ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDESDR. ELMER SILVA REAO

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES)El trmino AINES engloba a un amplio grupo de frmacos que poseen accinanalgsica, antiinflamatoria y antitrmica, adems de otros efectos.

Son un grupo variado y qumicamente heterogneos de frmacos Reducen los sntomas deinflamacin, dolor Fiebre 1Todos ejercen sus efectos por accin de la inhibicin de la enzima ciclooxigenasa.2

Los antiinflamatorios naturales, segregados por el propio organismo, son los derivados de los corticoides, sustancias de origen esteroideo de potente accin antiinflamatoria, pero que cursan con importantes efectos secundarios.3 En oposicin a los corticoides, el trmino "no esteroideo" se aplica a los AINE para recalcar su estructura qumica no esteroidea y la menor cantidad de efectos secundarios. Como analgsicos se caracterizan por no pertenecer a la clase de los narcticos y actuar bloqueando la sntesis de prostaglandinas.4

Los antiinflamatorios no esteroideos:Inhiben la actividad tanto de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) La ciclooxigenasa-2 (COX-2) Sntesis de prostaglandinas y tromboxanos. La inhibicin de la COX-2 conlleva a la accin antiinflamatoria, analgsica y antipirtica de los AINEs, Los que inhiben a la COX-1 tienen la capacidad de causar hemorragias digestivas y lceras, en especial la aspirina.1 Se enfatizan las ventajas de inhibidores selectivos para la COX-2.

El AINE prototipo es la aspirina cidos orgnicos, cido proplico Ibuprofeno y naproxen), cido actico indometacina) cidos enlicos piroxicam Todos competidores con el cido araquidnico por el sitio activo de la ciclooxigenasa.El acetaminofen se incluye entre los AINEs, a pesar de su poca accin antiinflamatoria.5

HISTORIASauce blanco de cuya corteza se extraa una panacea que disminua la fiebre: la salicina.

Hipcrates (460 - 377a.C.) us por primera vez corteza de sauce,6 Celso en el ao 30a.C. describi los signos de la inflamacin y tambin us corteza de sauce para mitigarlos. En 1761 el reverendo Edmund Stone escribi a la Royal Society Britnica sus observaciones en pacientes febriles tratados con pociones de corteza de sauce.5 El ingrediente activo de la corteza del tronco de sauce es un glucsido amargo llamado salicina,2 aislado por primera vez en forma pura por Leroux en 1829 y quien tambin describi su efecto antipirtico.5

Por hidrlisis, la salicina libera glucosa y alcohol saliclico que puede ser convertido en cido saliclico o Salicilato, tanto in vivo como por manipulacin qumica.6 Este cido result ms efectivo que la salicilina del tronco del sauce y adicional a su capacidad de reducir la fiebre, tambin es antiinflamatorio y analgsico. En 1869 Adolph Wilhelm Hermann Kolbe consigui sintetizar Salicilato el cual desafortunadamente result demasiado corrosivo para la mucosa del estmago.6 La reaccin usada para sintetizar el cido aromtico a partir de un fenol en presencia de CO2 se conoce como Reaccin de Kolbe-Schmitt:7

Entre 1893 y 1897 el qumico alemn Felix Hoffmann, de la Compaa Bayer, inici una nueva etapa en la farmacologa al convertir el cido saliclico en cido acetilsaliclico, al que Heinrich Dreser llam aspirina.5 En el Siglo XX, desde la dcada del 50, surgi el resto de los AntiInflamatorios No Esteroideos (AINEs).Uno de los primeros avisos comerciales de la Aspirina Bayer en los Estados Unidos, publicado en The New York Times en 1917.

En la dcada del 70 se inici una etapa fundamental en la comprensin de los AINE, Se describieron los roles de las prostaglandinas (prostaglandinas) sobre la fiebre, dolor, contracciones uterinas, circulacin sangunea, secrecin y proteccin gstrica. En 1971, el farmaclogo britnico John Robert Vane public sus observaciones acerca del efecto inhibitorio que la aspirina y la indometacina ejercan sobre la enzima ciclooxigenasa (COX) y la disminucin subsiguiente en la produccin de las prostaglandinas, englobndose por aos la explicacin de los efectos teraputicos y las reacciones adversas en el mismo concepto farmacodinmico antiprostaglandnico.8 Por su trabajo con prostaglandinas, Vane recibi el Premio Nobel en Fisiologa o Medicina en 1982.9

En 1990 Philip Needleman y Weilin Xie en 1991 con nuevas tcnicas ex vivo y utilizando lipopolisacridos bacterianos, describieron la sntesis de novo de una protena COX. Se identific la COX inducida como una isoforma distinta a la descrita por Vane y codificada por un gen diferente al que llam COX-2.10 Este descubrimiento modific en los ltimos aos los conocimientos, explicndose que las acciones antiinflamatorias surgieran de la inhibicin COX-2 (inducible), mientras que los efectos adversos estn relacionados con la inhibicin de la COX-1.

