Bases moleculares de la barrera de filtracion glomerular
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Fisiología-funcionamiento de la filtración glomerular
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M. en C. Raúl Herrera Fragoso
BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE
FILTRACION GLOMERULAR
Introducción El glomérulo es responsable de la
producción de la orina a partir de la
elaboración del ultrafiltrado
plasmático.
La capacidad de filtración de la
barrera glomerular tiene una doble
naturaleza: mecánica y eléctrica
Una pequeña cantidad de proteínas
se encuentra presente normalmente
en la orina, en su mayoría deriva del
plasma, otras se originan en el
tejido renal.
La composición final de las
proteínas en la orina, es el resultado
neto de tres funciones:
filtración glomerular,
reabsorción tubular y
la adición o secreción de proteínas a
la orina a través del tracto
genitourinario.
ESTRUCTURA BÁSICA DE LA PARED
DEL CAPILAR GLOMERULARLa pared capilar glomerular es una barrera molecular capaz de excluir a la mayoría de las proteínas plasmáticas y permitir el paso del agua, de pequeñas moléculas de soluto y de iones.
Entre la sangre y el espacio urinario, una sustancia, debe atravesar la barrera de filtración glomerular compuesta por:
el endotelio fenestrado,
la membrana basal glomerular y la hendidura del poro y la zona que queda entre los procesos pedicelares de los podocitos
En la fotografía, se puede observar la ubicación de las
tres fases de la filtración: el endotelio con
fenestraciones (F), membrana basal glomerular (MBG) y
epitelio visceral, formado por los podocitos (P) que
dejan ver el diafragma (D) entre los pedicelos.
EL ENDOTELIOEl endotelio está perforado por poros o
fenestraciones que permiten la separación
mecánica de los elementos de la sangre y
el plasma. (miden 70 y 100 nm de
diámetro) .
La superficie de la célula endotelial está
cargada negativamente por la presencia
de una glucoproteína polianiónica, la
podocalixina, que es la principal
sialoproteína glomerular.
La aglomeración de moléculas
superficiales aniónicas y fenestraciones
hace que el endotelio glomerular se
diferencie de otras membranas
plasmáticas endoteliales y que permita el
paso de moléculas de bajo peso
molecular.
Aunque no es muy eficiente para impedir
el pasaje de macromoléculas.
LA MEMBRANA BASAL
GLOMERULAR
La membrana basal glomerular
(MBG), impide el paso de
macromoléculas en forma
mecánica y eléctrica; esta última
por la presencia de carga es
negativa, proteoglicanos ricos en
heparán sulfato.
Los estudios con dextranos han
sugerido que la integridad
estructural de la MBG es clave
para el mantenimiento de la
función de permeabilidad de la
barrera al agua, pequeños solutos,
iones, y proteínas de menor
tamaño. Sin embargo no lo es
Cadenas del colágeno conectadas por el
dominio S7. En el NC1 se entrelazan las
moléculas de laminina, nidogén y
fibronectina, y un proteoglicano el heparán
sulfato.
LA MEMBRANA BASAL
GLOMERULARLa MBG se compone de dos capas finas, la lámina interna y la lámina externa, y una capa central gruesa, la lámina densa.
Las células endoteliales y epiteliales adyacentes secretan moléculas tales como colágeno tipo IV, laminina, fibronectina, nidogén/enactina, y proteoglicanos de heparán sulfato que forman una estructura, semejante a un enrejado.
Hay sitios aniónicos, los glucosaminoglicanos de heparánsulfato, en las tres capas que componen la MBG. Si estos se remueven, se incrementa la permeabilidad de la membrana basal glomerular.
Cadenas del colágeno conectadas por el
dominio S7. En el NC1 se entrelazan las
moléculas de laminina, nidogén y
fibronectina, y un proteoglicano el heparán
sulfato.
El colágeno tipo IV es el mayor
constituyente colagenoso de la membrana
basal. Se trata de un heterotrímero que
consta de un dominio carboxiterminal no
colagenoso.
