Arane Gui 2A015

PIEL-1000; No. of Pages 8

La piel en el contexto de la medicina y sus especialidades

Efectos secundarios cutaneos de los nuevosfarmacos antineoplasicos

Secondary skin effects of new anti-cancer drugs

Beatriz Aranegui *, Pablo Espinosa-Lara y Jose Jimenez-Reyes

Servicio de Dermatologıa, Hospital Universitario Infanta Cristina, Parla, Madrid, Espana

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 5 ; x x ( x x ) : x x x – x x x

PIELFORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA

www.elsevier.es/piel

Introduccion

Las terapias anticancerosas dirigidas (TAD) son tratamientos

especıficamente dirigidos contra las anomalıas moleculares

presuntamente implicadas en el proceso de transformacion

neoplasica. En funcion del mecanismo de accion de los

distintos farmacos se pueden diferenciar 3 grandes grupos

de TAD (tabla 1). Dado que las dianas contra las que se dirigen

con frecuencia se localizan en la piel, estos farmacos pueden

producir diversas reacciones cutaneas que revisaremos a

continuacion.

Inhibidores de la transduccion de la senal

Este grupo de TAD actu a inhibiendo la senal de transduccion al

interior de la celula. Algunos inhiben el proceso de transduc-

cion de la senal desde el interior, mientras que otros son

anticuerpos monoclonales que bloquean los ligandos de los

receptores o los propios receptores desde el exterior celular.

Inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidermico

Los receptores Human Epidermal Growth Factor Receptor (HER) son

una familia de receptores transmembrana que poseen una

funcion enzimatica de tirosın-cinasa. Se hallan implicados en

funciones de proliferacion y diferenciacion celular. Existen 4 tipos

de receptores HER. En el 30% al 100% de tumores solidos se

sobreexpresa HER1 (tambien conocido como EGFR), empeorando

* Autor para correspondencia.Correo electronico: [email protected], [email protected] (B.

Como citar este artıculo: Aranegui B, et al. Efectos secundarios cutaneodx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.12.007

http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.12.0070213-9251/# 2015 Publicado por Elsevier Espana, S.L.U.

su pronostico. Los inhibidores de HER (tabla 2) pueden

bloquear HER1, HER2 o ambos receptores, aunque tambien

pueden bloquear otros receptores transmembrana como el

receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

Los inhibidores exclusivos de HER2 no producen especıfica-

mente manifestaciones dermatologicas.

Las reacciones cutaneas mas frecuentemente producidas

son1,2:

� Erupcion papulo-pustulosa folicular: es la reaccion mas

precoz (8.8-10.8 dıa) y frecuente (75%), siendo cetuximab el

farmaco que la produce con mayor frecuencia. Se caracter-

iza por la presencia de papulas y pu stulas foliculares en

zonas seborreicas, sin comedones, y con prurito en grado

variable (figs. 1 y 2). En funcion de la sintomatologıa y la

extension la erupcion se clasifica en: grado 1 (localizado en

un area pequena y con escasos sıntomas), grado 2 (mayor

extension y sıntomas) y grado 3 (extension significativa,

mayor severidad de lesiones y con repercusion psicosocial).

Las reacciones de grado 3 suponen cerca de un 10% del total.

No existe en la actualidad un alto grado de evidencia en

cuanto a su tratamiento, recomendandose antibioticos

topicos, corticoides topicos, inmunomoduladores topicos y

antibioticos orales, en funcion del grado de afectacion

(tabla 3)3. El paciente debe ser reevaluado con frecuencia,

para ajustar el tratamiento al grado de afectacion. Esta

erupcion parece correlacionarse con la eficacia anticancer-

osa del tratamiento4.

� Paroniquia: suele ser una reaccion mas tardıa, apareciendo

tras el primer mes de tratamiento. Se afectan con mayor

frecuencia las unas de los pies que las de las manos,

Aranegui).

s de los nuevos farmacos antineoplasicos. Piel (Barc). 2015. http://

http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.12.007



mailto:[email protected]

mailto:[email protected]



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Tabla 1 – Clasificacion de las terapias dirigidas antic-ancerosas

