Clase Magistral. Presentación. Broncodilatadores en el tratamiento de la EPOC.Una nueva opción...

BRONCODILATADORES en EPOC

Una nueva opción terapéutica

Joan Serra BatllesNeumología.

Hospital general de Vic. Barcelona

Septiembre 2011

Concepto y definición de EPOC

La EPOC se caracteriza por la presencia de obstrucción crónica y

poco reversible al flujo aéreo asociada a una reacción inflamatoria

anómala principalmente frente al humo del tabaco1,2.

La EPOC se asocia a inflamación crónica con remodelado que

afecta a las vías aéreas, parénquima y arterias pulmonares1,2.

La EPOC es una enfermedad prevenible,

tratable y con repercusión sistémica1,2.

1Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD Updated 2009. www.goldcopd.com. Accessed June 22, 20102Guía de práctica clínica de diagnóstico y tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. SEPAR-ALAT, 2009. www.separ.es

Definición

La “Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica” (EPOC) se caracteriza por la presencia de obstrucción crónica y poco reversible al flujo aéreo asociada a una reacción inflamatoria anómala principalmente frente al humo de tabaco, aunque sólo una cuarta parte de los fumadores desarrolla EPOC. La exposición continuada a productos de la combustión de biomasa en ambientes cerrados también se ha asociado a EPOC. El déficit homozigoto de alfa-1-antitripsina se asocia a enfisema precoz en fumadores.La EPOC es una enfermedad prevenible, tratable y con repercusión sistémica.

SEPAR – ALAT - 2007

EPOC

herencia

ambiente+

Miravitlles M, et al. Thorax 2009; 64:863-8

EPISCAN

10.2%40-80 años

1

11

2

-

Oviedo

Burgos

Vic

Sevilla

BarcelonaMadrid (2)

Córdoba

Huesca

Requena

Vigo

Sobradillo V, et al. Chest 2000; 118: 981-9

IBERPOC

1

11

2

-

Oviedo

Burgos

Cáceres

Vizcaya

Sevilla

Manlleu

Madrid

Prevalencia de la EPOC en España

9.1%40-69 años

Diagnóstico

SINTOMASSINTOMAS

tostos

expectoraciónexpectoración

disneadisnea

EXPOSICION A FACTORES DE RIESGO

EXPOSICION A FACTORES DE RIESGO

tabacotabaco

ocupaciónocupación

Polución ambientalPolución ambiental

ESPIROMETRIAESPIROMETRIA

La espirometría es clave en el diagnóstico y seguimiento de la progresión de la EPOC1.

Mide de forma objetiva y reproducible la limitación del flujo (FEV1/FVC menor de 0.7)1

1Guía de práctica clínica de diagnóstico y tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. SEPAR-ALAT, 2009. www.separ.es

Características histiopatológicas de la EPOC

Parénquima Pulmonar Normal

Bronquiolitis Obstructiva Crónica Enfisema

Barnes. N Engl J Med. 2000;343:269-280.

FENOTIPOS DE LA EPOC

EPOC: Hipótesis británica

Obstrucciónal flujo aéreo

Bronquitis crónica Enfisema

Asma

EPOC

FENOTIPOS: HETEROGENEIDAD GENÉTICA DE LA EPOC

La EPOC es una enfermedad heterogénea que engloba multiples

subfenotipos.

Los diferentes fenotipos pueden tener distinta contribución genética por lo que los diferentes estudios

deben considerar esta heterogeneidad

Puede existir una variabilidad interindividual en respuesta al

tratamiento con diferentes fármacos

Hersh CP. Pharmacogenomics. 2010;11(2):237-47

Propuesta (GesEPOC):

• Enfisema- Hiperinsuflado

• Mixto: EPOC/ASMA

• Agudizador

COPD treatmentGOLD 2008 guidelines

I: Mild FEV1/FVC <0.70

FEV1 80% predicted

Active reduction of risk factors: influenza vaccinationAdd short-acting bronchodilator (when needed)

II: Moderate FEV1/FVC <0.70

50% £ FEV1 <80% predicted

Add regular treatment with one or more long-acting bronchodilators

Add rehabilitation

III: Severe FEV1/FVC <0.70

30% £ FEV1 <50% predicted

Add inhaled glucocorticosteroids if repeated exacerbations

IV: Very severe FEV1/FVC <0.70

FEV1 <30% predicted or

FEV1 <50% predicted plus chronic

respiratory failure

Add long-term oxygen if chronic

respiratory failure

Consider surgical treatments

Adapted from Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disesase (GOLD) 2008

Broncodilatadores

Teofilinas Agonistas β2-2 :

– Corta duración como salbutamol, terbutalina– Larga duración como salmeterol, formoterol ó

indacaterol

Antimuscarinicos o Anticolinérgicos– Corta duración como bromuro de ipratropio– Larga duración como tiotropio

Nuevos broncodilatadores Indacaterol (Novartis) Carmoterol (Chiesi) Milveterol (GSK) GSK-642444 Agonistas β2 -2 BI-1744-CL (Boehringer) LAS-100977 (Almirall) Saligenin (Pfiffer)