Las moléculas del colágeno IV pueden
asociarse a través de este dominio para
formar dímeros, y por medio de sus
terminaciones amino formar tetrámeros.
Las macromoléculas de colágeno tipo IV
compuesto predominantemente por las
cadenas con isoformas son unos bastones
flexibles de aproximadamente 400 nm de
largo.
Cada cadena se ensambla con las demás
cadenas para formar unas estructuras
altamente ordenadas llamadas
protómeros.
Estos son la unidad básica del andamiaje
de la membrana basal, alrededor de ellos
se retuercen otras moléculas
constituyentes de la MBG.
Las hebras que forman la red consisten en
agregados de, al menos, cinco sustancias:
el colágeno tipo IV, tres glucoproteínas:
Red tridimensional
que compone la MBG
es una estructura
poligonal con poros
que tienen de 4 a 6
nm de diámetro.
EL PODOCITO Y EL PORO DE
FILTRACIÓN GLOMERULAREl tercer elemento de la barrera de filtración
glomerular lo constituyen las células epiteliales
viscerales o podocitos, encargados de sintetizar la
MBG y formar los poros de filtración.
Los podocitos son células muy diferenciadas que no
se dividen. Existiría un número de podocitos inicial,
que se pierden de forma progresiva e irreversible en
el transcurso de una lesión glomerular.
Las células epiteliales expresan una serie de
proteínas específicas que son indispensables para el
mantenimiento de la compleja estructura de la
barrera de filtración, de los procesos pedicelares
interdigitados y del diafragma de hendidura
(pequeñas hendiduras cubiertas por una película
proteica).
La superficie del podocito podría ser dividida en tres
dominios con diferentes localizaciones,
componentes proteicos y funciones. En cada
dominio existen proteínas, que son fundamentales
para el mantenimiento y la integridad del mismo,
más aún, para la estabilidad global de la arquitectura
del podocito.
DOMINIO DE SUPERFICIE DEL
PODOCITO –SUS PROTEINASDominio apical: podocalixina, ezrina, complejo NHERF-2 (cubren la superficie del podocito).
Dominio del diafragma de filtración: la principal responsable de la propiedad de selectividad del diafragma es la nefrina. A este nivel también encontramos a P-cadherina, neph-1, podocina, CD2AP, ZO-1, filtrina, etc.
Dominio basal o de anclaje es el encargado de fijar al pedicelo a la membrana basal glomerular. Encontramos el complejo distroglicano, el complejo integrina y la megalina.
Esquema de la barrera de filtración glomerular del
riñón:
A. Células fenestradas endoteliales: (1) = poro;
B. Membrana basal glomerular: (1) = lámina externa,
(2) = lámina densa y (3) = lamina interna
C. Podocitos: (1) Estructura enzimática y estructural,
(2) = brecha de filtración, (3) = diafragma.
DOMINIO APICALLa superficie de los podocitos está
cubierta por carga eléctrica negativa,
siendo la podocalixina la mayor de
las sialoproteínas de los mismos.
Esta es una proteína de membrana,
polianiónica, importante en el
establecimiento de la carga negativa
glomerular, en el mantenimiento de la
arquitectura celular y de la distancia
intercelular.
Por medio de la microscopía
inmunoelectrónica se vio que la
podocalixina contacta con la ezrina,
una proteína intracelular, proteínas
ligadoras de actina. Esto sugiere que
la podocalixina puede estar asociada
con la extensa red de filamentos de
actina y de esta forma participa en el
mantenimiento de la estructura
podocitaria y del espacio intercelular.
DOMINIO APICALLa podocalixina está unida a la ezrina
y a la actina del citoesqueleto a
través de un regulador del
intercambiador Na+ / H+, la NHERV2
Si las interacciones podocalixina /
NHERV2 / ezrina / actina se rompen
aparecen cambios en los procesos
pedicelares de la célula epitelial
glomerular.
