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Microambiente tumoral
TUMOR
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EL “ INMUNOGRAMA” EN
EL CANCER
J. Sola*, JA.Ruíz*, A.Moreno ** Laboratorio de Patología Romea * Unidad de Virología ** Hospital Clínico Virgen de la Arrixaca
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Clin Cancer Res 2016; 22: 2102
Kurt Schalper
Patólogo Director del
laboratorio de Inmuno-
oncología translacional
Yale University
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Es una distribución compleja de células y moléculas que preservan la integridad del organismo, eliminando o tolerando todos los elementos perjudiciales, retornando el sistema a su estado basal
EL SISTEMA INMUNE
TUMOR
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EL SISTEMA INMUNE
Respuesta inmune
innata o rápida Respuesta inmune
adquirida o lenta
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Clasificación inmunógena tumoral
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EL CICLO INMUNE DEL CANCER
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Inmunoedición tumoral
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The Cancer Inmunogram
Cristiam V. Blank et al.
Science 2016: 352;658
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EL INMUNOGRAMA es la
representación gráfica de un
entramado celular que ayuda a
describir la interacción entre el
cáncer y el sistema inmune de forma
personalizada
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Inmunograma 1 CD3T
2 CTLA-4
3 CD-83
4 CD8T
5 HLA-A
6 FOXP3
7 PD1/PDL1
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Presenta un correceptor que ayuda a activar tanto las células T citotóxicas (CD8+ nativas) como a las células T auxiliadoras (CD4+ nativas). Esta compuesto por una proteina compleja integrada por 4 cadenas distintas que se asocian a una molecular conocida como receptor T celular (TCR) formando el complejo CD3-TCR.
LINFOCITO CD3 T
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Es una proteína expresada en la mayoría de los linfocitos activados (antígenos tumorales), regulando la hemostasia, la tolerancia periférica inmunológica inhibiendo la activación de los linfocitos T. Cuando esta proteina se une a otra llamada B7, impide que las células T destruyan las células cancerosas)
CTLA-4 (CD 152) (Antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico)
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Estas células capturan y procesan los antígenos
tumorales y los presentan a los linfocitos T a través
de los receptores TCR
CELULAS DENTRITICAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS (CD83)
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Presente en las células tumorales siendo uno de los sitios cruciales donde los linfocitos T citotóxicos pueden reconocer los antígenos específicos tumorales
HLA-A Clase I
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Es un factor regulador de transcripción que participa
directamente en la función de las células reguladoras
CD4T. Es el “gran maestro” controlador del desarrollo
y función de las células reguladoras
FOXP3
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Papel de la vía PD-1 / PDL-1 en la
supresión de la inmunidad
antitumoral
Ac. MONOCLONAL
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Vía señalización PD-1: PD-L1
Juega un papel importante en el escape inmune de las células tumorales
PDL1 + > 5% de las células teñidas
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Es un enzima que permite al organismo producir
prostaglandinas a partir del ácido araquidónico. Es
una proteina de membrana que es inhibida por los
antiinflamatorio no esteroideos
COX-2 (SP21)
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HLA COX-2 PD-1/PDL-1
CTLA-4 FOXP-3 CD3T
CD8T
Granzima
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Director del INSERM
Laboratorio de Inmunología
Integrada en Cáncer, Centro
de Investigación Cordelier,
París.
JEROME GALON
Biólogo- Inmunólogo. (1967
Besancon, Francia)
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La base del inmunoscore
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Se define como el tipo, densidad, localización y
orientación funcional del sistema inmune
adaptativo/adquirido que infiltra las distintas zonas
de la tumoración
CONTEXTURA INMUNE
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LIT (CONTAJE) 400X 0: NEGATIVO
1+: LEVE (< 30%)
2+: MODERADO (30-60%)
3+: INTENSO (> 60%)
Bajo
Alto
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Inmunoscore
DébilL ModeradoL Intenso
Centro/Margen
Supervivencia < 2 años 4,9 años > 15 años
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Score Inmunológico “Inmunoscore”
Regiones tumorales (CyM) Inmunotinción Regiones tumorales (CyM) Inmunoscore (CyM)
J. Galon J Pathol 2014
C
M
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J Natl Cancer 2015
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Conocido como linfocito T citotóxico, tiene una alta capacidad de reconocer los antígenos específicos tumorales, produciendo la destrucción tumoral por medio de la liberación de citotoxinas (perforina, granzima y granulicina)
LINFOCITO CD8 T
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LINFOCITO CD8 T
Granzima
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ESTRUCTURAS LINFOIDES TERCIARIAS
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ESTRUCTURA LINFOIDE TERCIARIA
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Organizaciones linfoides ectópicas que reflejan la neogénesis linfoide paratumoral
Orquestan la respuesta local anti-tumor
Prolongan la supervivencia del paciente. Presente en más de diez tipos diferentes de tumores
Formación y composición
Contaje: Alto ≥ 4 activadas
ESTRUCTURAS LINFOIDES TERCIARIAS
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Inmunoscore Im 5
Im 4
Im 3
Im 2
Im 1
Im 0
ALTO
INTERMEDIO
BAJO
CD3 +T CD8 +T CD20
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1
6
5
7
4
3
2
8 Riqueza de células T
Células
dentríticas
Tráfico linfocitario
Reconocimiento tumoral
Células T reguladoras
Puntos de
control
Inhibidores solubles ausencia
FOXP-3
PD-1/ PD-L1
COX-2
Antígenos tumorales
Inmunograma en cáncer CV Blank et al. Science 2016:352;658
CD3 +T
CD83 +
CD8 +T
CTLA-4
HLA-A
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CARCINOMA COLORECTAL
Por qué la evolución clínica puede ser
diferente entre pacientes con el mismo estadío
Cómo algunos pacientes en estadíos
avanzados permanecen estables durante años
Aunque poco habitual, por qué se produce
regresión parcial o total en metástasis
?
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La relación en en los linfocitos
intratumorales es el indicador más sensible
de monitorizar las función inmune
CD8+T/FOXP3+
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CD8+ T
TUMOR
FOXP3+
Treg
itCD8+T CDF= itFOXP3+
Alto ≥ 12
Bajo < 12
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CD3 +T
Ki67
Granzima
Activación inmune intensa Activación inmune débil
Activación inmune nula
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MENSAJES A CONSIDERAR
La progresión, la invasión y la supervivencia
tumoral son en gran parte dependientes del
sistema inmunitaria preexistente (TNM-i)
La inmunidad preexistente es determinante
en la supervivencia del paciente y en la
probabilidad de respuesta a la
inmunoterapia establecida
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“El todo es más que la suma de las partes” Aristóteles