Roflumilast y Ciclomilast .. como antiinflamatorios no esteroideos. Son Inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (PDE-4) actuan sobre la AMP ciclico disminuyendo la inflamación . (Lancet 2009;374)

Aclidinium (Almirall) Glycopyrronium bromide (Novartis) GSK-573719 (GSK) QAT-370 (Novartis) Antimuscarinicos CHF-5407 (Chiesi) Darotropium bromide (GSK)

Cazzola M. Emerging inhaled BD:Update Eur Respir J 2009;34:757-769

Diseño del indacaterol Combina el eficaz grupo cabecera de procaterol con un

grupo de cola más rígido, compacto y más corto que el del salmeterol

OH

N+

OHHH

O

OH

Salmeterol

OH

OH

NH

O

NH

Procaterol

NH

OH

NH

O

OH

Indacaterol

Indacaterol es una estructura distinta deformoterol y salmeterol

(R)-5-[2-(5,6-Diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one maleate

O

OH OH

HO

HNHN

OHN

HO

OH

OMe

Formoterol Salmeterol

Indacaterol

O

HO

HN

NH

OH

Enantiomero simpleR-enantiomero

Mezcla de enantiomerosR y S-enantiomero

La capacidad lipófila de formoterol y salmeterol proporciona una duración de acción de 12 horas

Bifase acuosa

Hidrófilo (hidrosoluble)

No es retenido por la parte lipófila de la membrana celular

Rápida eliminación mediante difusión

Lipófilo (soluble en grasas)

Retenidos en la parte lipófila de la membrana celular

Lenta liberación de la membrana celular

Parcialmente hidrófilo, parcialmente lipófilo

Algunos quedan retenidos en la parte lipófila de la membrana celular


Salbutamol Formoterol Salmeterol

Anderson GP. Life Sci 1993

La capacidad lipófila proporciona una duración de acción de 24 horas.


Retenido en la membrana lipídica


Duración de acción de 12 horas

Salmeterol


Retenidos en el dominio de balsa de la membrana lipídica

Liberación ultralenta de la membrana celular

Duración de acción de 24 horas

Indacaterol

Bifase acuosa

Anderson GP. Life Sci 1993

Estudios Fase III de Indacaterol en EPOC

Estudios pivotales

Estudio Dosis de indacaterol Comparadores Duración Nº de pacientes

INLIGHT 1 150 μg o.d. Placebo 12 semanas 416

INHANCE 150 μg o.d300 μg o.d

Placebo Tiotropio 18 μg o.d (abierto) 26 semanas 1.683

INLIGHT 2 150 μg o.d Placebo

Salmeterol 50 µg b.i.d 26 semanas 998

B2318 300 μg o.d Placebo 14 días 25

INVOLVE 300 μg o.d600 μg o.d

Placebo Formoterol 12 μg b.i.d 52 semanas 1.728

INDORSE* 150 μg o.d300 μg o.d Placebo 26 semanas 414

INTEGRAL 300 μg o.d PlaceboSalmeterol 50 µg b.i.d

14 días (estudio cruzado) 68

INTENSITY 150 μg o.d Tiotropio 18 μg o.d 12 semanas 1.598

* Extensión del INHANCE

o.d.: una vez al día; b.i.d.: dos veces al día

INLIGHT-1: 12 semanas. Eficacia y seguridad B2346 study design

12 weeks2 weeks

Screening period

Indacaterol 150 μg od n=211Indacaterol 150 μg od n=211

Placebo n=205Placebo n=205

n=778 n=778

Double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study in male and female patients with COPD (FEV1 <80% - >30%)

Objective : efficacy, measure of trough FEV1

BaselineFEV1

FEV1

COPD

NB: doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300μg via SDDPI

Phase III

INLIGHT-1: 12 semanas. Eficacia y seguridad

1,35

1,48

1,25

1,30

1,35

1,40

1,45

1,50

Week 12

Tro

ug

h F

EV

1 (L

)

Placebo (n=204) Indacaterol 150 µg o.d. (n=211)

Trough = average of 23 h 10 min and 23 h 45 min post-dose values.Data are LSM. ***p<0.001 vs placebo

***

Tratamiento-placebo diferencia 130 mL

Feldman et al. BMC Pulmonary Medicine 2010, 10:11

COPD

NB: doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 μg via SDDPI

Phase III

Mínima diferencia clínicamente significativa

100 mlMínima diferencia clínicamente significativa

100 ml

INHANCEB2335S: Eficacia y seguridad de indacaterol una vez al día versus placebo y tiotropio durante 6 meses

Patients Male or female, age ≥40 years, moderate-to-severe COPD

FEV1 <80% and ≥30% predicted; FEV1/FVC <70%(post-bronchodilator)

Number 2059 patients randomized in dose-finding phase; 1683 continued with selected doses/comparators

Device Single-dose dry-powder inhaler (SDDPI)