El consumo de AINE en el mundo se estima en torno a 216 millones de dosis al da, con una media de consumo de 100 comprimidos de aspirina por persona y ao en EE.UU.11

Clasificacin qumicaCon el advenimiento de los inhibidores de la ciclooxigenasa (Coxib) o inhibidores selectivos de la COX-2, la tendencia actual en las clasificaciones es a agruparlos segn su capacidad en una determinada concentracin y utilizando mtodos in vitro de inhibir el 50% de la COX-2 en comparacin con la concentracin necesaria para inhibir el 50% de la COX-1. Las variaciones que se han visto en los datos reportados en los ltimos aos se relacionan con los diversos mtodos experimentales de investigacin utilizados para hallar resultados que ubiquen a un AINE en valores que indiquen su selectividad COX.12

De ah que resumiendo todos los datos obtenidos se ha intentado agrupar a los AINE segn:Equipotencia inhibidora de COX-2 versus COX-1 El porcentaje de inhibicin de COX-1 cuando se inhibe el 80% de la COX-2, que correspondera La concentracin necesaria de un AINE para lograr efectos teraputicos relevantes Los AINEs, entonces, se pueden agrupar de acuerdo con su mecanismo de accin en inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2.13De otras clasificaciones posibles para los AINE, quizs la ms utilizada sea la que se basa en su estructura molecular. En funcin a la estructura qumica bsica sobre la que se desarrolla cada frmaco, estos pueden ser:

Clasificacin de los AINEs[5]SalicilatosDerivados indol-acticosDerivados arilo-acticoscidos enlicoscido acetilsaliclicoAcemetacinaAceclofenacoOxicanes:Pirazolonas:Clonixinato de lisinaGlucametacinaDiclofenacoDroxicamFenilbutazonaBenorilatoIndometacinaEtodolacoMeloxicamMofebutazonaDiflunisalProglumetacinaFentiazacoPiroxicamOxifenbutazonaSalicilamidaOxametacinaKetorolacoTenoxicamClofezonaEtersalatoSulindacBufexamacoOxaprocinaKebuzonaSalsalato o cido saliclicoTolmetinLonazolacoMetamizol (Dipirona)DifenpiramidaAlclofenacoFeprazonaZomepiracoNifenazonaSuxibuzonaAminofenazona

AspirinaSulindacEtodolacoPiroxicamFenilbutazona

Derivados ArilpropinicosFenematosOtrosButibufenoFenoprofeno Fenbufeno Flurbiprofeno Benoxaprofeno Suprofeno Ibuprofeno IbuproxamKetoprofenoDexketoprofeno Pirprofeno Indoprofeno Naproxeno Oxaprozina Tiaprofeno Dexibuprofeno Fenoprofeno Flunoxaprofeno Alminoprofenocido meclofenmicocido mefenmico cido flufenmico cido tolfenmico cido niflmico Etofenamato (tpico)Varios Nabumetona Glucosamina Diacerena Nimesulida Proquazona Azapropazona Benzidamina (tpico) Orgotena Feprazona Morniflumato Tenidap Glucosaminoglicano, polisulfato Coxibes: Celecoxib Rofecoxib Parecoxib Valdecoxib Etoricoxib Para-aminofenol:Paracetamol(Acetaminofen)

(S)-IbuprofenoNaproxenocido mefenmicoNimesulidaValdecoxib

1. CLASIFICACION1.1. cidos:Salicilatos.......cido acetilsaliclico (AAS)Enlicos:Pirazolonas.................. MetamizolPirazolidindionas....FenilbutazonaOxicams...Piroxicam y meloxicamActico:Indolactico...............dometacinaPirrolactico............... KetorolacoFenilactico................DiclofenacoPiranoindoactico........ EtodolacoPropinico......................Naproxeno, ibuprofenoAntranlico...... cido mefenmicoNicotnico......................... Clonixina

1.2. No cidos:Sulfoanilidas.................. NimesulidaAlcanonas................... NabumetonaParaaminofenoles....... Paracetamol

1.3. COXIB (Inhibidores selectivos de COX-2)SulfonamidasCelecoxibParecoxibLumiracoxibEtoricoxib Rofecoxib (retirado)Valdecoxib (retirado)

2. ACCIONES FARMACOLGICAS2.1. Accin analgsicaAlivian el dolor asociado a la inflamacin o a la lesin de un tejido al disminuir la produccin de prostanoides que sensibilizan los nociceptores a mediadores como la bradicinina. Son eficaces en dolores de intensidad leve o moderada. En combinacin con opioides alivian el dolor postoperatorio y pueden reducir su dosis.

2. 2. Accin antitrmicaTienen efecto antipirtico por inhibicin de la produccin de prostaglandinas en el hipotlamo e interferencia y los mecanismos de regulacin de la temperatura. Efecto antipirtico adicional por mecanismos desconocidos.

2.3. Accin antiinflamatoriaReducen los componentes de la respuesta inflamatoria en los que los productos de la COX desempean un papel importante como es: la vasodilatacin, el edema y el dolor. Todos son analgsicos y antipirticos, algunos (indometacina, piroxicam) son muy antiinflamatorios, la mayora son moderamente antiinflamtorios (ibuprofeno, nabumetona) y algunos (paracetamol) tienen un efecto antiinflamatorio mnimo.

2.4. Accin antiagregante plaquetariaTiene especial inters en el caso del AAS por su efecto inhibidor irreversible de la COX de las plaquetas. Es de utilidad en la prevencin de accidentes tromboemblicos coronarios y cerebrales.

2.5. Accin uricosricaEs consecuencia de la inhibicin del transporte de cido rico desde la luz del tbulo renal hasta el espacio intersticial. Slo se aprecia con algunos AINEs a dosis altas, como la fenilbutazona, sulfinpirazona o los salicilatos.

3. MECANISMO DE ACCIONTodos sus efectos se relacionan con la inhibicin de la ciclooxigenasa (COX) y con ello la inhibicin de la produccin de prostaglandinas. El AAS es el nico que produce una inhibicin irreversible de la COX-1. El efecto antiinflamatorio est claramente relacionado con la inhibicin de la COX-2 y muchos de los efectos indeseables con la inhibicin de la COX-1.

