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Controversias en el tratamiento de

la policitemia vera

Madrid, mayo 2018

Alberto Alvarez Larrán

Servicio de Hematología, Hospital Clínic, Barcelona

III Reunión Anual GEMFIN

Tratamiento de segunda línea en PV: recomendaciones ELN 2018

Barbui T, et al. Leukemia 2018

• Interferón o Ruxolitinib (jóvenes IFN)

• Hidroxiurea si no se ha usado previamente

• Busulfán si edad avanzada

Tratamiento de segunda línea en PV: recomendaciones NCCN 2018

Mesa, et al. J Natl Compr Canc Netw 2017;15(10):1193–1207

• Ruxolitinib

• Hidroxiurea si no se ha usado previamente

• Interferón si no se ha usado previamente

• Ensayo clínico

Controversias en segunda línea

• ¿Es adecuado ofrecer interferón a un paciente tratado con hidroxiurea que presenta resistencia/intolerancia?

• ¿Qué pacientes serían candidatos a busulfán?

• ¿Qué papel podría jugar el anagrelide?

• ¿Continúa siendo hoy en día el P32 una opción terapéutica?

• ¿Constituye el ruxolitinib la mejor opción terapéutica tras el fallo a hidroxiurea?

Ruxolitinib en PV: estudio Response

Primary composite endpoint: hematocrit control in the absence of phlebotomy

and ≥35% reduction in spleen volume at Week 32

Secondary endpoints: Complete hematologic remission at Week 32; % of

subjects who maintain primary endpoint response for ≥48 weeks

BAT: hydroxyurea, IFN/peg-IFN, anagrelide, pipobroman, IMIDS or observation

Kiladjian et al, EHA 2015

n = 91 (83%)

n = 98

n = 0

Ruxolitinib n=110

Vannucchi et al, NEJM 2015

Starting dose: 10 mg/ 12h

Treatment modalities in Response Trial

59% 12%

15%

Response: objetivo primario semana 32

20,9

38,2

60,0

0,9 0,9

19,6

0

10

20

30

40

50

60

70

Composite Primary End Point

> 35% Reduction in Spleen Volume

Hematocrit Control

Ruxolitinib Standard Therapy

Vannucchi et al NEJM 2015

P < 0.001

Duración de la respuesta semana 208

Kiladjian et al, ASH 2017, abstract 322

• 6 of 25 primary responders have progressed.

• K-M estimates of duration of hematocrit control: 73%

• K-M estimates of duration of spleen response: 86%

100

80

60

40

20

0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 6 18 30 42 54 66 78 90 102 114 126 138 150 162 174 186 198 210 222

0 0 0 0 0 0 1 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 5 5 5 5 5 6 6 6 6 6 6 6

8 8 7 0 22 22 22 21 21 21 20 20 20 20 19 19 19 18 18 18 17 17 17 14 14 13 12 12 25 25 25 25 25 25 24 22 22 22 22

No. of responders/events/censor: 25/6/19

Kaplan-Meier median: Not reached

Duration of response (Weeks)

Pro

bab

ilit

y (

%)

Events

At Risk

Censoring times

Ruxolitinib

+

24

49

9

5

0

10

20

30

40

50

60

CHR MPN-SAF

Ruxolitinib BAT

Patients

,%

Efficacy of ruxolitinib in polycythemia vera: RESPONSE TRIAL

• CHR: Hematocrit control, platelets < 400x109/L and WBC < 10x109

• MPN-SAF: percentage of patients with > 50% improvement in MPN-SAF symptom score

Vannucchi et al NEJM 2015

• In the ITT analysis not accounting for crossover, the K-M estimates for overall survival at 5 years was 90.6% (95% CI: 80.1, 95.7) in the ruxolitinib arm and 87.7% (95% CI: 74.8, 94.3) in the BAT arm.

• Patients were allowed to cross over from BAT to ruxoltinib at or after week 32, no patient remained on randomized BAT treatment after week 80.