Indacaterol dose 150 and 300 µg once daily

Comparators Placebo; tiotropium

Main objective Efficacy of indacaterol versus placebo (FEV1 24 hours post-dose) at Week 12

COPD Phase III

Am J Resp Crit Care Med Vol 182 pp 155-162,2010

INHANCEB2335S: Eficacia y seguridad de indacaterol una vez al día versus placebo y tiotropio durante 6 meses

Stage 1

Indacaterol 75 µg o.d. (n=115)




Placebo (n=119)

Formoterol 12 μg b.i.d. (n=112)

Tiotropium* 18 μg o.d. (n=119)

Dose ranging2 weeks

Selección de dosis

*Open-label All drugs were delivered via proprietary single-dose dry powder inhalers N.B. doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 μg via SDDPI

COPD Phase III

The criteria were for (a) trough FEV1 to be more than 120 mL greater than placebo and numerically higher than tiotropium and formoterol; and (b) the difference vs placebo in FEV1 AUC1-4h to be higher than the formoterol-placebo or tiotropium-placebo differences. The reference values are shown as dotted lines [FEV1 = 140mL (panel a), and FEV1 AUC1-4h = 220mL (panel b)]. Data are least squares means with 95% CI.

Resultados: selección de dosis

COPDCOPDB2335sB2335s

INHANCE – Stage 1: Indacaterol 14-Day Dose Selection Using an Adaptive Seamless Design


Stage 1





Placebo (n=119)

Formoterol 12 μg b.i.d. (n=112)




Placebo (n=425)


Dose ranging2 weeks

Efficacy and safety26 weeks

Stage 2

Dose selection

INHANCE: 26 semanas: eficacia y seguridad B2335S study design

*Open-label All drugs were delivered via proprietary single-dose dry powder inhalers N.B. doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 μg via SDDPI

COPD Phase III

INHANCE: relación del FEV1 a los 5 minutes post-dosis en el 1 día

1,31

1,37

1,43 1,43

1,24

1,26

1,28

1,30

1,32

1,34

1,36

1,38

1,40

1,42

1,44

5 minutes post-dose

FE

V1

(L)

Placebo (n=408) Tiotropium 18 µg od (n=405)Indacaterol 150 µg od (n=407) Indacaterol 300 µg od (n=404)

Data are least squares means, ITT population ***p<0.001 vs placebo and tiotropium; #p<0.001 vs placebo

N.B. doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300μg via SDDPI

*** ***

COPD Phase III

Fogarty et al. (ERS) 2009)

#


Data are LSM (least squares means)Treatment differences: ***p<0.001 vs placebo; †p<0.05, ††p<0.01, †††p<0.001 vs tiotropium

1.34

1.281.26

1.42 1.421.4

1.441.46

1.41

1.481.46

1.44

1.15

1.20

1.25

1.30

1.35

1.40

1.45

1.50

Tro

ug

h F

EV

1 (L

)

Placebo Tiotropium Indacaterol 150 µg o.d. Indacaterol 300 µg o.d.

COPD

***

***

****** ***

***

INHANCE: indacaterol mejora de forma significativamente el FEV1 durante las 26 semanas, respecto a placebo y tiotropio


Phase III

†*** ††*** ††

†††

***

n= 400 396395391 376 393 389 389 349 361356317

After 1 day Week 12 Week 26


INHANCE: valores más altos de FEV1 con indacaterol y se mantienen las 24-hour post-dosis, respecto a placebo y a tiotropio

COPD Phase III

Data are least squares means. Spirometry was not performed between 11 h 45 min and 23 h 10 min post-dose. p<0.05 for indacaterol (both doses) and tiotropium vs placebo at all time points; p<0.05 for indacaterol 300 μg versus tiotropium at −50, −15 and 5 min, 2 h, 4 h and 23 h 10 min

Indacaterol 150 µg o.d. (n=82) Indacaterol 300 µg o.d. (n=90)Tiotropium (n=90) Placebo (n=69)

Time post-dose (hours)Treatment

1.2

1.0

1.1

1.3

1.4

1.5

1.6

–1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 23 24

FE

V1

(L)


INHANCE: indacaterol reduce la dispnea medida con el TDI score y se mantiene durante las 26 semanas

COPD Phase III

Data are LSM (least squares means)***p<0.001 vs placebo, †p<0.05, †††p<0.001 vs tiotropium

n= 326 360 355 363 309 349 343 353342 372 367 367 324 353 348 360

***

***

***

***

***

***

***

***

***††† †††***

***

†

Mahler D, et al. (ERS) 2009

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

Week 4 Week 8 Week 12 Week 26

TD

I to

tal

sco

re


TDI = transition dyspnoea indexAm J Resp Crit Care Med Vol 182

pp 155-162,2010

INHANCE: Indacaterol aumentan los días sin medicación de rescate en comparación con placebo y

tiotropio

COPD Phase III

Data are LSM (least squares means)****p<0.001 vs placebo, †††p<0.001 vs tiotropium

******††† †††

n= 351 383 380 377

Lötvall J, et al. (ERS) 2009

Week 26

35

40

45

50

55

60

65

% o

f d

ays

free

of

resc

ue

med

icat

ion

sPlacebo TiotropiumIndacaterol 150 µg o.d. Indacaterol 300 µg o.d.