I. Inhibidores de la transduccion de la sen al

A. Inhibidores de HER

Inhibidores de la tirosincinasa: erlotinib, lapatinib

Anticuerpos monoclonales: cetuximab, trastuzumab

B. Antiangiogenicos

Inhibidores del receptor de VEGF: sorafenib, sunitinib

Anticuerpos monoclonales: bevacizumab

C. Inhibidores de m-TOR

Tensirolimus, everolimus

D. Inhibidores del proteasoma

Bortezomib

E. Inhibidores multiquinasa:

Imatinib, dasatinib, nilotinib

F. Inhibidores de los receptores SMO

Vismodegib

II. Inmunomoduladores

Anticuerpos anti CTLA-4: Ipilimumab

III. Terapia genica

Vemurafenib

Dabrafenib

Trametinib

Tabla 2 – Inhibidores de receptores HER

Nombre Receptorde HER

Indicacion

Erlotinib; Tarceva1 HER1 Cancer de pulmon,

pancreas

Lapatinib; Tykerb1 HER1 y 2* Cancer de mama

Cetuximab; Erbitux1 HER1 Cancer de colon, ORL

Trastuzumab; Herceptin1 HER2 Cancer de mama

* Inhibe fundamentalmente de HER2.

Figura 1 – Erupcion papulo-pustulosa folicular por

inhibidores de HER (cetuximab). El paciente presentaba

extension significativa, importante prurito y repercusion

psicosocial (grado 3).

Figura 2 – Erupcion papulo-pustulosa folicular de grado 3

por inhibidores de HER (cetuximab): detalle.

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 5 ; x x ( x x ) : x x x – x x x2


Como citar este artıculo: Aranegui B, et al. Efectos secundarios cutanedx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.12.007

pudiendo regresar de forma espontanea y aparecer poster-

iormente en brotes de mayor severidad. Suele tratarse con

corticoides topicos de alta o muy alta potencia, crioterapia,

coagulacion con nitrato de plata o acido tricloroacetico y

cirugıa en casos de mayor afectacion3.

� Eritema facial: con frecuencia acompana a la erupcion

papulo-pustulosa folicular, con caracterısticas rosacei-

formes (fig. 3). Es posible la aparicion de una blefarocon-

juntivitis asociada (fig. 4).

� Xerosis: suele aparecer tras uno a 3 meses de tratamiento,

aproximadamente en un tercio de los pacientes. Se trata de

una xerosis difusa y descamativa, que puede progresar a

autenticos eccemas «craquele». Suele controlarse con

emolientes.

� Alteraciones del pelo: tienden a aparecer tras 2-3 meses

desde el inicio del tratamiento. Puede tratarse u nicamente

de una modificacion de la textura del cabello (sin brillo,

pajizo, difıcil de peinar, seco y quebradizo) o producirse una

alopecia que se asemeja a la androgenica, con perdida de

Tabla 3 – Tratamiento de las reacciones papulo-pustu-losas foliculares por inhibidores de HER

Grado 1

Mantener misma dosis

Tratamiento topico: hidrocortisona 1% o 2,5%, clindamicina 1%

Reevaluar a las 2 semanas

Grado 2:

Mantener misma dosis

Tratamiento topico: hidrocortisona 2,5%, clindamicina 1%,

pimecrolimus/tacrolimus

Tratamiento sistemico: doxiciclina o minociclona

Reevaluar a las 2 semanas

Grado 3:

Reducir dosis

Tratamiento topico: hidrocortisona 2,5%, clindamicina 1%,

pimecrolimus/tacrolimus

Tratamiento sistemico: doxiciclina o minociclona

Reevaluar a las 2 semanas: si empeoramiento interrumpir dosis o

suspender

os de los nuevos farmacos antineoplasicos. Piel (Barc). 2015. http://



Figura 3 – Erupcion rosaceiforme por inhibidores de HER

(cetuximab), acompanando tıpicamente a una erupcion

papulo-pustulosa folicular.

Figura 5 – Sındrome mano-pie por antiangiogenicos

(sunitinib). La reaccion es incipiente, por lo que no

presenta aun el componente hiperqueratosico. Notese la

afectacion caracterıstica de las zonas de presion.

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 5 ; x x ( x x ) : x x x – x x x 3


volumen en las zonas frontal y temporal y retroceso de la

lınea de implantacion. Puede aparecer tambien una hiper-

tricosis facial, que tiende a ser reversible, ası como una

caracterıstica tricomegalia ciliar (fig. 4).

� Mucositis: a diferencia de las mucositis por los antineoplasicos

clasicos, estas son infrecuentes, y se presentan en forma de

aftas o ulceraciones de la mucosa oral, nasal o genital que

suelen controlarse bien con tratamiento sintomatico topico.

