Manejo general de la Policitemia Vera

Miguel Piris-Villaespesa Hospital Universitario Ramón y Cajal

Indice

● Caso clínico

● Diagnóstico

● Manejo inicial

● Situaciones especiales

●Caso clínico: Varón de 40 años derivado a consultas externas de Hematología desde AP por trombocitosis

● No antecedentes de interés. No hábitos tóxicos. No FRCV

● Asintomático

● Anamnesis dirigida:

○ Prurito acuagénico

○ No plenitud postprandial

○ No eritromelalgia

○ No síntomas B

○ No visión borrosa, cefalea

○ No parestesias

○ Roncador. No hipersomnia diurna.

○ Deportista habitual. Niega administración de andrógenos

● Hemograma: leucocitos 8520/ul, Neutrófilos 6700/ul, Hb 16,8 g/dl, VCM 81, Hematocrito 49,3%,

Plaquetas 542.000/ul

●Caso clínico: Varón de 40 años derivado a consultas externas de Hematología desde AP por trombocitosis

● No antecedentes de interés. No hábitos tóxicos. No FRCV

● Asintomático

● Anamnesis dirigida:

○ Prurito acuagénico

○ No plenitud postprandial

○ No eritromelalgia

○ No síntomas B

○ No visión borrosa, cefalea

○ No parestesias

○ Roncador. No hipersomnia diurna.

○ Deportista habitual. Niega administración de andrógenos

● Hemograma: leucocitos 8520/ul, Neutrófilos 6700/ul, Hb 16,8 g/dl, VCM 81, Hematocrito 49,3%,

Plaquetas 542.000/ul

●Pruebas complementarias

● Bioquímica: función renal y hepática normales, Vit B12 >2000 pg/ml, ac. fólico 5 ng/ml , Ferritina 7

ng/ml, Saturación transferrina 15%

● EPOs: 2 mU/ml (4-12)

● ECO-Abdominal: normal. bazo de 12cm

● Rx torax: ICT conservado. No infiltrados

● GAB-Co-oximetría: Sat O2: 97%. Hb CO: 2% (normal)

Lussana et al. Br J Haematol. 2014; 167(4):541-6

mP VERA TE

Hg > 16.5 ♂ / 16 ♀

Htcto > 49 ♂ / 48 ♀

Potencial PV

● En torno a un 10% de los hemogramas analizados cumplen el

criterio de la eritrocitosis

● La prevalencia de JAK2 V617F en este grupo de pacientes

está aumentada respecto a la población general

● Necesarios algoritmos de cribado diagnóstico para el

abordaje de estos pacientes

Ethier V et al. The 2016 WHO criteria for the diagnosis of polycythemia vera: benefits and potential risks [comment]. Blood. 2016;127(20).

Busque L et al. Laboratory Investigation of Myeloproliferative Neoplasms (MPNs):  Recommendations of the Canadian MPN Group, American Journal of Clinical Pathology, Volume 146, Issue 4, 1 October 2016, Pages 408–42

Nielsen, C. , Birgens, H. S., Nordestgaard, B. G. and Bojesen, S. E. (2013), Diagnostic value of JAK2 V617F somatic mutation for myeloproliferative cancer in 49 488 individuals from the general population. Br J Haematol

Piris-Villaespesa et al, Prevalence of JAK2 V617F in Individuals That Meet World Health Organization Erythrocytosis Criteria for Polycythemia Vera. ASH 2019. San Diego. Abstract #1775

15366

1271

1001 Muestras

defectuosas

Diagnóstico

previo NMP

5

270

996 Análisis

estadístico

Eritrocitosis

según OMS

2016

Determinación

JAK2 V617F

Hemogramas

realizados

JAK2 WT

8 986

JAK2 V617F

996

Prevalencia de JAK2 V617F: 0.8% IC95: 0.28-1.36

Piris-Villaespesa et al, datos no publicados

Caso clínico

Descartadas causas de poliglobulia secundaria, solicitamos JAK2

V617F:

• JAK2 V617F: 7%

Marina Kremyanskaya, V. N. (s.f.). THE POLYCYTHEMIAS. Hoffman.

●Hemograma: leucocitos 8520/ul, Neutrófilos 6700/ul, Hb 19,2 g/dl, VCM 81, Hematocrito 57%, Plaquetas

542.000/ul

● BMO: médula ósea

hipercelular para la

edad con panmielosis

e hiperplasia

megacariocítica con

elementos grandes y

con elementos

pequeños

mononucleados, sin

fibrosis reticulínica

POLICITEMIA VERA

●Generalidades

● Incidencia: 2,8/100.000 personas al año

● Edad media 60 años

○ 5% <40 años

○ 1% <25 años

○ 0,1% <20 años

● Predominancia masculina?

Marina Kremyanskaya, V. N. (s.f.). THE POLYCYTHEMIAS. Hoffman

.

http://www.mpnresearchfoundation.

org/Polycythemia-Vera-28PV-29

●Caso clínico. Varón de 40 años con

diagnóstico reciente de P Vera

Pronóstico

• Supervivencia global: 14 años

• Menores de 60 años: 23,8 años

• Transformación a fase blástica: 3-7%

• Transformación a fibrosis: 9%-12%

Tefferi A, Guglielmelli P, Larson DR, et al. Long-term survival and blast transformation in molecularly-annotated essential thrombocythemia, polycythemia vera and

myelofibrosis. Blood 2014; 124:2507–2513.