INHANCE: Indacaterol se reducen de forma significativa la medicación de rescate en comparación con placebo y

tiotropium

COPD Phase III

Data are LSM (least squares means)***p<0.001 vs placebo, †p<0.05, ††p<0.01, †††p≤0.001 vs tiotropiumAverage use at baseline was 3.3 puffs/day

***†††

***†††

******†††

***†††

*** ***††

***†

***

n= 348 382 380 378 353 385 383 382 351 383 380 377

Lötvall J, et al. (ERS) 2009

Week 26

–2.0

–1.5

–1.0

–0.5

0.0

Daytime Night-time Daily (24 h)

Mea

n n

o.

of

pu

ffs

(ch

ang

e fr

om

bas

elin

e)



Indacaterol mejora la calidad de vida (SGRQ Total Score) comparado con placebo

Tiotropium 18 µg o.d. Indacaterol 150 µg o.d. Indacaterol 300 µg o.d.

***

†††

***

††

***

†

Imp

rovi

ng

Data are LSM. ***p≤0.001, **p<0.01, *p<0.05 vs placebo; †††p<0.001, ††p≤0.01, †p<0.05 vs tiotropiumA 4-unit change in SGRQ Total Score is considered to be clinically relevant

***

††

**

††

**

**

Yorgancioglu et al. ERS 2009

INHANCE

0

-0.5

-1.0

-1.5

-2.0

-2.5

-3.0

-3.5

-4.0Dif

fere

nce

ver

sus

pla

ceb

o in

S

GR

Q m

ean

to

tal s

core

Week 4 Week 8 Week 12 Week 26

-0.9

-3.5

-3.0

-0.2

-2.9-2.7

-1.1

-2.8-2.5

-1.0

-3.3

-2.4

***

††


Frecuencia de las exacerbaciones a los 6 meses

Indacaterol150 μg o.d.

(n=416)

Indacaterol300 μg o.d.

(n=416)

Tiotropium 18 μg o.d.

(n=415)Placebo(n=418)

Total no. of exacerbations 90 97 95 118Total no. of treatment years 179 184 180 165

Rate of exacerbations per year 0.50 0.53 0.53 0.72Treatment comparisonsvs placebo Ratio of rates 0.67 0.75 0.70

95% CI (0.46, 0.99) (0.51, 1.08) (0.48, 1.03) p value 0.044 0.125 0.07

vs tiotropium Ratio of rates 0.96 1.0695% CI (0.64, 1.43) (0.71, 1.57) p value 0.832 0.781

vs indacaterol 150 μg

Ratio of rates 1.1195% CI (0.74, 1.65)

p value 0.625

INHANCE


Ensayos clínicos en fase III de Indacaterol

Study Indacaterol doses Comparators Duration No. of patients

INLIGHT-1 150 μg o.d. Placebo 12 weeks 416

INHANCE 150 μg o.d.300 μg o.d.

PlaceboTiotropium (open-label)

26 weeks 1,683

INVOLVE 300 μg o.d.600 μg o.d.

PlaceboFormoterol 12 μg

b.i.d.

52 weeks 1,728

All study drugs delivered by single-dose dry powder inhaler (SDDPI) N.B. Doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 μg via SDDPI

B2334: Eficacia y seguridad de indacaterol 300 y 600 μg una al día versus placebo y formoterol, durante 1 año (INVOLVE)

Patients

FEV1

Number

Device

Indacaterol dose

Comparators

Main objective

Male or female, age ≥40 years, moderate-to-severe COPD, smoking history ≥20 pack-years<80% and ≥30% predicted; FEV1/FVC <70%(post-bronchodilator)

1732

Single-dose dry-powder inhaler (SDDPI)

300 and 600 µg once daily

Placebo; formoterol 12 µg twice daily

Efficacy of indacaterol vs placebo (FEV1 24 hours post-dose) at week 12

COPD


Phase III

Dahl et al.Thorax 2010;65:473-479.

INVOLVE: 52 semanas, eficacia y seguridadB2334 study design

52 weeks2 weeks

Screening period



Placebo n=432Placebo n=432

Formoterol 12 μg bid n=435Formoterol 12 μg bid n=435

n=2446 n=2446

Estudio doble ciego, randomizado, controlado con placebo, grupos paralelos en pacientes con EPOC

Baseline

COPD


Phase III


1.38

INVOLVE: indacaterol mejora significativamente el FEV1 a las 52 semanas, respecto a placebo y formoterol

Trough = average of 23 h 10 min and 23 h 45 min post-dose valuesData are least squares means in the modified intent-to-treat population*p<0.05, ***p<0.001 vs placebo; +p<0.05, +++p<0.001 vs formoterol