3.1. Relativamente selectivos para COX-1Acido acetil saliclico (166), Indometacina (60), Sulindaco (100), Piroxicam (250),Tolmetn (175)3.2. Menos selectivos para COX-1Ibuprofeno (15), Paracetamol (7,5)

3.3. Equipotentes sobre ambas enzimas Naproxeno (0.6), Flurbiprofeno (1.3),Diclofenaco (0.7), Nabumetona (1.4)3.4. Ms selectivos para COX-2:Nimesulida (0.018), Celecoxib, (0.0028) Rofecoxib (0.001)(Entre parntesis relacin de concentraciones inhibitoria 50 para COX-1 y COX-2)

4. EFECTOS ADVERSOS4.1. GastrointestinalesFrecuentes los efectos menores: pirosis, dispepsia, gastritis, dolor. Ms graves la lceras y la hemorragia digestiva. La aspirina y la indometacina son los ms ulcerognicos y paracetamol el que menos. La profilaxis de los individuos de alto riesgo se hace con un anlogo de la PGE2 (misoprostol) y con un inhibidor de la bomba de protones (omeprazol) o un antihistamnico H2 (cimetidina).

4.2. Efectos renalesReduccin de la funcin renal. Retencin de agua, sodio y potasio. Toxicidad renal crnica: nefropata analgsica.4.3. Reacciones de hipersensibilidad4.3.1. Reacciones cutneas leves (erupciones, urticaria, fotosensibilidad). 4.3.2. Reacciones cutneas graves- eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, sndrome de Stevens-Johnson y necrlisis epidrmica txica- (valdecoxib)

4.3.3. Angiodema y shock anafilctico (fundamentalmente con pirazolonas). 4.3.4. Rinorrea, vasodilatacin facial y asma bronquial4.4. Reacciones hematolgicas4.4.1. Agranulocitosis con pirazolonas (fenilbutazona) y escasas con la dipirona.4.4.2. Anemia aplsica con pirazolonas, indometacina y diclofenaco4.4.3. Anemia hemoltica con cido mefenmico y en menor grado con AAS o ibuprofeno.

4.5. Alteraciones hepticasFundamentalmente con paracetamol4.5. Incremento del riesgo cardiovascularCon los inhibidores selectivos de COX-24.4. Recomendaciones de la AEM sobre el uso de COXIB (2005)4.4.1. Contraindicados en pacientes con patologa coronaria isqumica o cerebrovascular y en pacientes con arteriopata perifrica.4.4.2. Usarlos con precaucin en pacientes con factores de riesgo de enfermedad coronaria (hipertensin, diabetes, hipercolesterolemia, tabaquismo).Etoricoxib est contraindicado en pacientes hipertensos.4.4.3 Prescribir la dosis mas baja durante el periodo de tiempo ms breve posible4.4.4 Alerta a las reacciones cutneas. Deben interrumpirse ante la primera manifestacin de reaccin cutnea adversa.

5. INDICACIONES CLINICAS5.1. Analgesia moderada a nivel perifrico5.2. Antipirticos5.3. Antirreumticos (artritis reumatoide, fiebre reumtica, osteoartritis, espondilitis)5.4. Antiagregantes 5.5. Antigotosos (indometacina, fenilbutazona, piroxicam)5.6. Resfriados (por su accin antitrmica y analgsica)5.7. Cierre del conducto arterioso (indometacina)5.8. Dermatologa (AAS es queratoltico)

Farmacocintica Se ha demostrado una relacin entre la concentracin del medicamento en el plasma sanguneo y la respuesta antiinflamatoria en pacientes que toman AINESartritis reumatoide dolor postoperatorio.

FARMACOCINTICAEn la administracin de AINEs, se han observado diferencias farmacocinticas entre un paciente y otro a la misma dosis.[14] [12] Existe tambin una relacin directa entre la dosis administrada y el riesgo de perforacin o sangrado en el tracto gastrointestinal superior.[15]

FARMACOCINTICACon la excepcin de los Coxib,[16] y los para-aminofenoles como el acetaminofen,[12]Los AINES son cidos orgnicos dbiles con un pKa menor a 5 Permanecen disociados a un Ph, 2 unidades por encima de su pKa.

FARMACOCINTICAAlgunos como el diclofenaco, el ibuprofeno, el naproxen y la indometacina son cidos carboxlicos, mientras que otros como la fenilbutazona son cidos enlicos.[16] La nabumetona es una cetona administrada como un profrmaco que luego es metabolizado a su forma activa cida.[17]

FARMACOCINTICALa va de eleccin para la administracin de algunos AINEs en el tratamiento del dolor agudo, es la intravenosa dado que permite un rpido comienzo de accin siendo conveniente una dosis de carga que depender del frmaco para llegar a la ventana teraputica rpidamente con efectos secundarios minimos.[18] Por va oral, poseen una rpida y buena absorcin.

FARMACOCINTICAPresentan una elevada unin a protenas plasmticas y una buena distribucin por difusin pasiva pH dependiente, as como gran liposolubilidad.[19]

FARMACOCINTICALa vida media de los AINE es muy variable por lo que se los divide en tres grupos:[20]Vida media corta (10 h): nabumetona, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam y sulindac

FARMACOCINTICALos AINEs se metabolizan por va heptica, presentando efecto de primer paso. O directamente a la glucuronidacin. La mayora son metabolizados por la familia enzimtica del citocromo P450 CYP3A como el CYP3A4 o CYP2C como el CYP2C19 o CYP2C9, del citocromo P450 heptico.[17]

FARMACOCINTICATienen buena biodisponibilidad (las excepciones notables son el diclofenaco: 54% y la aspirina: 70%), la unin proteica es reversible y extensa por lo que los volmenes de distribucin son muy pequeos, su excrecin es fundamentalmente renal y, en su mayora, en forma de metabolitos.

