Los cánceres de origen desconocido (COD) representan el 3% de

todos los diagnósticos de cáncer.

Grupo heterogéneo, con gran variedad de presentaciones clínicas y

hallazgos patológicos.

Al diagnóstico generalmente se presenta como neoplasia avanzada, rara vez es curable y suele ser refractaria a la quimioterapia.

Mejora en técnicas de imagen y anatomía patológica han dado lugar

a una disminución en la incidencia de cáncer con primario

verdaderamente "desconocido“.

El cáncer de origen desconocido (COD) es una entidad heterogénea definida por la presencia de enfermedad metastásica documentada histológicamente, en ausencia de tumor primario conocido, tras una historia clínica y exploración física completas y la realización de estudios complementarios básicos.

Greco, FA, Hainsworth, JD. Introduction: unknown primary cancer. Semin Oncol 2009; 36:6

Cáncer se presenta en estadio metastásico en un 15% de los pacientes,

y de ellos, en el 30% de los casos no se llegará a identificar el tumor

primario.

COD representa 2 - 7% (x: 3%) de todos los diagnósticos de cáncer más de 45.000 muertes por cáncer en los EEUU en 2007.

Representa el 7° - 8° tipo de cáncer más frecuente y la 4ª causa más

común de muerte por cáncer.

Afecta con más frecuencia a varones en la séptima década de la vida.

Tumores que son potencialmente sensibles a la quimioterapia se

encuentran sólo en un 20% de los casos.

Pavlidis N, Fizazi K. Cancer of unknown primary (CUP). Crit Rev Oncol Hematol. 2005;54:243-50

Diseminación precoz

Ausencia clínica de primario en la presentación

Agresividad

Patrón metastásico no predecible

Fernández Cotarelo M, Guerra Vales JM. Aspectos fundamentales del diagnósticodel cáncer de origen desconocido. Rev Clin Esp.2009; 209(07) :347-51

Presentación generalmente relacionada al sitio de metástasis.

Evaluación incluye anamnesis y examen físico completo, exámenes de

laboratorio e imagen, aunque a menudo no se logra identificar el foco

primario.

En mujeres, incluir evaluación ginecológica y mamografía.

En hombres, incluir examen de próstata y medición de antígeno prostático específico.

Elección de los nuevos procedimientos depende de la interpretación

de la biopsia inicial.

NCCN. Practice guidelines in oncology: Occult primary. Version 2010. National Comprehensive Cancer Network, Inc.

Por su valor diagnóstico se

considera la determinación de

niveles séricos de PSA, α-FP y β-HCG.

Papel de otros marcadores,

como el CEA y CA 125 es

discutido.

Guías europeas recomiendan la determinación de PSA, α-FP y β-

HCG, y las norteamericanas

incluyen el CA 125.

Otros marcadores tumorales menos específicos resultan

orientadores en algunos casos.

Microscopia óptica continúa siendo el primer paso a seguir en la

identificación del tipo de tumor, y si éste es primario o metastásico.

Permite clasificar las neoplasias en: adenocarcinoma bien o

moderadamente diferenciado (70%), carcinoma poco diferenciado (15-20%), neoplasia poco diferenciada (5%), carcinoma epidermoide,

carcinoma neuroendocrino y otros.

IHQ aporta información de gran valor, especialmente en el caso de

neoplasias poco diferenciadas.

Estudios de biología molecular y citogenética aportan información en tumores con marcadores genéticos específicos.

Varadhachary GR, Abbruzzese JL, Lenzi R. Diagnostic strategiesfor unknown primary cancer. Cancer. 2004;100:1776-85

Cáncer metastásico

confirmado histológicamente

Historia médica detallada

Examen físico completo

(incluido evaluación ginecológica y tacto rectal)

Radiografía de tórax

Hemograma completo

Perfil bioquímico

Examen de orina

Sangre oculta en deposiciones

Revisión histopatológica y uso

de inmunohistoquímica

TAC tórax, abdomen y pelvis

Mamografía o RNM (casos

seleccionados)

PET - Scan (casos seleccionados)

Pavlidis N, Fizazi K. Carcinoma of unknown primary. Crit Rev Oncol Hematol. 2009 Mar;69(3):271-8.

Histología

Adenocarcinoma

Carcinoma poco

diferenciado

Neoplasias poco

diferenciadas

Carcinoma de células escamosas

Carcinoma neuroendocrino

Contexto clínico

Linfadenopatía axilar en

mujer

Linfadenopatía inguinal

Linfadenopatía cervical

Carcinomatosis peritoneal

en mujer

Carcinoma poco diferenciado

Los cánceres de origen desconocido se pueden clasificar en:

Constituyen aproximadamente el 70% de los COD.