***+++1.49

*** 1.43

***+

1.45

1.31

***+++1.43 ***

+++1.43

* 1.32

1.28

***+++1.48 ***

+++1.48

1.31

COPD

*** 1.38

NB: doses submitted for registration of indacaterolare 150 and 300 μg via SDDPI

Phase III

1.15

1.20

1.25

1.30

1.35

1.40

1.45

1.50

1.55

Day 2 Week 12 Week 52

Tro

ug

h F

EV

1 (L

)

Placebo (n=399) Formoterol (n=400)

Indacaterol 300 µg o.d. (n=405) Indacaterol 600 µg o.d. (n=396)


Indacaterol mejora de forma significativa la disnea (TDI) a las 52 semanas

TDI captures change from baseline at each visit Change of ≥1 in TDI score = clinically important improvement Data are LSM. ***p<0.001, **p<0.01 vs placebo; †p<0.05, ††p<0.01 vs formoterolN.B. Doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 μg via SDDPI

1.22 1.26

1.57

1.93 1.95

2.282.39

2.58

2.34 2.41

2.57 2.55

Placebo Formoterol Indacaterol 300 µg Indacaterol 600 µg

*** ***

***

**

***

1 point

INVOLVE

Weeks

TD

I fo

cal s

core

3.0

2.0

1.0

0

12 24 52

1 point

1 point

*** ††

*** † *** †

*** †

COPD Phase III


Indacaterol incrementa el porcentaje de días sin medicación de rescate, a las 52 semanas,

comparado con placebo y formoterol

Data are LSM. ***p<0.001 vs placebo; †††p<0.001, ††p=0.007 vs formoterolN.B. Doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 μg via SDDPI

***

INVOLVE

68% improvement

Nonikov et al. ERS 2009

Over 52 weeks

Day

s w

ith

no

res

cue

use

(%

) 70

60

50

40

30

20

10

0

34.8%

52.1%58.3% 61.4%

Placebo (n=364) Formoterol 12 μg b.i.d. (n=373)

Indacaterol 300 μg o.d. (n=383) Indacaterol 600 μg o.d. (n=367)

*** †††

*** ††

Thorax 2010;65:473-479.

Indacaterol mejora la calidad de vida (SGRQ Total Score) comparado con placebo

***

Imp

rovi

ng

Magnussen et al. ERS 2009

INVOLVE

Data are LSM. ***p≤0.001, **p<0.01 vs placeboA 4-unit change in SGRQ Total Score is considered to be clinically relevantN.B. Doses submitted for registration ofindacaterol are 150 and 300 μg via SDDPI

***

***

*** ***

******

***

**

***

**

**

***

Formoterol 12 μg b.i.d. Indacaterol 300 μg o.d. Indacaterol 600 μg o.d.

Week 4 Week 8 Week 24 Week 44 Week 520

-0.5

-1.0

-1.5

-2.0

-2.5

-3.0

-3.5

-4.0

-4.5

-5.0

Dif

fere

nce

in

pla

ceb

o i

n S

GR

Q

mea

n T

ota

l sc

ore

-2.2

-3.3-3.1

-2.8

-4.6

-3.6

-3.0

-4.4

-3.7-3.4

-4.5 -4.5

-4.0

-4.7 -4.6

***

***

Thorax 2010;65:473-479.

Frecuencia de exacerbaciones a los 12 meses

Indacaterol 300 µg (n=405)

Indacaterol 600 µg(n=396)

Formoterol(n=400)

Placebo(n=399)

Total no. of exacerbations 209 191 185 232

Total no. of treatment years 347 336 332 312

Rate of exacerbations per year 0.60 0.57 0.56 0.74

Treatment comparisons

vs placebo

Ratio of rates 0.82 0.74 0.75

95% CI (0.63, 1.06) (0.56, 0.97) (0.58, 0.99)

p value 0.130 0.026 0.042

vs formoterol

Ratio of rates 1.08 0.98

95% CI (0.82, 1.42) (0.74, 1.30)

p value 0.576 0.872

vs indacaterol

300 µg

Ratio of rates 0.90

95% CI (0.69, 1.19)

p value 0.468 N.B. Doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 μg via SDDPI Buhl et al. ATS 2009

INVOLVE

Thorax 2010;65:473-479.

Indacaterol

Rapidez de acción

Indacaterol presenta un rápido inicio de acción en los modelos animales

Compuestoa DE50

Inicio de acción (minutos)

Traquea de cobaya

Bronquios humanos

Salbutamol 23 11

Formoterol 32 5,8

Indacaterol 34 9,2

Salmeterol 85 18

Traquea de cobaya

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Minutos

Ten

sió

n (

% c

amb

io a

par

tir

de

la b

asal

)

Battram y col., JPET 317:762–770, 2006

Naline y col., Eur Respir J 2007; 29: 575–581

INHANCE: cambios clínicos relevantes del FEV1 a los 5 minutos post-dosis en el 1 día

1,31

1,37

1,43 1,43

1,24

1,26

1,28

1,30

1,32

1,34

1,36

1,38

1,40

1,42

1,44

5 minutes post-dose

FE

V1

(L)

