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
CaspofunginaAnidulafungina
Flucitosina5 - FC
FluconazolItraconazolVoriconazol
Posaconazol
Anfotericinas
FARMACODINÁMICA…
Concentración dependiente• Polienos y Equinocandinas
Tiempo dependiente (< EPA)• Flucitosina
Tiempo dependiente (> EPA)• Triazoles
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
ANFOTERICINA B DEOXICOLATO
Hongos + Leishmania• Unión con ergosterol y lanosterol formando canales
transmembrana• Producción de RL por el hongo
Reacciones asociadas a la transfusiónNefrotoxicidad:
• Vasoconstricción• Túbulo contorneado distal (ATR)
> Concentraciones en hígado, bazo y pulmón vs Liposomal, pero < en sangre
Adler Moore. Medical mycology advance, 2016, 0, 1-9
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
ANFOTERICINA B DEOXICOLATOAlta distribución a tejidos (hígado y bazo)
• Poca humor acuoso, bilis, pericárdio, pleura
Pobre SNC (2% de la sanguínea)
Excreción: Orina 5% droga activa (40% eliminado al día 7 / dura hasta 7 semanas post descontinuación)
80% presentan toxicidad relacionada a la infusión ó nefrotoxicidad
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
Big Flats. X-Gen Pharmaceuticals. April 2011
Bellmann R. Current Clinical Pharmacology. 2007,2 37-58
ANFOTERICINA B DEOXICOLATOABSORCIÓN
*Baja absorción por vía oral*Las micosis invasivas requieren administración IV*Mínima absorción por aerosol
DISTRIBUCIÓN
*95% de unión a proteínas, principalmente lipoproteínas. *Volumen de distribución corporal de aproximadamente 4L/kg*Las concentraciones se pueden medir en hígado, bazo, líquido pleural, líquido peritoneal, articulaciones, cuerpo vítreo, humor acuoso*Baja penetración en meninges inflamadas y no inflamadas
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
Big Flats. X-Gen Pharmaceuticals. April 2011
ANFOTERICINA B DEOXICOLATO
METABOLISMO
*Eliminación del fármaco Bifásica, inicial 15-48 horas, vida media terminal hasta de 15 días*La excreción urinaria y biliar cuentan como menos del 5% de la dosis administrada*Los niveles séricos no se afectan por la función hepática, renal, hemodiálisis o diálisis peritoneal. *Pico de acción: 4-6 horas
Kethireddy S. Expert Opin. Drug Metab. Toxic. 2007 3(4)
ANFOTERICINA B PRODUCTOS LIPÍDICOSAmBisome - Anfogen - Fungisome - Lambin
Liposomas < 100 nm (sólo se liberan en contacto con el hongo)
• Transportador liposomal: AMB LIPOSOMAL• Cinta: AMB complejo lipídico• Disco: AMB Dispersión coloidal
ColestAnfo B
Adler Moore. Medical mycology advance, 2016, 0, 1-9
Fosfatidilcolina
Fosfatidilglicerol
E R G O S T E R O L
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
ANFOTERICINA B PRODUCTOS LIPÍDICOSDosis letal 50 Menor que anfoB deoxicolato
• Menor nefrotoxicidad
3 mg/kg/d vs 10 mg/kg/d• Hallazgos similares
Adler Moore. Medical mycology advance, 2016, 0, 1-9
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
Menor volúmen de distribución.Vida media de eliminación 7-10 horas (posterior a una sola dosis con
intervalos de 24 horas)Vida media terminal: 153 horas (posterior a múltiples dosis hasta por
49 días)Vd: 0.1 -1 L/kg
Adler Moore. Medical mycology advance, 2016, 0, 1-9
FLUCITOSINAABSORCIÓN
Rápida
DISTRIBUCIÓN
*En LCR, humor acuoso, articulaciones, líquido peritoneal*Vd: 0.6 L/kg*Unión a proteínas_ 3-4%
METABOLISMO
*Mínimo hepático *Deaminación por levaduras y posiblemente por bacterias intestinales a 5-fluoracilo
BIODISPONIBILIDAD• 78-89%• Vida media de eliminación: 2-5 horas, en anuria: 85 horas
(30-250 horas)• Pico de acción: 1-2 horas • Excreción urinaria > 90% sin modificar
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
Kethireddy S. Expert Opin. Drug Metab. Toxic. 2007 3(4)
TRIAZOLES
Interfieren directamente con la actividad del Ergosterol : Sobre CYP 450 específica
ERGOSTEROL:• Mantiene la permeabilidad de la membrana fúngica.