Presentación clínica determinada por los lugares de afectación tumoral

Hígado, pulmones, ganglios linfáticos, huesos.

Estudios clínicos deben centrarse principalmente en determinar la

extensión de la enfermedad metastásica.

Primarios más frecuentemente identificados: pulmón, páncreas, árbol hepatobiliar y renal, correspondiendo a cerca de dos tercios de los

casos.

Inmunohistoquímica Identificación de tipos específicos

TAC abdominal Sensibilidad: 10 a 35 %

PET – Scan Sensibilidad: 20 a 30 %

Determinación de PSA sérico en hombres.

Mamografía en mujeres con adenopatías axilares sospechosas.

Test de sangre oculta en las deposiciones estudios

radiológicos o endoscópicos.

Marcadores tumorales por lo general no son útiles como pruebas

de diagnóstico o pronóstico.

Representan el 15-20 % de los COD. Un 10 % adicional representan los adenocarcinoma poco diferenciados.

Alta frecuencia de afectación mediastínica y retroperitoneal TAC de abdomen y pelvis de forma rutinaria.

Diagnóstico de un tumor de células germinales es de particular importancia, debido a la capacidad de respuesta a la quimioterapia.

Altas concentraciones séricas de B-HCG y AFP puede sugerir el diagnóstico.

La tinción inmunohistoquímica puede ser útil en tumores específicos.

Identificación del primario en el 10-20% de los casos.

Representan menos del 5 % de los COD.

Certeza de malignidad, pero imposibilidad de distinguir entre

carcinoma, sarcoma o neoplasia hematológica basado en MO.

Entre 35-65% resultan ser Linfomas no-Hodgkin, por lo que la IHQ se deben incluir anticuerpos contra el LCA, CD45.

ME puede ayudar a distinguir un linfoma de un carcinoma, y

probablemente es superior a la IHQ en la identificación de sarcomas

poco diferenciados, melanomas y tumores neuroendocrinos.

Diagnóstico preciso es esencial ya que la terapia de estos tumores es muy diferente y puede ser curativa en algunos casos.

Poco común en ausencia de tumor primario evidente, salvo para

aquellos con masa cervical.

Constituyen alrededor del 5 % de los COD.

Presentación clínica y evaluación diagnóstica determinada por la zona

predominante de metástasis:

› Linfadenopatía cervical media y superior :

Con mayor frecuencia debida a cáncer de cabeza y cuello.

Evaluación más profunda a menudo incluye la TAC de cabeza y

cuello, laringoscopia directa y nasofaringoscopía.

PET se debe realizar si el sitio primario no puede ser identificado por

TAC o endoscopia.

Linfadenopatía inguinal:

› Mayoría de los pacientes tiene un sitio primario detectable en área

genital o anorrectal.

› Evaluación ginecológica y urológica.

› Tacto rectal y anoscopía se debe realizar en ambos sexos.

Adenopatía en otros sitios:

› Por lo general representa una metástasis por cáncer de pulmón primario.

› Evaluación mediante TAC de tórax y broncoscopía con fibra óptica.

Estudios de inmunohistoquímica y microscopía electrónica tienen poca

utilidad.

Carcinoma NE de grado bajo:

Carcinoide metastásico o tumores de células de los islotes

Presentación sin un sitio primario evidente

Generalmente con metástasis hepáticas.

En algunos pacientes, sitios primarios identificados en intestino o páncreas.

Carcinoma NE de grado alto:

Tumor maligno agresivo

Metástasis en múltiples sitios

Compromiso frecuente de ganglios linfáticos en retroperitoneo y mediastino

Representan cerca del 1 % de los COD

Suelen ser carcinoides metastásicos originados en el intestino o en

páncreas, con afectación hepática en su mayoría TC

abdominal.

Carcinoma metastásico de células pequeñas anaplásico, generalmente representa un tumor maligno primario broncogénico

TC de tórax y broncoscopía.

Amplia gama de localizaciones extrapulmonares: glándulas salivales,

esófago, vejiga, ovario, próstata y cuello uterino, entre otros.

CK 7 CK 20

CK 7 (+)

CK 20 (+)

- Tumores uroteliales

- Adenocarcinoma mucinoso ovárico

- Adenocarcinoma pancreático

- Colangiocarcinoma

CK 7 (+)

CK 20 (-)

- Adenocarcinoma pulmonar

- Carcinoma de mama

- Carcinoma tiroideo

- Carcinoma endometrial

- Carcinoma cervical

- Carcinoma de glándulas salivales

- Colangiocarcinoma

- Carcinoma pancreático

CK 7 (-)

CK 20 (+)

- Carcinoma colo-rectal

- Carcinoma de células de Merkell

CK 7 (-)

CK 20 (-)

- Carcinoma hepatocelular

- Carcinoma de células renales

- Carcinoma de próstata

- Carcinoma pulmonar de células pequeñas &

escamoso

- Carcinoma de cabeza & cuello

Tratamiento específico en los casos en que es posible identificación de

primario.