Placebo (n=408) Tiotropium 18 µg od (n=405)Indacaterol 150 µg od (n=407) Indacaterol 300 µg od (n=404)

Data are least squares means, ITT population ***p<0.001 vs placebo and tiotropium; #p<0.001 vs placebo

N.B. doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300μg via SDDPI

*** ***

COPD Phase III

Fogarty et al. (ERS) 2009

#


Indacaterol es tán rápido de acción como salbutamol y formoterol

Sturton y col., JPET 324:270–275, 2008*p<0.05 versus salbutamol, formoterol and indacaterol‡p<0.05 versus salbutamol, formoterol

Salbutamol 30 nMIndacaterol 30 nM

Formoterol 3 nMSalmeterol 30 nM

120

100

80

60

40

20

0

–20

–40

0 5 10

Air

way

lu

men

su

rfac

e(%

of

max

imu

m r

elax

atio

n)

Time (minutes)

*‡

Compuestoa DE50

Inicio de acción (minutos)

Cortes de pulmón Bronquio

Salbutamol 1,6 11

Formoterol 2,0 5,8

Indacaterol 3,0 9,2

Salmeterol 6,6 * 18 *

Indacaterol

Duración de su efecto a las 24 h.

Indacaterol muestra una duración de acciónmás prolongada que el salmeterol en el pulmón humano

(modelo de cortes tomográficos de pulmón)

ControlIndacaterol 30 nM

Tiempo (horas)

*

*

**

*

*

*

*‡

0 1 2 4 6 24

20

40

60

80

100

120

Cortes de pulmón humano

Formoterol 3 nMSalmeterol 30 nM

Su

per

fici

e lu

min

al d

e ví

as

resp

irat

ori

as

*‡

Los datos se presentan en términos de media-ETM (2–7 pacientes)

*p<0,05 frente a control ‡p<0,05 frente a salmeterol

Sturton y col., JPET 324:270–275, 2008

INHANCE: valores más altos de FEV1 con indacaterol a la primera hora y se mantienen las 24 h. post-dosis, respecto a placebo y a tiotropio

COPD Phase III

Data are least squares means. Spirometry was not performed between 11 h 45 min and 23 h 10 min post-dose. p<0.05 for indacaterol (both doses) and tiotropium vs placebo at all time points; p<0.05 for indacaterol 300 μg versus tiotropium at −50, −15 and 5 min, 2 h, 4 h and 23 h 10 min

Fogarty C, et al. (ERS) 2009

Indacaterol 150 µg o.d. (n=82) Indacaterol 300 µg o.d. (n=90)Tiotropium (n=90) Placebo (n=69)

Time post-dose (hours)Treatment

1.2

1.0

1.1

1.3

1.4

1.5

1.6

–1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 23 24

FE

V1

(L)


*p<0.05 vs time-matched controlDoses shown were selected to provide 80% inhibitionof 5-HT-induced bronchoconstriction at 2 h post-dose Battram y col., JPET 317:762–770, 2006

Indacaterol (24 h) > salmeterol (12 h) > formoterol (4 h) > salbutamol (2 h)

Time (hours)

Bro

nch

op

rote

ctio

n (

%)

Indacaterol 6.7 µg/kg Formoterol 6.7 µg/kg

Salmeterol 67 µg/kg Salbutamol 223 µg/kg *

*

**

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

Indacaterol tiene una duración de su efectividad a las 24 horas en modelos animales

100

80

60

40

20

0

–20

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

*

**

Indacaterol

Seguridad

Indacaterol tiene un perfil de seguridad cardiovascular favorable a la vez que proporciona una broncoprotección

superior en modelos animales

Indacaterol 12,5 µg/kg Formoterol 1,2 µg/kg

Salmeterol 5,5 µg/kg Salbutamol 27 µg/kg

*p<0,05 frente a control con vehículo al mismo tiempo Battram y col., JPET 317:762–770, 2006

100

80

60

40

20

0

–20

Inh

ibic

ión

de

bro

nco

con

stri

cció

n (

%)

25

20

15

10

5

0 0 90 150 210 270

Minutos después del final de la administración del fármaco

5 95 155 215 275

Cam

bio

en

fre

cuen

cia

card

iaca

(%

)

*

**

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

****

***

***

Una vez al día el indacaterol no tiene cambios clínicos relevantes respecto al potasio en suero

4.60

4.55

4.50

4.45

4.40

4.35

4.30

*p<0.05 vs placebo; †p<0.05 vs indacaterol 400 µg

* †

Day 1 Day 1 Day 14 Day 14 Day 28 Day 28Predose 60 min Predose 60 min Predose 60 min

post-dose post-dose post-dose

COPDM

ean

seru

m p

otas

sium

(m

mol

/L)

Beier et al, Pulm Pharmacol Ther. 200720(6):740-9.(Study B2201)

Placebo (n=28)Indacaterol 400 µg (n=68)Indacaterol 800 µg (n=67)