Antiangiogenicos: sorafenib, sunitinib y bevacizumab

Actu an fundamentalmente frente a VEGF, si bien hay otros

factores de crecimiento que intervienen en la angiogenesis

(FGF-2 y EGF). VEGF transduce la senal al interior de la celula

por la vıa RAF/RAS/MEK/ERK y PI3K/AKT/m-TOR. Algunos

antiangiogenicos inhiben la actividad tirosinasa al unirse a los

receptores de VEGF, como sorafenib y sunitinib, mientras que

Figura 4 – Tricomegalia ciliar y blefaroconjuntivitis por

inhibidores de HER (cetuximab).


bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante

humanizado que actu a sobre el VEGF, impidiendo su union

con el receptor. Sorafenib (Nexavar1) se emplea en el cancer

renal metastasico y en hepatocarcinomas, sunitinib (Sutent1)

en cancer renal metastasico y en tumores del estroma

gastrointestinal (GIST), bevacizumab (Avastin1) se emplea

en cancer de colon metastasico, carcinoma no microcıtico de

pulmon, cancer de mama o cancer renal metastasico. Sus

efectos secundarios cutaneos mas relevantes son:

� Sındrome mano-pie: es el efecto secundario mas frecuente-

mente producido por los farmacos antiangiogenicos, pre-

sentandose generalmente a lo largo del primer mes de

tratamiento. Las lesiones aparecen en zonas de presion o

friccion de pies y manos, en forma de placas hiperquer-

atosicas con un grado variable de inflamacion, pudiendo

llegar a la formacion de ampollas (figs. 5 y 6). Es frecuente la

Figura 6 – Sındrome mano-pie por antiangiogenicos

(sunitinib): detalle.




Figura 7 – Sındrome mano-pie por antineoplasico clasico

(capecitabina), con afectacion mas difusa.

Figura 8 – Afectacion periungueal (paroniquia) y

hemorragias en astilla en una paciente en tratamiento con

sorafenib. Las hemorragias en astilla se interpretan como

signo de impregnacion.



presencia de un halo blanquecino caracterıstico alrededor

de las lesiones. Estan muy bien delimitadas, a diferencia del

sındrome de mano-pie producido por los antineoplasicos

clasicos, en el que se presenta de forma mas difusa (fig. 7).

Son lesiones dolorosas que suelen producir un elevado

impacto en la calidad de vida de los pacientes. El tratamiento

se establece en funcion de su grado de afectacion2,5: en

grado 1 (lesiones mınimas, sin dolor), suelen controlarse con

emolientes y queratolıticos topicos. En el grado 2 (dolor,

limitacion de actividades instrumentales de la vida diaria) se

emplea clobetasol topico, analgesicos, antiinflamatorios y

frıo local, reduciendo la dosis del antiangiogenico un 50%

hasta alcanzar un grado 0 o 1. En el grado 3 (lesiones severas

que limitan las actividades basicas de la vida diaria) se suele

suspender el tratamiento hasta alcanzar un grado 2 o

inferior, en este caso se puede pautar corticoterapia

sistemica y piridoxina oral, aunque sin alto grado de

evidencia en cuanto a su eficacia2.

� Erupciones cutaneas: se producen en un 20% de los

pacientes en tratamiento por sorafenib y en un 13% de

los pacientes en tratamiento por sunitinib, generalmente

durante las primeras semanas del tratamiento. Suelen ser

leves, llegando a desaparecer a pesar de mantener la dosis

del farmaco antiangiogenico, si bien los casos mas

severos pueden llevar a la interrupcion temporal del

tratamiento.

� Alopecia: generalmente es moderada, y reversible tras la

suspension del farmaco. Tambien pueden producirse

cambios cualitativos: pelo seco, rizado. . .

� Hemorragias subungueales: son asintomaticas, llegando a

considerarse como un signo de «impregnacion» por el

farmaco (fig. 8).

� Efectos propios de sorafenib: durante las primeras semanas

del tratamiento pueden aparecer disestesias en el cuero

cabelludo. Tambien se han descrito nevus melanocıticos

eruptivos y trastornos de la diferenciacion y proliferacion

queratinocitaria (microquistes o quistes epidermicos,

queratosis pilar, queratoacantomas, queratosis actınicas


y carcinomas epidermoides). En general, toda lesion

queratosica que se produzca durante el tratamiento debe

ser biopsiada6.