FARMACOCINTICALa velocidad de absorcin de AINEs tiende a verse reducida con los alimentos, aunque en la mayora de los casos se recomienda su administracin con alimentos o anticidos para minimizar el efecto negativo sobre la mucosa gstrica, sobre todo en tratamientos prolongados.[20]

FARMACOCINTICAA pesar de que tarda ms en absorberse el medicamento con comida, el total absorbido no disminuye. Debido a que la unin proteica es saturable, a medida que la dosis aumenta, La concentracin plasmtica del naproxeno, salicilato, fenilbutazona y posiblemente el ibuprofeno aumentan de manera no proporcional a como iban en aumento a dosis bajas.

FARMACOCINTICAcido acetilsaliclico (gris y rojo) unido a una molcula de ciclooxigenasa 2 inactivando los sitios activos de la enzima.

Salicilatoscido acetilsaliclicoLa aspirina y otros salicilatos se absorben bien y rpidamente en estmago y duodeno, con la interaccin de la presencia de alimentos en el estmago o el pH. La absorcin por el recto suele ser ms lenta que la va oral, y es incompleta y no fiable.

SalicilatosLa aspirina suele venir en presentaciones recubiertas de una capa entrica o en frmulas de liberacin lenta para reducir la irritacin gstrica clsica de las presentaciones solubles.[21]La biodisponibilidad es muy elevada y se unen a las protenas plasmticas en un 80-90% (sobre todo a la albmina), con lo que se distribuyen en todos los tejidos corporales y lquidos transcelulares.

SalicilatosSon transportados activamente al lquido cefalorraqudeo y cruzan fcilmente la barrera placentaria.[22]Los salicilatos se metabolizan en el retculo endoplsmico y las mitocondrias del hgado, produciendo cido salicilrico, glucurnido de ter (fenlico) y glucurnido de ster (acilo).[21]

Salicilatos

Dosis antiinflamatoria recomendadaFrmacoDosis1Aspirina1200-1500 mg tid

SalicilatosEl tratamiento prolongado produce cierto grado de induccin heptica, que tiende a reducir los niveles plasmticos del frmaco. Se excretan por la orina como cido saliclico libre (10%), cido salicilrico (75%), glucurnido de ter/ster (10%/5%) o cido gentsico (menos del 1%).[23] En la orina alcalina puede eliminarse como cido saliclico libre ms de 30% del frmaco ingerido.[24]

SalicilatosLa vida media de eliminacin de la aspirina es de 15-20 minutos, la del salicilato es de 2-3 horas (en dosis bajas) y de 12 horas a las dosis antiinflamatorias usuales.[25]

ParaaminofenolesParacetamol

Dosis antipirtica recomendadaFrmacoDosis1Paracetamol325500 mg c/6h

Dosis analgsica recomendadaFrmacoDosis1Paracetamol2 a 4 gr/da2Metamizol

ParaaminofenolesEl acetaminofen se absorbe de manera rpida y casi completa a travs del tubo digestivo, teniendo una biodisponibilidad cercana al 100% (entre 75-90% en el caso de otros para-aminofenoles). La velocidad de absorcin depende fundamentalmente de la velocidad de vaciamiento gstrico.

ParaaminofenolesSe alcanza una concentracin mxima plasmtica en 30-90 minutos. Se absorbe bien por va rectal, aunque ms lentamente que en el tubo digestivo alto. Su fijacin a protenas plasmticas es variable, pero a concentraciones txicas se fijan un 20-50%. El 95% del frmaco se metaboliza en el hgado conjugado con cido glucurnico (60%) o sulfrico (35%).

ParaaminofenolesSu vida media es de 2-2.5 horas, aunque es mayor en recin nacidos y en pacientes con insuficiencia heptica. Despus de una dosis teraputica es posible identificar en orina 90-100% del frmaco en las primeras 24 horas, principalmente conjugado con cistena y cido mercaptrico y una minora excretada en forma libre.[12]

Derivados pirazlicosMetamizol

El metamizol (dipirona) se absorbe bien por va oral, alcanzando una concentracin mxima en 1-1.5 horas.

Dosis antiinflamatoria recomendadaFrmacoDosis1Fenilbutazona300 mg/da[26]2Oxifenbutazona300-600 mg/da[27]

Derivados pirazlicosSe hidroliza a 4-metilaminoantipirina y 4-aminoantipirina (ambos activos), y 4-formilaminoantipirina (que es inactivo). La vida media de los metabolitos activos es de 2.5-4 horas, valores que aumentan con la edad del paciente.La propifenazona se absorbe bien por va oral y alcanza una concentracin mxima en 0.5-1 hora y tiene una semivida de 1-1.5 horas.

Derivados pirazlicosLa fenilbutazona se absorbe rpido y por completo a travs del tracto gastrointestinal. El 98% del frmaco se une a protenas plasmticas. Tiene una vida media de 50-65 horas. Uno de sus metabolitos, la oxifenbutazona, posee tambin actividad antirreumtica, se une ampliamente a las protenas plasmticas y tiene una vida media de varios das.