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
Fluconazol Itraconazol Voriconazol Itraconazol
FLUCONAZOL Hidrofílico13% unión a proteínas / Vida media 30 horasVolúmen de distribución: (0,7 L /kg)Excreción urinariaBuena distribución en todos los tejidos
Plama > LCRVM 25 horasMetabolismo hepático
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
ITRACONAZOL Lipofílico
FLUCONAZOLA B S O R C I Ó N
Buena absorción oral
No se afecta por la comida
DI ST R I B U C I ÓN
Vd: 0-6 L/kg
Amplia en todo el cuerpo, con buena penetración a LCR, ojo, peritoneo, esputo, piel y orina
Relación LCR/Sangre: Meninges normales 50-90%, inflamadas: 80%
Unión a proteínas plasmáticas: 11-12%
Biodisponibilidad oral >90%
METABOLISMO
Vida media de eliminación•Fx renal normal: 30 horas (20-50 horas)•Adulto mayor: 46.2 horas
Pico de acción: oral: 1-2 horas
Excreción urinaria 80% como fármaco sin modificar
VORICONAZOL Biodisponibilidad > 90%Unión a proteínas 58%LCR: 60%
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
POSACONAZOLAbsorción 8-47%Vd: 3 L/kg Alveolo: sangre 35:170-80% eliminación en heces
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
Kethireddy S. Expert Opin. Drug Metab. Toxic. 2007 3(4)
TERAPIA DE INDUCCIÓN
AmBd (0,7-1 mg/kg/día) + Flucitosina 100 mg/kd/día
AmBd (0,7-1 mg/kg/día) ó LAMB (3-4 mg/kg/día)
AmBd (0,7-1 mg/kg/día) + Fluconazol 800 mg/día
Fluconazol 800 mg/día + Flucitosina 100 mg/kg/día
Maziarz E, Perfect J. Inf Dis C N Am. (2016) 179 - 206
TERAPIA DE CONSOLIDACIÓNFluconazol 400 mg /día
TERAPIA DE MANTENIMIENT
OFluconazol 200
mg /día
Itraconazol 200 mg BID
AmBd (1 mg/kg/semana)
2 semanas
2 semanas
4 semanas
6 semanas
8 semanas> 1 año
> 1 año
> 1 año
AmBition-CM, www.controlled-trials.com/
ISRCTN10248064
Y LA TERAPIA ANTIRETROVIRAL??Aumento tasas de IRISCOAT: 4 semanas
Maziarz E, Perfect J. Inf Dis C N Am. (2016) 179 - 206
TRASPLANTADOSTerapia por 1 añoOjo inhibidores de calcineurina
HIPERTENSIÓN ENDOCRANEANADrenaje tempranoManitol, acetazolamida,esteroides
SÍFILIS
Klein J. JNP. Jan 2015 V11, I 1
Watts P. Int Jour Dermat. 2016, 55, 714-728
Berger JR. Enc Neur Scienc, 2014Vol 3 592-599
Klein J. JNP. Jan 2015 V11, I 1
Watts P. Int Jour Dermat. 2016, 55, 714-728
Klein J. JNP. Jan 2015 V11, I 1
• Penicilina Benzatínica 2.400.000 UI • Penicilina Benzatínica 7.200.000 UI• Doxicilina 100 mg BID x 14 días• Doxicilina 100 mg BID x 28 días
RPR ó VDRLWatts P. Int Jour Dermat. 2016, 55, 714-728
NEUROSÍFILIS Y SÍFILIS TERCIARIA
Alteración de la concienciaParálisis de pares craneanosECVCambios motores / cambios visuales
Klein J. JNP. Jan 2015 V11, I 1
Watts P. Int Jour Dermat. 2016, 55, 714-728
FACTORES AFECTADOS CON INFECCIÓN MENÍNGEA
1. Acidificación de pH: Inhibición de efecto bactericida2. Concentración protéica afecta la eficacia3. Antibióticos pueden ser metabolizados a compuestos menos
activos4. Aumento de la MIC por aumento de efecto inóculo5. Aumento de la penetrancia si el medicamento tiene alta
solubilidad lipídica.
Peña A. AVDP. 2010 vol 73(4): 45 - 51
Penicilina 8%
Ceftriaxona 16%
Quinolonas: 60%
Rifampicina 30%
Cloranfenicol 50%
FACTORES AFECTADOS CON INFECCIÓN MENÍNGEA
1. Penicilina en LCR: 0,0005 mcg/ml (1% concentración sérica)
2. Dosis subterapéuticas: Regeneración de treponemas en 18-24 horas
3. Tetraciclinas: Baja concentración en LCR
Peña A. AVDP. 2010 vol 73(4): 45 - 51
Berger JR. Enc Neur Scienc, 2014Vol 3 592-599
Dean D. Handbook of clinical neurology. 2014 vol 121
Marra C. Continuum journal. 2015(21):6. 1714-1728
CefaleaRigidez nucal
VómitoPapiledemaConvulsión
Parálisis II, VII, VIII
Dean D. Handbook of clinical neurology. 2014 vol 121
• Penicilina cristalina 18-24 ´UI / 24 hrs /14 días
• Penicilina procaínica 2.400.000 UI IM / 24 hrs + Probenecid 500 mg x4 10-14 días
• Ceftriaxona 2 gr/día x 14 días• Doxiciclina 200 mg BID x 28 días
Marra C. Continuum journal. 2015(21):6. 1714-1728
Dean D. Handbook of clinical neurology. 2014 vol 121