� Efectos propios de sunitinib: puede producir una despig-

mentacion reversible de piel y pelo (7-13%), coloracion

amarillenta de la piel (28%) y un caracterıstico edema facial

periorbitario1.

Inhibidores de mammalian target of rapamycin: tensirolimus yeverolimus

La rapamicina (sirolimus, Rapamune1) fue el primer inhibidor

de mammalian target of rapamycin (m-TOR) empleado. El

descubrimiento de sus propiedades antiproliferativas llevo

al desarrollo de los farmacos tensirolimus y everolimus. La

indicacion aprobada para estos farmacos es el cancer renal

metastasico, si bien se encuentran en ensayos clınicos de

diferentes canceres. Los inhibidores de m-TOR suelen ser bien

tolerados y sus efectos secundarios son generalmente leves y

moderados, con afectacion dermatologica, hematologica

(anemia, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia) y meta-

bolica (alteraciones lipıdicas) hasta en un 40% de las series2. La

toxicidad cutanea aparece generalmente como la mas precoz,

desde las fases iniciales del tratamiento, y de intensidad leve o

moderada.

� Eritema y erupciones papulo-pustulosas foliculares: son los

efectos secundarios mas frecuentes, variando entre un 25% y

un 76% segu n las series7,8. Puede presentarse en forma de

erupcion acneiforme papulo-pustulosa, sin comedones, muy

similar a la producida por inhibidores de HER, o con menor

frecuencia en forma de maculas y papulas eritematosas, de

localizacion en la cara y el tronco2. Su tratamiento se basa, por

analogıa, en el propuesto para los inhibidores de HER.

� Estomatitis: se produce entre un 40% y un 70% de los casos y

con frecuencia es severa, pudiendo precisarse un ajuste de

dosis. Puede aparecer en forma de estomatitis, mucositis,

aftas o xerostomıa.






� Paroniquias y granulomas piogenicos: aparecen en el borde

lateral ungueal, generalmente en los primeros dedos de los

pies, de forma similar a los producidos por los inhibidores de

HER y con frecuencia tiene importante repercusion funcio-

nal. Se tratan con corticoides topicos de alta o muy alta

potencia, crioterapia, coagulacion con nitrato de plata o

tricloroacetico, o cirugıa en casos severos2.

Inhibidores del proteasoma: bortezomib

El bortezonib actu a mediante la induccion de la apoptosis de

las celulas neoplasicas al evitar la activacion del factor nuclear

Kappa B. Se emplea en el tratamiento del mieloma mu ltiple,

linfomas no-Hodgkin y linfomas del manto folicular, con una

pauta de una o 2 veces por semana en ciclos semanales de 2 a 6

semanas. Sus efectos secundarios mas frecuentes son los

gastrointestinales, y en menor medida producen neurotoxi-

cidad periferica y mielosupresion. Los efectos secundarios

cutaneos parecen ser secundarios a la liberacion de citoquinas

proinflamatorias, presentandose en un 10% al 24% de los

pacientes. El mas frecuente es un exantema polimorfo (desde

morbiliforme a papulo-nodular), apareciendo generalmente

en los primeros dıas del tercer o cuarto ciclo. Suele precisar

antihistamınicos y prednisona sistemica para su control1. Se

han descrito ademas lesiones Sweet-like inducidas por borte-

zomib9,10. Bortezomib puede ser administrado por vıa subcuta-

nea, con menor tasa de efectos adversos, pero con frecuentes

reacciones en el lugar de la inyeccion (51-57% de los pacientes)11.

Inhibidores multicinasa: imatinib

Imatinib es una pequena molecula que inhibe varias proteınas

con actividad tirosın-cinasa, incluyendo bcr-abl, c-Kit y el

receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas

(PDGFR). Fue el primer inhibidor de bcr-abl empleado en el

tratamiento de la leucemia mieloide cronica (LMC). En la

actualidad imatinib esta indicado como primera lınea de

tratamiento para la LMC y tumores GIST. Ha mostrado

tambien eficacia en el tratamiento del dermatofibrosarcoma

protuberans metastasico, el sındrome hipereosinofilo y otros

trastornos mieloproliferativos cronicos, ası como en la

esclerosis sistemica y la fibrosis sistemica nefrogenica12.

Dasatinib y nilotinib son inhibidores multicinasa de segunda

generacion para el tratamiento de la LMC resistente a imatinib.