Derivados del cido propinicoNaproxeno e IbuprofenoIbuprofeno (figura de bolitas), un derivado del cido propinico, unido a una molcula de ciclooxigenasa 1.

Derivados del cido propinicoTodos se absorben de forma bastante completa por va oral. Los alimentos reducen la velocidad de absorcin, pero no la cantidad absorbida. La absorcin por va rectal es lenta e irregular. Se unen intensamente a la albmina (alrededor del 99%) a las concentraciones plasmticas habituales.

Derivados del cido propinicoEn la cirrosis heptica, artritis reumatoide y en ancianos aumenta la fraccin libre del frmaco.Difunden bien y pasan al lquido sinovial, donde alcanzan concentraciones del 50-70% con respecto a las del plasma sanguneo.En administracin crnica, estas concentraciones son ms estables que las plasmticas.

Derivados del cido propinicoAtraviesan la placenta y alcanzan concentraciones muy bajas en la leche materna (naproxeno: 1%). Su metabolismo es intenso y variado, de forma que la excrecin renal activa es mnima (

Derivados del cido propinicoLas semividas de eliminacin oscilan entre 2 y 4 horas, excepto para el flurbiprofeno (5.5 horas) y el naproxeno (13-14 horas). El piquetoprofeno se emplea slo por va tpica. Existen presentaciones formuladas para retardar la liberacin del ketoprofeno para que se administre una vez al da en vez de dos o tres.

Oxicams

Dosis antiinflamatoria recomendada[17]FrmacoDosis1Meloxicam7,5-15 mg c/da2Piroxicam10-20 mg/da3Tenoxicam20-40 mg/dosis nica/da

OxicamsTras administrar por va oral los oxicams, piroxicam, el ms ampliamente usado, y tenoxicam se absorben completamente, Alcanzando una concentracin mxima plasmtica en 2-4 horas.[28] Los anticidos y alimentos no modifican la rapidez ni la magnitud de su absorcin. Sufre una importante recirculacin enteroheptica, lo que le da una semivida prolongada (50 horas aproximadamente, aunque vara mucho de persona a persona).

OxicamsSe unen de manera extensa a las protenas plasmticas (99%) por lo que tienen un volumen de distribucin muy pequeo y una depuracin plasmtica igual de baja. El piroxicam se distribuye al lquido sinovial, donde alcanza el 50% de la concentracin plasmtica, aproximadamente (aunque despus de 7-12 das, las concentraciones son aproximadamente iguales en el plasma sanguneo y lquido sinovial).

OxicamsLa principal transformacin metablica es la hidroxilacin, mediada por citocromo P450, y la glucuronidacin, de forma que slo el 5-10% se excreta por orina y heces sin metabolizar.[28]Con el fin de reducir la irritacin gastrointestinal causada por el piroxicam, se han sintetizado prodrogas como el ampiroxicam, droxicam y el pivoxicam.[28]

Derivados del cido actico Indometacina

Indometacina (de color verde y amarillo) unida a las dos subunidades de una molcula de ciclooxigenasa bloqueando su sitio activo.

Derivados del cido actico La indometacina se absorbe de manera rpida (tmx = 2 horas) y casi completa (90% en 4 horas) por va oral. Por va rectal la absorcin es igualmente rpida, pero la concentracin mxima alcanzada es inferior, por lo que algunas de sus reacciones adversas (cefaleas o aturdimiento) pueden desaparecer al emplear esta va.

Derivados del cido actico Se distribuye por todo el organismo y en el lquido sinovial alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguneo en 5 horas. Se une a las protenas plasmticas en un 90%. La indometacina est sujeta a un considerable reciclaje biliar, lo que prolonga su vida media efectiva.[20]

Derivados del cido actico Se metaboliza por O-desmetilacin (50%), N-desacilacin y conjugacin con cido glucurnico (10%). El 10-20% se elimina sin metabolizar por secrecin tubular activa, secrecin que puede ser inhibida por probenecid. Su vida media es variable (1-6 horas), tal vez debido a las diferencias en la circulacin enteroheptica de las personas.

Inhibidores de la COX-2Despus de ingeridos los inhibidores selectivos de la COX-2, como el celecoxib o el rofecoxib se absorben con facilidad y se liga casi en su totalidad a protenas plasmticas (97,4%) y una amplia distribucin tisular.[29]

Dosis antiinflamatoria recomendada[17]FrmacoDosis1Celecoxib100-200 mg/12h2RofecoxibRetirada autorizacin UE3ValdecoxibRetirada autorizacin UE

Inhibidores de la COX-2Su metabolismo se lleva a cabo por las reductasas citoslicas del hgado, fundamentalmente P450 2C9, que producen tres metabolitos inactivos: un alcohol primario, el cido carboxlico correspondiente y el conjugado glucurnido. Gran parte del frmaco es excretado por orina en forma de metabolitos, y el 14% es excretado por heces, sin cambios. Su vida media es de unas 11-17 horas.