Enfermedad regional es susceptible de cirugía y/o radioterapia.

Terapia sistémica debe ser considerada para enfermedad diseminada.

En la mayoría de los casos, el sitio primario no puede ser identificado

Quimioterapia empírica puede ser útil.

Regímenes de quimioterapia empírica han mejorado los resultados con una mediana de sobrevida de 10 a 12 meses, y tasas de sobrevida a

dos años de 20 – 25%.

Carcinoma poco diferenciado con distribución cercana a la línea

media (síndrome de tumor extragonadal de células germinales)

Mujer con adenocarcinoma papilar de cavidad peritoneal

Mujer con adenocarcinoma que involucra sólo linfonodos axilares

Carcinoma de células escamosas que involucra linfonodos

cervicales

Carcinoma neuroendocrino poco diferenciado

Hombre con metástasis osteoblásticas y APE elevado

(adenocarcinoma)

Adenopatía inguinal aislada (carcinoma escamoso)

Pacientes con tumor único, pequeño y potencialmente resecable

Adenocarcinoma metastásico a hígado u otros órganos

Ascitis maligna no papilar (adenocarcinoma)

Metástasis cerebrales múltiples ( adenocarcinoma o escamoso)

Metástasis múltiples pulmonares/pleurales (adenocarcinoma)

Enfermedad metastásica ósea múltiple (adenocarcinoma)

Tipo histológico Hallazgos clínicos Tratamiento recomendado

Adenocarcinoma Mujer con adenopatía axilar aislada

Mujer con carcinomatosis peritoneal

Hombre con APE elevado o metástasis osteblásticas

Perfil sugerente de cáncer de colon

Cáncer de mama etapa II

Cáncer de ovario etapa III

Cáncer de próstata avanzado

Cáncer de colon avanzado

Adenocarcinoma o carcinoma pobremente diferenciado

Lesión metastásica solitaria Terapia local definitiva (Resección y/o Radioterapia)

Carcinoma de células escamosas Adenopatía cervical

Adenopatía inguinal

Cáncer de cabeza y cuello con compromiso ganglionar

Resección adenopatías

Considerar Quimio-Radioterapia

concurrentes (como en cáncer cervical localmente avanzado)

Carcinoma pobremente diferenciado Hombre joven con tumor de línea media o elevación de AFP/BHCG

Otras presentaciones clínicas

Tumor de células germinales extragonadales

Quimioterapia empírica con Platino/Paclitaxel

Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado

Diversas presentaciones clínicas Platino/Etopósido o Paclitaxel/Platino/Etopósido

El pronóstico global del COD es malo.

Mediana de sobrevida de 5-10 meses.

Variación según histología del tumor y localización.

Sobrevida no es mejor en los pacientes en los que se identifica la

neoplasia primaria.

Protocolos actuales recomiendan un manejo diagnóstico y terapéutico

de acuerdo a características clínicas e histopatológicas.

Priorizar la identificación de pacientes que pueden beneficiarse de un tratamiento que prolongue su sobrevida.

NCCN. Practice guidelines in oncology: Occult primary. Version 2010. National Comprehensive Cancer Network, Inc.

Diagnóstico de carcinoma metastásico (por

histopatología)

Historia y evaluación clínica completa.

Exámenes de laboratorio y/o pruebas específicas

Diferenciar tumores potencialmente tratables o

curables

Caracterizar entidades clínico-patológicas específicas

Iniciar tratamiento

Pronóstico favorable

(Intención curativa)

Pronóstico ominoso

(Intención paliativa)

Mejora en técnicas de imagen y anatomía patológica ha dado lugar a

una disminución de COD.

Biopsia de los sitios más accesibles debe realizarse lo antes posible.

Pronóstico desfavorable en pacientes con múltiples sitios de metástasis,

adenocarcinoma bien o moderadamente diferenciado, mayor edad y menor estado basal.

Medición de marcadores tumorales no debe utilizarse como prueba de

diagnóstico o pronóstico, aunque, puede ser útil en el seguimiento de

respuesta al tratamiento.

Los protocolos actuales de manejo del COD se basan no en la

búsqueda de la neoplasia primaria, sino en la identificación de los

pacientes que pueden beneficiarse de un tratamiento que prolongue su supervivencia, de acuerdo a las características clínicas e

histopatológicas de cada caso.

Al optimizar el estudio diagnóstico, evitaremos además pruebas

infructuosas en pacientes con escasas posibilidades terapéuticas y mal pronóstico a corto plazo.

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