Dasatinib es un potente inhibidor de las cinasas de la familia

Src, c-Kit, PDGFR y el receptor de epinefrina A13. Nilotinib puede

ademas inhibir PDGFRb, fip1-like-1PDGFRa y c-Kit14.

Los efectos secundarios cutaneos son una de las manifes-

taciones extrahematologicas mas frecuentes del tratamiento

con imatinib, y se producen practicamente en el 90% de los

pacientes en diferentes series. La gravedad de los mismos es

dosis-dependiente en la mayorıa de los casos12,15.

� Edema superficial: aparece en el 48-65% de los

pacientes12,15,16, y afecta de forma caracterıstica a la region

periorbitaria, comenzando alrededor de las 6 semanas de inicio

del tratamiento. Puede acompanarse de epıfora y conjuntivo-

calasia. Se ha descrito la presencia de edema en la piel del torax,

con derrame pleural y fallo cardıaco congestivo en un 1-3% de

los pacientes17, y tambien la afectacion de las extremidades


inferiores12,15. Dasatinib ocasiona derrame pleural en el 30% de

los pacientes, mientras que este es un efecto secundario rara

vez inducido por nilotinib18.

� Rash maculo-papuloso: afecta principalmente al tronco, los

antebrazos y ocasionalmente la cara, y con frecuencia es

pruriginoso. Es un efecto secundario dosis-dependiente que

rara vez progresa a dermatitis exfoliativa. Aparece en los

2 primeros meses del tratamiento y en 2/3 de los pacientes1,12.

El uso de corticoides topicos y orales y antihistamınicos para

el prurito suele ser suficiente para controlar la sintomato-

logıa. En raras ocasiones se requiere suspender el tratamiento

con imatinib, o sustituir este por dasatinib o nilotinib12,15.

� Cambios pigmentarios: se observan en forma de manchas o

placas hipopigmentadas, localizadas o difusas, mas fre-

cuentemente en pacientes de fototipo alto. Son debidos a la

inhibicion de c-Kit, que regula el desarrollo, la migracion y la

supervivencia del melanocito12,15,19. Se han descrito en mas

del 40% de los pacientes. Suele aparecer a las 4 semanas de

inicio del imatinib. Habitualmente son reversibles con la

reduccion de dosis o la suspension del tratamiento12,19,20.

Por otro lado, tambien puede observarse hiperpigmentacion

en menos del 5% de los pacientes, que puede afectar a la piel,

el pelo o las mucosas12,15,16,19.

� Otros efectos secundarios cutaneos: los mas frecuentes y/o

caracterısticos asociados al tratamiento con mesilato de

imatinib son reacciones liquenoides, psoriasis, erupcion pitir-

iasis rosada-like, pustulosis exantematica generalizada aguda,

sındrome de Stevens-Johnson y dermatosis neutrofılicas1,12.

Inhibidores de los receptores smoothered: vismodegib

Vismodegib es una pequena molecula que funciona como

antagonista competitivo del receptor smoothered (SMO), que es

parte de la vıa de senalizacion hedgehog. La inhibicion de SMO

evita la activacion de la familia de receptores de transcripcion

del oncogen asociado a glioma (GLI), GLI1 y GLI2, evitando la

expresion de genes mediadores dentro de la vıa hedgehog. Esta

vıa es patogenica en el 90% de los carcinomas basocelulares21.

Es el primer inhibidor selectivo de la vıa hedgehog aprobado

por la Food and Drug Administration para el tratamiento del

carcinoma basocelular metastasico y localmente avanzado

recurrente tras cirugıa, o en pacientes no candidatos a

tratamiento quiru rgico o con radioterapia22.

En el estudio pivotal ERIVANCE los pacientes tratados con

vismodegib tuvieron unas tasas de respuesta parcial objetiva

del 30,3% en el carcinoma basocelular metastasico, con una

mediana de duracion de la respuesta de 7,6 meses23. En el caso

del carcinoma basocelular localmente avanzado la tasa de

respuestas global fue del 43%, con una mediana de duracion de

7,6 meses, obteniendo un 20,6% de respuestas completas. La

dosis empleada fue de 150 mg al dıa hasta la progresion

tumoral o aparicion de toxicidad farmacologica grave.