DOMINIO DEL DIAFRAGMA DE
FILTRACIÓNEntre los procesos pedicelares que cubren
la superficie externa de la membrana basal
glomerular existen hendiduras de 25 a 60
nm que están cruzadas por una membrana
delgada llamada diafragma de hendidura o
diafragma de filtración.
Esta fina estructura es la responsable
principal de impedir el paso de moléculas
como la albúmina.
Los poros son rectangulares, de
aproximadamente. 40 Ä por 140 Ä en la
sección transversal, y 70 Ä en la sección
longitudinal.
El diafragma de filtración exhibe una
subestructura similar a la de un cierre. Este
modelo consta de puentes alternantes que
se extienden desde la membrana
plasmática de un podocito a otro. Tiene un
filamento central que corre paralelamente y
en forma equidistante a las membranas
celulares.
DOMINIO DEL DIAFRAGMA DE
FILTRACIÓNEl mayor componente del diafragma de
filtración es la nefrina. Esta glucoproteína
transmembrana pertenece a la superfamilia
de las inmunoglobulinas .
Si se inhibe su acción mediante los
anticuerpos antinefrina, la estructura del
diafragma de filtración persiste, pero se
altera la filtración.
Estos hallazgos indican que la nefrina no es
esencial para el mantenimiento de la
morfología ultraestructural del diafragma de
filtración, pero sí lo es para sostener su
función.
La nefrina podría interactuar con el centro
proteico del diafragma de filtración,
fundamentalmente con la P-cadherina.
DOMINIO DEL DIAFRAGMA DE
FILTRACIÓNLa P-cadherina tiene un dominio extracelular que forma esencialmente el andamiaje del diafragma de filtración. El dominio intracelular está conectado con la β-catenina y / o plakoglobina (γ-catenina).
Estas cateninas interactúan con la cadherina intracitoplasmáticaque las une a la actina del citoesqueleto, y traducen señales intercelulares.A través de ellas, la nefrina, regularía el tamaño del poro y la permeoselectividad del diafragma.
En la periferia de la membrana sobre la superficie citoplasmática de los diafragmas de filtración en los sitios de unión se encuentra la proteína ZO-1, que es una variante de las uniones intercelulares.
DOMINIO DEL DIAFRAGMA DE
FILTRACIÓNLa P-cadherina tiene un dominio extracelular que forma esencialmente el andamiaje del diafragma de filtración. El dominio intracelular está conectado con la β-catenina y / o plakoglobina (γ-catenina).
Estas cateninas interactúan con la cadherina intracitoplasmáticaque las une a la actina del citoesqueleto, y traducen señales intercelulares.A través de ellas, la nefrina, regularía el tamaño del poro y la permeoselectividad del diafragma.
En la periferia de la membrana sobre la superficie citoplasmática de los diafragmas de filtración en los sitios de unión se encuentra la proteína ZO-1, que es una variante de las uniones intercelulares.
DOMINIO BASAL O DE
ANCLAJELa membrana basal del
podocito contiene algunas
proteínas de adhesión que
une a los podocitos con la
matriz extracelular
El complejo de adhesión
esta formado
por complejo αβ-integrina,
el distroglicano y
la megalina. El complejo es
el encargado de conectarse
por medio proteínas
intracelulares (paxillina,
talina y vinculina) a la actina
del citoesqueleto.
DOMINIO BASAL O DE
ANCLAJEEl complejo distroglicano posee dos
subunidades: αy β, las cuales están
unidas en forma no covalente. La
subunidad α contiene un sitio rico
en ácido siálico que se une
electrostáticamente con las
regiones catiónicas de la membrana
extracelular como la laminina y la
agrina. La subunidad β se une a las
proteínas específicas ligadoras de
actina, como la utrofina.
La proteína MAGI-1 se asocia con
la megalina, la cual es un receptor
poliespecífico multiligando, cuya
función es de receptor endocítico
para lipoproteínas. La asociación
intracelular de la megalina con el
MAGI-1 podría ser un complejo de
unión adicional.