Overall Survival Analysis in the Intent-to-Treat Population

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 6 18 30 42 54 66 78 90 102 114 126 138 150 162 174 186 198 210 222

Duration of Survival (Weeks)

240 252 264 234 246 258

100

80

60

40

20

0

Pro

bab

ilit

y (

%)

276 288 300 312 270 282 297 306

110 107 104 101 99 99 99 99 99 99 99 98 97 96 95 94 93 93 69 57 109 106 103 100 99 99 99 99 99 99 98 98 96 96 94 94 93 76 68 49 38 5 53 42 21 1 1 1 0 3 1 1 1

0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 3 3 3 4 5 5 5 5 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 2 3 3 3 4 4 5 5 5 5 7 7 5 6 7 7 7 7 7 7 7 7 7

112 110 108 107 102 101 100 98 95 91 90 88 88 88 87 86 84 83 61 51 110 109 108 105 102 101 99 96 93 90 89 88 88 87 86 84 84 66 61 45 36 3 47 39 24 1 1 2 1 0

0 0 0 0 0 0 1 1 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 0 0 0 0 0 0 1 1 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 4 7 8 4 5 7 8 8 8 8 8

At Risk – Ruxolitinib

Events – Ruxolitinib

At Risk – BAT

Events – BAT

No. of patients/events/censor:

Ruxolitinib: 110/7/103

BAT: 112/8/104

Kaplan-Meier median:

Ruxolitinib: Not reached

BAT: Not reached

Ruxolitinib BAT

Ruxolitinib BAT

+ +

BAT, best available therapy; CI, confidence interval; CO, crossover; K-M, Kaplan-Meier; ITT, intent- to- treat.

74 18 3 2 1

Number of BAT patients who

crossed over to ruxolitinib (n=98)

Adverse Events of Interest

11

Ruxolitinib

n=110 Exposure, patient-

years = 409

BAT-CO

n=98 Exposure, patient-

years = 310

Rate* Rate*

Thrombotic events 1.2 2.9

Nonmelanoma skin

cancer

6.6 2.5

Disease progression

Myelofibrosis 2.2 1.9

AML 0.2 0.3

Kiladjian et al, ASH 2017, abstract 322

* eventsx100 person-years

Comparación GEMFIN-RESPONSE

• GEMFIN n=190; Response n=110.

• Covariates selected for calculating propensity scores (PS) included age, sex, history of thrombosis at time of resistance/intolerance, cytopenia at the lowest HU dose and JAK2 mutational status.

• Matched cohorts formed after PSM (n=92 each for ruxolitinib and BAT) were balanced for all covariates included in calculating PS

Number of Events: ruxo=5, BAT=16 Number of Events: ruxo=3, BAT=13

RESPONSE-2 Study Design

• Ruxolitinib-randomized patients had their doses individually titrated for efficacy and safety (to a maximum of 25 mg bid)

• Investigator-selected BAT as monotherapy included HU (at a tolerated dose if the patient were likely to receive benefit), interferon (IFN)/peg-IFN, anagrelide, pipobroman, immunomodulatory drugs, or no medication

• All patients received low-dose aspirin unless medically contraindicated

• Data cutoff date: 29 September 2015

BAT

Week 28 (primary analysis)

Week 80

n = 74

n = 75

Crossover to ruxolitinib

• Resistance to or intolerance of HU (modified ELN criteria)

• Phlebotomy requirement

• Nonpalpable spleen

• ECOG PS ≤ 2

Prerandomization (day −35)

Hct, 40%-45%

Ra

nd

om

ize

d (

1:1

)

Extended treatment

phase Ruxolitinib 10 mg bid

Week 260

Week 260

Final analysis

bid, twice daily; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; ELN, European LeukemiaNet; PS, performance status. 13

Response-2: ruxolitinib en pacientes sin esplenomegalia resistentes/intolerantes a HU

Endpoint Ruxolitinib BAT

Hct control 62%

(P < .0001) 19%

CHR 23%

(P = .0019) 5%

≥50% improvement in MPN-SAF TSS 45% 23%

Griesshammer et al, EHA 2017

Ruxolitinib: efecto inmunosupresor

• #2910 Long-term ruxolitinib treatment in Ph- MPN patients has resulted in an increased risk of infections (p=0.0072, RR=1.5456) and second cancers (p=0.0006, RR=2.0651) when compared to a matched control cohort.