Todos los pacientes experimentaron al menos un efecto

secundario durante el estudio, y mas de la mitad de ellos

(57%) tuvieron efectos adversos grado 1 o 224. Los efectos

adversos observados con mayor frecuencia fueron espas-

mos musculares (68%), alopecia (63%), disgeusia (51%),

fatiga, nauseas, anorexia y diarrea. Un 12% de los pacientes

tuvieron efectos secundarios que llevaron a la interrupcion

del tratamiento23.






Se describieron efectos secundarios graves en el 25% de los

pacientes, incluyendo 7 muertes (6% de los pacientes), 3 de

ellas por causa desconocida, shock hipovolemico, infarto

agudo de miocardio, enfermedad menıngea y accidente

cerebrovascular. No se definio relacion entre el estudio y la

muerte de los pacientes23.

Inmunomoduladores

Anticuerpos anti-Cytotoxic T Lymphocyte associated Antigen-4 (ipilimumab)

CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte associated Antigen) es una

molecula moderadora de la respuesta inmunitaria presente

en algunos subtipos linfocitarios. CTLA-4 frena la activacion

inmunitaria al unirse a las moleculas de coestimulacion

(CD80, CD86 y con menor afinidad a CD28), que estimulan el

proceso de activacion linfocitaria cuando los peptidos son

presentados al complejo mayor de histocompatibilidad por las

celulas presentadoras de antıgenos25.

Ipilimumab esta aprobado para el tratamiento del mela-

noma metastasico y melanomas irresecables en fase III,

habiendo presentado buenos resultados en ensayos clınicos

aleatorizados en el tratamiento del cancer de ovario, cancer de

prostata y el cancer renal metastasico26.

Los efectos secundarios de ipilimumab se deben a una

hiperfuncion del sistema inmunitario, pudiendo afectarse

diversos organos. Su frecuencia es elevada (70-88% de

pacientes25), si bien los efectos son severos en un 10-15% de

los pacientes. La piel es el organo afectado con mayor frecuencia

y mas precozmente, con erupciones maculo-papulosas que

aparecen generalmente tras la tercera o cuarta infusion y se

atenu an en semanas o meses1. El tratamiento de estas

erupciones se basa en corticoterapia topica y antihistamınicos

orales, con cierta eficacia. Otros efectos adversos inmunes son la

enterocolitis, hepatitis, endocrinopatıas (hipofisitis, tiroiditis),

neuropatıas, iridociclitis o uveıtis. Estas reacciones son dosis-

dependientes, siendo importantes un diagnostico y un trata-

miento precoz con corticosteriodes sistemicos. La aparicion de

estas reacciones parece estar asociada con una respuesta

antitumoral27, y el tratamiento esteroideo parece no influir en

la respuesta antitumoral de los pacientes, si bien la efectividad

del tratamiento parece disminuir cuando los pacientes reciben

tratamiento esteroideo al inicio del tratamiento con ipilimu-

mab25.

En algunos estudios se ha descrito aparicion de vitıligo en un

pequeno nu mero de pacientes, por lo que podrıa tratarse de una

asociacion casual. En ocasiones aparecen lesiones vitiligoides

en las zonas de metastasis en regresion durante el curso del

tratamiento, que se interpreta como un efecto anti-melanoci-

tario beneficioso, inducido por el tratamiento27.

Terapia genica

Vemurafenib y dabrafenib

Son inhibidores especıficos de BRAF mutado. Las mutaciones

oncogenicas en BRAF conducen a la activacion constitutiva de


la vıa de las MAPK, y se han identificado en mas del 50% de los

melanomas cutaneos.

Ambos farmacos estan indicados para el tratamiento de

pacientes adultos con melanoma no resecable o metastasico

con mutacion de BRAF V600 positiva28,29.

La toxicidad que se observa con mas frecuencia son los

efectos secundarios cutaneos, presentes en 3/4 partes de los

pacientes1. Esto se explicarıa por las alteraciones en la vıa de

senalizacion como consecuencia de la inhibicion de BRAF, ası

como las condiciones geneticas y fenotıpicas de los pacientes

candidatos a estas terapias30.

� Exantema maculo-papuloso y papulo-pustular: de forma

global, el exantema por inhibidores de BRAF se manifiesta en

un 36-68% de los pacientes en tratamiento con vemurafenib,

y en un 3-7% es de grado 330,31. Aparece aproximadamente a

las 2 semanas de inicio del tratamiento y su morfologıa es

variada: maculo-papuloso, papulo-pustular, enfermedad de

Darier-like y enfermedad de Grover-like. Con frecuencia es

foliculocentrico y, en ocasiones, coalesce en una erupcion

eritema toxico-like que afecta a las extremidades, ası como a

localizaciones atıpicas, como la espalda o el abdomen.