Phase II

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17088091

Una vez al día el indacaterol no tiene cambios clínicos relevantes respecto a la glucosa en suero

Mea

n bl

ood

gluc

ose

(mm

ol/L

)

Day 1 Day 1 Day 14 Day 14 Day 28 Day 28Predose 60 min Predose 60 min Predose 60 min

post-dose post-dose post-dose*p<0.05 vs placebo; no statistically significant differencesbetween indacaterol groups at any timepoint

6.2

5.8

5.4

5.0

4.6

*

COPD

Placebo (n=28)Indacaterol 400 µg (n=68)Indacaterol 800 µg (n=67)


Phase II

Beier et al, Pulm Pharmacol Ther. 200720(6):740-9.(Study B2201)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17088091

INVOLVE: indacaterol está bien tolerado en este estudio a las 52 semanas

COPD

IndacaterolFormoterol12 µg b.i.d. Placebo300 µg o.d. 600 µg o.d.

(n=437) (n=425) (n=434) (n=432)

Patients with any adverse event, n (%) 310 (70.9) 276 (64.9) 283 (65.2) 267 (61.8)

COPD worsening 140 (32.0) 117 (27.5) 134 (30.9) 150 (34.7)

Nasopharyngitis 73 (16.7) 80 (18.8) 62 (14.3) 56 (13.0)

Typical β2-mediated adverse events

Tremor 1 (0.2) 8 (1.9) 5 (1.2) 2 (0.5)

Tachycardia 4 (0.9) 3 (0.7) 2 (0.5) 5 (1.2)

Discontinued due to adverse events, n (%) 36 (8.2) 24 (5.6) 42 (9.7) 40 (9.3)

COPD worsening 5 (1.1) 4 (0.9) 17 (3.9) 17 (3.9)

Dyspnoea 4 (0.9) 2 (0.5) 1 (0.2) 3 (0.7)

Deaths, n (%) 1 (0.2) 0 (0.0) 3 (0.7) 5 (1.2)


Phase III

Chung KF, et al. (ERS poster) 2009

Dahl et al. Thorax 2010;65:473-479

INVOLVE: indacaterol no tiene efectos cardiovasculares a las 52 semanas

COPD

IndacaterolFormoterol12 µg b.i.d. Placebo300 µg o.d. 600 µg o.d.

(n=437) (n=425) (n=434) (n=432)

QTc interval >500 ms 0 0 0 0

QTc interval increased 30–60 ms 47 (11.2) 47 (11.5) 47 (11.4) 37 (8.9)

QTc interval increased >60 ms 1 (0.2) 1 (0.2) 0 1 (0.2)

Notably high pulse (>130 or >120 and +15 versus baseline)

5 (1.1) 1 (0.2) 5 (1.2) 5 (1.2)

Chung KF, et al. (ERS) 2009

Values are numbers of patients (percentage)

Phase III


Dahl et al. Thorax 2010;65:473-479.

Efectos sobre la TOS

17– 20% de los pacientes experimentan tos esporádica a los 15 segundos tras la inhalation de indacaterol– Es una tos muy corta, de 5 seg. (10 seg. en fumadores) – Más frecuente en género femenino y en fumadores

Solo el 6.8% de los pacientes refieren tos como efecto adverso en los ensayos clínicos

Generalmente está bien tolerada.

Esta TOS no hace discontinuar el tratamiento en los ensayos clínicos

No hay evidencia de asociación con broncoespasmo o exacerbaciones.

INLIGHT2. Eficacia y Seguridad durante 26 semanas

Estudio randomizado, doble ciego, grupos paralelos, placebo

N = 1002 pacientes

*BD sostenida 24h*BD desde el primer uso*Eficacia mantenida (repitiendo dosis, no taquifilaxia)*BD, Superior a Salmeterol*Alivio sintomático*Mejor calidad de vida*Buena tolerabilidad

Indacaterol 150µg o.d. n= 330

Salmeterol 50µg b.i.d. n=333

Placebo n = 335

Periodo de screening

2 semanas FEV1 12 semanas 26 semanas

basal FEV1 obj 1 FEV1 obj 2

Kornmann et al. Eur Respir J 2011; 37: 273–279

FE

V1 (L

)

Placebo

Salmeterol50 µg b.i.d

Indacaterol150 µg q.d.

1.4

1.3

1.2

Day 2 Week 12 Week 26(24 h after first dose)

n= 321 320 317 316 317 320 274 291 300

***

***

******

***

***†††

Least square means (LSM) +/– standard error***p<0.001 vs placebo; †††p<0.001 vs salmeterol

60mL70mL

Mejora significativamente el FEV1 durante las 26 semanas de tratamiento

BRONCODILATACIÓN Mejora clínicamente significativa

Eficacia mantenida

Objetivo primario

†††

INLIGHT2

Reduce la medicación de rescate

**p<0.01, ***p<0.001 vs placebo; †† p<0.01 vs SalmeterolData are LSM

††**

***…………………

26 semanas de tratamiento

Kornmann et al. Eur Respir J 2011; 37: 273–279

Estudio INTENSITY

Diseño 12 semanas, multicéntrico, aleatorizado, grupos paralelos, ciego, doble enmascaramiento

Pacientes Edad ≥40 años, EPOC de moderada a grave, antecedentes de tabaquismo de ≥10 paquetes-año. FEV1/FVC postbroncodilatador <70%; FEV1 postbroncodilatador <80% y ≥30% del valor teórico

Tratamientos concomitantes

Salbutamol a demanda. Pacientes tratados previamente con corticoides inhalados (CI) o CI/LABA se cambiaron a CI en monoterapia a dosis/regimen equivalente.