• #1643 JAK2-Inhibitor Therapy Associated Lymphomas in Myelofibrosis: Distinct Clinico-Pathological Features Recapitulated in a Mouse Model

ASH 2018

Ruxolitinib versus Interferon in RESPONSE trials

• La mayoría de pacientes tratados con IFN se

cruzaron a ruxolitinib a partir de la semana 32

Kiladjian et al, Annals of Hematology 2018

• RHC: 83%

• Tiempo hasta respuesta: 203 días

Duración respuesta: 45 meses

Busulfán en segunda línea

2 mg/día

< 2 mg/día

Tiempo hasta RHC Duración RHC

N = 36 PV 15, TE 21

RHC: Hto < 45% sin flebotomías, leucocitos < 10x109/L, plaquetas <400x109/L

Annals Hematol 2014

• Toxicidad hematológica: 22%

• Incidencia de LA: 2.5 eventos x100 años/persona

Toxicidad y transformación

Mutaciones asociadas con el desarrollo de citopenias bajo HU:

• DNMT3A, SRSF2, TP53, RUNX1

Ausencia mutaciones

Presencia mutaciones

Desarrollo de citopenias bajo hidroxiurea

Senín et al, Annals Hematol 2018

Selección del paciente candidato a busulfán en segunda línea

• Edad > 70 años

• Ausencia de mutaciones adversas

• Toxicidad extra-hematológica por hidroxiurea

• Buena disposición para realizar controles

frecuentes

• Adecuada adherencia al tratamiento

• Tratamiento combinado si trombocitosis extrema

(anagrelide)

Anagrelide: Registro PV

• Anagrelide en segunda línea en 44/1199 (4%) pacientes • Respuesta inadecuada a HU n=23 • Toxicidad extrahematológica por HU n=21

• Anagrelide en monoterapia n= 26 (resto Hu + Ag)

• Eficacia: • Normalización plaquetas 42% a 18 meses (67% mantenidas) • Control hematocrito: 60% a 18 meses (70% mantenidas) • Disminución esplenomegalia: 0%. Progresión esplenomegalia: n=9

• Seguridad • Efectos adversos 36%. • Probabilidad de mielofibrosis 32% a 5 años • Incidencia trombosis y hemorragia similar a otros tratamientos

Fósforo radioactivo

• First-line or second-line: patients > 75 years

• Initial dose: 2,7 mCi/m2 (maximum dose: 5 mCi)

• Response evaluation at 3 months

• Maximun 3 doses per year, (Maximun annual dose: 15 mCi)

• Effective in preventing thrombosis

• Proven leukemogenic effect

Berk et al, 1995

Hidroxiurea

Ruxolitinib Ruxolitinib Busulfán Interferón

La leucocitosis aislada no es un criterio suficiente para cambiar el tratamiento

Descartar la transformación de la enfermedad en caso de resistencia/intolerancia a Hu

Sintomatología

constitucional

Esplenomegalia

Citopenias

Toxicidad extra-

hematológica

Altas dosis de Hu

para control Hto Trombocitosis

aislada

Anagrelide Ruxolitinib Interferón

Conclusiones

• La elección del tratamiento de segunda línea tiene que adaptarse

a las características del paciente

• La hidroxiurea es la opción habitual en pacientes que se han

tratado en primera línea con interferón si bien no hay estudios que

hayan evaluado este aspecto

• El papel del interferón en segunda línea después de hidroxiurea

no está bien definido

• El busulfán requiere experiencia en el manejo y una adecuada

selección del paciente

• Ruxolitinib constituye una nueva alternativa para pacientes con

respuesta inadecuada o intolerancia a hidroxiurea con un

adecuado perfil de eficacia y seguridad

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