Inhibidores de la COX-2Se han notificado casos de interacciones con medicamentos metabolizados por la misma enzima del citocromo P450, incluyendo rifampicina, metotrexato y warfarina.[30]

Derivados del cido antranlicoSe alcanzan concentraciones mximas plasmticas en 0.5-2 horas despus de ingerir una dosis de meclofenamato, y en 2-4 horas despus de ingerir cido mefenmico. Ambos poseen vidas medias similares (2-4 horas). El cido mefenmico es metabolizado en el hgado por el complejo CYP2C9.[31]

Dosis antiinflamatoria recomendada[17]FrmacoDosis1Meclofenamato100 mg c/6h2c. mefenmico250 mg c/6h

Derivados del cido antranlicoLa mitad de la dosis de cido mefenmico se excreta por orina, principalmente en forma de metabolito 3-hidroximetilo conjugado o como metabolito 3-carboxilo y sus conjugados. El 20% del producto es expulsado por las heces, sobre todo como metabolito 3-carboxilo no conjugado.[31]

OtrosLa nimesulida se absorbe de forma rpida y casi completa por va oral, por va rectal su biodisponibilidad es de 70%. Se fija a las protenas plasmticas en un 99%. Sufre intensa metabolizacin, principalmente a 4-hidroxi-nimesulida, eliminndose por orina en un 70% y heces en un 20%. Su vida media est entre 1.5-5 horas.

QuiralidadEstructura de la molcula (S)-ibuprofeno, uno de los ismeros del AINE ibuprofeno.[32]

QuiralidadLa mayora de los AINEs, especialmente los derivados del cido propinico, son molculas que tienen un centro de asimetraPueden existir en dos ismeros pticos o enantimerosel diclofenaco es una notable excepcin.[33]

QuiralidadPara algunos de estos casos, existen enzimas isomerasas en el organismo que convierten al enantimero inactivo a su forma opuesta activa. Por ejemplo, el ibuprofeno y el ketoprofeno existen en preparaciones compuestas slo por el enantimero activo: el dexibuprofeno y dexketoprofeno respectivamente, que son los enantimeros de configuracin (-S). Por su parte, el naproxeno siempre ha sido preparado en su froma enantimera inactiva.

QuiralidadAmbos enantimeros del sulindaco son activos y tienen efectos antiinflamatorios equiparables. El resto de los AINEs con quiralidad vienen en presentaciones mixtas de enantimeros, es decir, la misma cantidad del enantimero -R que del -S.[20]

Farmacodinmica En los ltimos aos ha habido un considerable progreso en dilucidar el mecanismo por el cual los antiinflamatorios no esteroideos causan sus efectos. A pesar de la gran diferencia qumica de estos medicamentos, todos comparten acciones teraputicas y efectos secundarios muy similares.

Farmacodinmica Mecanismos de accinCiclooxigenasa y Ciclooxigenasa 1La accin principal de todos los AINEs es la inhibicin de la ciclooxigenasa, Una enzima que convierte el cido araquidnico en endoperxidos cclicos, los cuales se transforman en prostaglandinas y en tromboxanos mediadores de la inflamacin y factores biolgicos locales, no circulantes llamados autacoides, incluyendo los eicosanoides.[5]

Farmacodinmica Mecanismos de accinLa inhibicin de la sntesis de prostaglandinas y tromboxanos por los AINEs sera responsable de su actividad teraputica y de los varios efectos txicos de este grupo de frmacos.

Farmacodinmica Mecanismos de accinEsta inhibicin puede ocurrir por distintos mecanismos:[2]Inhibicin irreversible, como en el caso de la aspirina Inhibicin competitiva, como en el caso del ibuprofeno Inhibicin reversible no competitiva, como el paracetamol

Farmacodinmica La funcin de la COX-1 es unir dos molculas de oxgeno al cido araquidnico, para dar origen a las prostaglandinasMecanismos de accin

Farmacodinmica Mecanismos de accinAl inhibir a la ciclooxigenasa y la subsecuente sntesis de prostaglandinas, se reduce la liberacin de sustancias y mediadores inflamatorios, previnindose la activacin de los nociceptores terminales. De modo que los AINEs alivian el dolor asociado con la inflamacin.[14]

Farmacodinmica Mecanismos de accinLos AINE actuales no pueden inhibir la va de la lipooxigenasa por lo que continan formndose leucotrienos y otros mediadores activos, lo que explica la limitacin de stos frmacos para controlar los procesos en los que intervengan numerosos mediadores.

La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandinas como el rin, la mucosa del estmago, duodeno y plaquetasy la ciclooxigenasa-2 (COX-2)presente en los tejidos donde se monta una respuesta inflamatoria como el cerebro, pulmn, pncreas, placenta y ovarios.13 La inhibicin sobre la actividad enzimtica de las isoformas de las ciclooxigenasas depende del frmaco en cuestin. Existen estudios que parecen demostrar que la actividad analgsica de los AINE se realiza tambin a travs de la COX-1.34 No obstante, tambin se han propuesto nuevos mecanismos independientes de la COX por los que los AINE actan como analgsicos. Se propone que el gen c-Fos, que se expresa durante el proceso nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno,35 la indometacina36 y nuevos AINEs como el lornoxicam,37 con lo que disminuye el dolor y la inflamacin. Por ltimo, el hecho de que los AINE no produzcan sueo, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace postular que su sitio de accin sea el hipotlamo.

Farmacodinmica Mecanismos de accinLa ciclooxigenasa tiene dos isoformas, La ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandinas como el rin, la mucosa del estmago, duodeno y plaquetasLa ciclooxigenasa-2 (COX-2)presente en los tejidos donde se monta una respuesta inflamatoria como el cerebro, pulmn, pncreas, placenta y ovarios.[13] Existen estudios que parecen demostrar que la actividad analgsica de los AINE se realiza tambin a travs de la COX-1.[34] No obstante, tambin se han propuesto nuevos mecanismos independientes de la COX por los que los AINE actan como analgsicos. Se propone que el gen c-Fos, que se expresa durante el proceso nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno,[35] la indometacina[36] y nuevos AINEs como el lornoxicam,[37] con lo que disminuye el dolor y la inflamacin. Por ltimo, el hecho de que los AINE no produzcan sueo, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace postular que su sitio de accin sea el hipotlamo.