12 semanasBasal2 semanas

Indacaterol 150 μg od via SDDPI*+ placebo via HandiHaler ® (n=794)

Tiotropium 18 μg od via HandiHaler® + placebo via SDDPI* (n=799) Preinclusión

Día 1

*SDDPI = inhalador de polvo seco de dosis única

Buhl R, et al. Blinded 12-week comparison of once-daily indacaterol and tiotropium in COPD. Eur Respir J 2011

Indacaterol mejora significativamente la puntuación de

disnea en comparación con tiotropio a las 12 semanas

40

45

50

55

60

ITD= Índice de Transición de Disnea

50.1%

57.9%

Odds ratio 1.49 (p<0.001)

Indacaterol 150 µg o.d. Tiotropio 18 µg o.d.

Pacientes (%) con cambios clínicamente importantes (≥ 1

punto) en la puntuación total ITDDiferencia

0.58 (p<0.001)

1.43

2.01

Puntuación ITD total

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Mej

oría


-3,0

-5,1-6,0

-5,0

-4,0

-3,0

-2,0

-1,0

0,0

DMCI

Diferencia absoluta -2.1 (p<0.001)

SGRQ = Cuestionario Respiratorio de St George;

DMCI (Diferenica mínima clínicamente importante); ≥4 unidades desde la basal en el SGRQ

Mej

oría


Cambios en SGQR desde la basal

35

40

45

50

55

42.5%

50.5%

Odds ratio 1.43 (p<0.001)

Pacientes (%) con cambios clínicamente importantes (≥ 4

unidades) en la puntuación SGRQ

Indacaterol 150 µg o.d. Tiotropio 18 µg o.d.

Indacaterol proporciona mejoras significativas de la calidad de vida en comparación con tiotropio

Reducción significativa del uso de medicación rescate con indacaterol en comparación con tiotropio

"La medición del uso de medicación rescate refleja la eficacia del tratamiento de mantenimiento de la EPOC en el logro de un control clínico "

-0,85

-1,40-1,6

-1,4

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

Tiotropio 18 µg

(n=747)

Indacaterol150 µg(n=740)

Cam

bio

desd

e e

l b

asal

en

el

nú

mero

de p

uff

s

64% diferencia relativa

(p<0.001)


ATS 2011

¿La combinación de dos BD de larga duración,

mejoran los síntomas sin aumentar los efectos

secundarios?

Mahler DA et al. Combining once-daily bronchodilators in COPD: indacaterol plus tiotropium vs tiotropium alone. Poster presented at the American Thoracic Society annual meeting. May 2011, Denver.


Indacaterol+Tiotropio Tiotropio

Conclusiones de Indacaterol en ensayos clinicos Indacaterol es un broncodilatador eficaz de 24 h. Efecto de 24 h de

duración, con mejorías significativas en el FEV1 comparado con placebo, tiotropio y formoterol

La eficacia del Indacaterol se mantiene durante las 52 semanas

Indacaterol es efectivo para el control de sintomas :– reduce el porcentaje de días de mal control de los EPOC– reduce de forma significativa la disnea comparado con placebo y

con importante mejoría con respecto a formoterol y tiotropio – reduce la necesidad de medicación de rescate comparado con

formoterol y tiotropio

Indacaterol mejora de forma significativa la calidad de vida y reduce las exacerbaciones , comparado con placebo

Indacaterol es muy seguro y está bien tolerado, sin efectos sobre el potasio, la glucosa o eventos cardiacos

CONCLUSIONES La EPOC es una patología crónica y muy prevalente.

Donde se detectan diferentes fenotipos La medicación indicada desde el inicio son los

broncodilatadores, solos o asociados. En estos momentos disponemos del Indacaterol que

es un broncodilatador de muy rápida acción , el único que es de larga duración y asegura un efecto las 24 h (mejor cumplimiento al hacer una única dosis diaria).

Seguridad : no ha demostrado efectos adversos;es el broncodilatador muy seguro.

76

Inhalador para todos los pacientes con EPOC.

-Tamaño compacto

-Baja resistencia de corriente de aire:

–Conveniente para todos los pacientes incluso aquellos con obstrucción severa

-Garantiza la toma de dosis:

Se oyeSe percibeSe ve la cápsula vacia 1. Pavkov et al. Respiratory Drug Delivery 2008

Clase Magistral. Presentación. Broncodilatadores en el tratamiento de la EPOC.Una nueva opción...

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