Tiende a respetar la cara30. Las formas papulo-pustulares

son mas dependientes de la dosis, no ası las maculo-

papulosas y, en general, responden al tratamiento con

corticoides topicos y antihistamınicos orales.

� Lesiones queratosicas: las alteraciones de la queratinizacion

abarcan un amplio espectro, desde las lesiones benignas

hasta el carcinoma epidermoide, e incluyen principalmente

hiperqueratosis palmoplantar, hiperqueratosis del pezon, la

aparicion de quistes de millium, queratosis pilar-like y

queratosis verrucosas/disqueratoma verrucoso30,32–35. Se ha

descrito la presencia de queratoacantomas y carcinomas

epidermoides bien diferenciados en el 12-23% de los

pacientes, desde la segunda semana de tratamiento. El

tratamiento de eleccion es el quiru rgico, siempre que sea

factible. Destacar que en estos casos no es necesario

interrumpir ni modificar la dosis del farmaco30–33,35.

Otras lesiones queratosicas observadas incluyen quera-

tosis verrucosas, dermatosis acantolıtica, queratosis

seborreicas, queratosis actınicas hipertroficas y verrugas

vulgares30,31,33–35.

� Fotosensibilidad: se ha descrito en un 30-52% de los

pacientes en tratamiento con vemurafenib, hasta en un

3% de los casos de grado 3. Incluye sensacion de escozor y

quemazon a los 10 min de la exposicion solar1,30–35. La dosis

mınima de eritema se encuentra reducida de forma marcada

en estos pacientes36. Es importante insistir a los pacientes

en tratamiento con estos farmacos en la necesidad de usar

fotoprotector, incluso en dıas nublados, y el empleo de gafas

de sol.

� Alteraciones en el pelo: La alopecia afecta al 16-36% de los

pacientes, acompanada de adelgazamiento del tallo del pelo

del cuero cabelludo y en ocasiones tambien del vello

corporal. Ademas, tambien se produce perdida de cejas,

alteraciones en la textura del tallo piloso, con ondulacion del

mismo31,33,35. De forma paradojica la tricomegalia se ha

descrito en pacientes en tratamiento con inhibidores de

MEK37.




Puntos clave

� Las terapias anticancerosas dirigidas son farmacos

especıficos contra las dianas presuntamente implica-

das en el proceso de transformacion neoplasica.

� Este tipo de farmacos es cada vez mas empleado, por lo

que las reacciones cutaneas que producen debe ser

conocidas por el dermatologo.

� Algunas reacciones pueden precisar un ajuste de dosis

en funcion del grado de afectacion del paciente, como

la erupcion papulo-pustulosa folicular por inhibidores

de HER o el sındrome mano-pie por inhibidores de

VEGF. Ası mismo, su tratamiento se debe ir ajustando

en funcion de la evolucion clınica.

� Algunas reacciones cutaneas parecen correlacionarse

con una respuesta favorable al tratamiento antican-

ceroso, por ejemplo, la erupcion papulo-pustulosa

folicular por inhibidores de HER.



� Cambios en lesiones melanocıticas: se ha descrito la

aparicion de nevus melanocıticos eruptivos, regresion de

lesiones melanocıticas y proliferaciones melanocıticas

atıpicas1.

� Otras manifestaciones cutaneas: otros efectos secundarios

atribuidos al tratamiento con inhibidores de BRAF son

lesiones de paniculitis similares a eritema nudoso e

hiperqueratosis palmoplantar30,31,35.

Trametinib

Trametinib es un inhibidor de MEK, otra proteına que

interviene en la regulacion de la cascada de las MAP cinasas

(MAPK). Ha sido aprobado como tratamiento oral de pacientes

con melanoma metastasico irresecable con V600E o V600 K

mutado. Varios estudios han combinado trametinib con

inhibidores de BRAF para el tratamiento del melanoma,

disminuyendo la resistencia a los inhibidores de BRAF y

mejorando el perfil de efectos secundarios32–34. Los efectos

secundarios son similares a los descritos con inhibidores de B-

RAF, pero menos frecuentes, sobre todo el carcinoma

epidermoide, que se diagnostica en menos del 1% de los

pacientes tratados1,32–34.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningu n conflicto de intereses.

b i b l i o g r a f i a

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