La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandinas como el rin, la mucosa del estmago, duodeno y plaquetasy la ciclooxigenasa-2 (COX-2)presente en los tejidos donde se monta una respuesta inflamatoria como el cerebro, pulmn, pncreas, placenta y ovarios.13 La inhibicin sobre la actividad enzimtica de las isoformas de las ciclooxigenasas depende del frmaco en cuestin. Existen estudios que parecen demostrar que la actividad analgsica de los AINE se realiza tambin a travs de la COX-1.34 No obstante, tambin se han propuesto nuevos mecanismos independientes de la COX por los que los AINE actan como analgsicos. Se propone que el gen c-Fos, que se expresa durante el proceso nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno,35 la indometacina36 y nuevos AINEs como el lornoxicam,37 con lo que disminuye el dolor y la inflamacin. Por ltimo, el hecho de que los AINE no produzcan sueo, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace postular que su sitio de accin sea el hipotlamo.

La inhibicin sobre la actividad enzimtica de las isoformas de las ciclooxigenasas depende del frmaco en cuestin.

Farmacodinmica Mecanismos de accinSe propone que el gen c-Fos, que se expresa durante el proceso nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno,[35] la indometacina[36] y nuevos AINEs como el lornoxicam,[37] con lo que disminuye el dolor y la inflamacin. Por ltimo, el hecho de que los AINE no produzcan sueo, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace postular que su sitio de accin sea el hipotlamo.

La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandinas como el rin, la mucosa del estmago, duodeno y plaquetasy la ciclooxigenasa-2 (COX-2)presente en los tejidos donde se monta una respuesta inflamatoria como el cerebro, pulmn, pncreas, placenta y ovarios.13 La inhibicin sobre la actividad enzimtica de las isoformas de las ciclooxigenasas depende del frmaco en cuestin. Existen estudios que parecen demostrar que la actividad analgsica de los AINE se realiza tambin a travs de la COX-1.34 No obstante, tambin se han propuesto nuevos mecanismos independientes de la COX por los que los AINE actan como analgsicos. Se propone que el gen c-Fos, que se expresa durante el proceso nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno,35 la indometacina36 y nuevos AINEs como el lornoxicam,37 con lo que disminuye el dolor y la inflamacin. Por ltimo, el hecho de que los AINE no produzcan sueo, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace postular que su sitio de accin sea el hipotlamo.

Farmacodinmica Otros mecanismos de accin sugeridos para los AINE son:Interferencia con la activacin de neutrfilos: Los AINE inhiben la capacidad de adherencia de las clulas sanguneas blancas, especialmente neutrfilos; con la consecuente inhibicin de la quimiotaxis y de la agregacin de neutrfilos[38] La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandinas como el rin, la mucosa del estmago, duodeno y plaquetasy la ciclooxigenasa-2 (COX-2)presente en los tejidos donde se monta una respuesta inflamatoria como el cerebro, pulmn, pncreas, placenta y ovarios.13 La inhibicin sobre la actividad enzimtica de las isoformas de las ciclooxigenasas depende del frmaco en cuestin. Existen estudios que parecen demostrar que la actividad analgsica de los AINE se realiza tambin a travs de la COX-1.34 No obstante, tambin se han propuesto nuevos mecanismos independientes de la COX por los que los AINE actan como analgsicos. Se propone que el gen c-Fos, que se expresa durante el proceso nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno,35 la indometacina36 y nuevos AINEs como el lornoxicam,37 con lo que disminuye el dolor y la inflamacin. Por ltimo, el hecho de que los AINE no produzcan sueo, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace postular que su sitio de accin sea el hipotlamo.

Farmacodinmica Estimulacin de la va xido ntrico-GMPc: Se ha demostrado que a nivel del nociceptor existe un equilibrio entre el simptico (AMPc) y el parasimptico (GMPc)[39] [40] Cuando un estmulo nocivo provoca la liberacin de bradicinina, sta estimula la liberacin de prostaglandinaE2 y aminas simpticas, las cuales provocan aumento del AMPc, rompiendo el equilibrio y apareciendo el dolor. La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandinas como el rin, la mucosa del estmago, duodeno y plaquetasy la ciclooxigenasa-2 (COX-2)presente en los tejidos donde se monta una respuesta inflamatoria como el cerebro, pulmn, pncreas, placenta y ovarios.13 La inhibicin sobre la actividad enzimtica de las isoformas de las ciclooxigenasas depende del frmaco en cuestin. Existen estudios que parecen demostrar que la actividad analgsica de los AINE se realiza tambin a travs de la COX-1.34 No obstante, tambin se han propuesto nuevos mecanismos independientes de la COX por los que los AINE actan como analgsicos. Se propone que el gen c-Fos, que se expresa durante el proceso nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno,35 la indometacina36 y nuevos AINEs como el lornoxicam,37 con lo que disminuye el dolor y la inflamacin. Por ltimo, el hecho de que los AINE no produzcan sueo, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace postular que su sitio de accin sea el hipotlamo.

Farmacodinmica Los AINE estimulan la liberacin de xido ntrico y determinan un incremento de GMPc, con lo cual se reestablece el equilibrio AMPc/GMPc a nivel del nociceptor Bloqueo de las citocinas: los AINE inhiben indirectamente la liberacin de citocinas a travs de su accin sobre el factor de necrosis tumoral alfa[41] La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandinas como el rin, la mucosa del estmago, duodeno y plaquetasy la ciclooxigenasa-2 (COX-2)presente en los tejidos donde se monta una respuesta inflamatoria como el cerebro, pulmn, pncreas, placenta y ovarios.13 La inhibicin sobre la actividad enzimtica de las isoformas de las ciclooxigenasas depende del frmaco en cuestin. Existen estudios que parecen demostrar que la actividad analgsica de los AINE se realiza tambin a travs de la COX-1.34 No obstante, tambin se han propuesto nuevos mecanismos independientes de la COX por los que los AINE actan como analgsicos. Se propone que el gen c-Fos, que se expresa durante el proceso nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno,35 la indometacina36 y nuevos AINEs como el lornoxicam,37 con lo que disminuye el dolor y la inflamacin. Por ltimo, el hecho de que los AINE no produzcan sueo, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace postular que su sitio de accin sea el hipotlamo.

Farmacodinmica Disminucin en la expresin de canales inicos sensibles a cido (ASICs): Estudios recientes demuestran la existencia de canales sensibles al pH que emiten seales de dolor a pH cido. La administracin de AINE reduce el dolor inducido por bajo pH al evitar la acidosis que acompaa a un proceso inflamatorio, adems de inhibir directamente a los ASICs. La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandinas como el rin, la mucosa del estmago, duodeno y plaquetasy la ciclooxigenasa-2 (COX-2)presente en los tejidos donde se monta una respuesta inflamatoria como el cerebro, pulmn, pncreas, placenta y ovarios.13 La inhibicin sobre la actividad enzimtica de las isoformas de las ciclooxigenasas depende del frmaco en cuestin. Existen estudios que parecen demostrar que la actividad analgsica de los AINE se realiza tambin a travs de la COX-1.34 No obstante, tambin se han propuesto nuevos mecanismos independientes de la COX por los que los AINE actan como analgsicos. Se propone que el gen c-Fos, que se expresa durante el proceso nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno,35 la indometacina36 y nuevos AINEs como el lornoxicam,37 con lo que disminuye el dolor y la inflamacin. Por ltimo, el hecho de que los AINE no produzcan sueo, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace postular que su sitio de accin sea el hipotlamo.

Farmacodinmica Disminucin en la expresin de canales inicos sensibles a cido (ASICs): Esta accin analgsica se ejerce en el SNC por medio de dos mecanismos: La inhibicin de formacin de prostaglandina disminuye el procesamiento de los mensajes del dolor[14] A nivel medular interfiere con los receptores de la sustancia P y a nivel supramedular activara vas supraespinales inhibitorias de nocicepcin[14]

Farmacodinmica Disminucin en la expresin de canales inicos sensibles a cido (ASICs): El objetivo de la nueva generacin de AINE es la bsqueda de inhibidores selectivos de la COX-2 para evitar los efectos adversos de la inhibicin de COX-1. La mayora de los AINE disponibles en el mercado inhiben de manera no selectiva a las ciclooxigenasas, incluso en mayor medida a la COX-1; con excepciones de nabumetona, nimesulida y meloxicam con selectividad por COX-2, aunque no absoluta. La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandinas como el rin, la mucosa del estmago, duodeno y plaquetasy la ciclooxigenasa-2 (COX-2)presente en los tejidos donde se monta una respuesta inflamatoria como el cerebro, pulmn, pncreas, placenta y ovarios.13 La inhibicin sobre la actividad enzimtica de las isoformas de las ciclooxigenasas depende del frmaco en cuestin. Existen estudios que parecen demostrar que la actividad analgsica de los AINE se realiza tambin a travs de la COX-1.34 No obstante, tambin se han propuesto nuevos mecanismos independientes de la COX por los que los AINE actan como analgsicos. Se propone que el gen c-Fos, que se expresa durante el proceso nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno,35 la indometacina36 y nuevos AINEs como el lornoxicam,37 con lo que disminuye el dolor y la inflamacin. Por ltimo, el hecho de que los AINE no produzcan sueo, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace postular que su sitio de accin sea el hipotlamo.

Farmacodinmica Disminucin en la expresin de canales inicos sensibles a cido (ASICs): Los primeros AINE considerados inhibidores selectivos de la COX-2 fueron celecoxib y rofecoxib, pero la ventaja de su uso se ve disminuida por la inhibicin de la enzima en tejidos donde es constitutiva, interfiriendo as en el funcionamiento renal, la ovulacin y las acciones vasculares; Pero el beneficio de suprimir las lesiones gastrointestinales representa un incentivo importante para su difusin.

La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandinas como el rin, la mucosa del estmago, duodeno y plaquetasy la ciclooxigenasa-2 (COX-2)presente en los tejidos donde se monta una respuesta inflamatoria como el cerebro, pulmn, pncreas, placenta y ovarios.13 La inhibicin sobre la actividad enzimtica de las isoformas de las ciclooxigenasas depende del frmaco en cuestin. Existen estudios que parecen demostrar que la actividad analgsica de los AINE se realiza tambin a travs de la COX-1.34 No obstante, tambin se han propuesto nuevos mecanismos independientes de la COX por los que los AINE actan como analgsicos. Se propone que el gen c-Fos, que se expresa durante el proceso nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno,35 la indometacina36 y nuevos AINEs como el lornoxicam,37 con lo que disminuye el dolor y la inflamacin. Por ltimo, el hecho de que los AINE no produzcan sueo, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace postular que su sitio de accin sea el hipotlamo.

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