A Tefferi et al. Survival and prognosis in polycythemia vera. Leukemia (2013) 1874 – 1881

●Caso clínico. Varón de 40 años con

diagnóstico reciente de P Vera

Pronóstico

• Supervivencia: 13,7 años

• Menores de 60 años: 23,8 años

• Transformación a fase blástica: 3-7%

• Transformación a fibrosis: 9%-12%

Morbimortalidad

• Principalmente de eventos vasculares

Hultcrantz M, Wilkes SR, Kristinsson SY, et al. Risk and cause of death in patients diagnosed with myeloproliferative neoplasms in Sweden between 1973 and

2005: a population-based study. J Clin Oncol 2015; 33: 2288–2295.

●Estratificación pronóstica

A Tefferi et al. Survival and prognosis in polycythemia vera. Leukemia (2013) 1874 – 1881

●OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

1. Prevenir la aparición de complicaciones trombóticas y hemorrágicas

2. Controlar los síntomas asociados a la enfermedad

3. Minimizar el riesgo de transformación a leucemia aguda o mielofibrosis

4. Manejar situaciones de riesgo, como el embarazo o la cirugía

Manual de recomenaciones en Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas Filadelfia Negativas. 2ª Ed. 2016

BCSH guidelines 2018

●Principios generales de tratamiento

1. Antiagregación a dosis bajas (100mg/día) a todos los paciente salvo contraindicación

2. Flebotomías y/o citorreducción para hematocrito <45%

3. Corrección de factores de riesgo cardiovascular

1. Antiagregación

● AAS 100mg cada 24h: disminuye la tasa de

eventos trombóticos sin aumentar el riesgo de

sangrado

● Todos los pacientes con PV deben estar

antiagregados (salvo contraindicación)

Valorar aumentar a cada 12h si mal control de los

síntomas vasomotores

Landolfi R, Marchioli R, Kutti J et al. European Collaboration on LowDose Aspirin in Polycythemia Vera Investigators. Efficacy and safety of low dose aspirin in polycythemia vera. N

Engl J Med. 2004;350:114-24

2. Hematocrito

● Hematocrito objetivo <45%:

disminuye el riesgo de complicaciones

trombóticas

Marchioli, R., et al. (2013) Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. New England Journal of Medicine, 368, 22–33.

●Estratificación del riesgo

Bajo riesgo:

• Edad < 60 años

• No historia de trombosis

Alto riesgo:

• Edad ≥ 60 años

y/o

• No historia de trombosis

Flebotomías 450cc 1 o 2/sem

para hto<45% Después cada 6-8

semanas

Citorreducción: Hidroxiurea 500-

1000mg al día +/- flebotomías

para hto<45%

Antiagregación en todos los pacientes1

Control de los FRCV

Adaptado de Barbui et al, J Clin Oncol 2011;29(6):761-70)

Control hematocrito <45%

BAJO RIESGO: Flebotomía

ALTO RIESGO Citorreducción

Hidroxiurea

Resistencia/intolerancia???

1: Salvo pacientes que presenten contraindicación para tto antiagregante

●Hemograma: Hb 15,4 g/dl, Hto 44,5%, Leucocitos 10700, Plaquetas 1.100.000

● Trombocitosis extrema -> riesgo de EvW adquirida

○ Medir vWF:RCoA: si <20%, suspender aspirina

● Criterio de citorreducción según la ELN y BCSH en PV de bajo riesgo trombótico:

○ Leucocitosis>15.000

○ Trombocitosis > 1.500.000

○ Esplenomegalia sintomática o progresiva

○ Síntomas relacionados severos

○ Intolerancia a flebotomías

Tefferi and Barbui. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2019 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2019;94:133–143.

Barbui et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet Leukemia. 2018 May ;

32(5): 1057–1069

●Hemograma: Hb 15,4 g/dl, Hto 44,5%, Leucocitos 10700, Plaquetas 1.700.000

● Trombocitosis extrema -> riesgo de EvW adquirida

○ Medir vWF:RCoA: si <20%, suspender aspirina

● Criterio de citorreducción según la ELN y BCSH en PV de bajo riesgo trombótico:

○ Leucocitosis>15.000

○ Trombocitosis > 1.500.000

○ Esplenomegalia sintomática o progresiva

○ Síntomas relacionados severos

○ Intolerancia a flebotomías

Tefferi and Barbui. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2019 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2019;94:133–143.

Barbui et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet Leukemia. 2018 May ;

32(5): 1057–1069

●Hemograma: Hb 15,4 g/dl, Hto 44,5%, Leucocitos 15.700, Plaquetas 532.000

● Leucocitosis:

○ Al diagnóstico aumenta el riesgo de muerte y de trombosis

○ La persistencia de leucocitosis a pesar del tratamiento se ha asociado con menor SPV, así

como con mayor riesgo de transformación hematológica

● Criterio de citorreducción según la ELN y BCSH en PV de bajo riesgo trombótico:

○ Leucocitosis>15.000

○ Trombocitosis > 1.500.000

○ Esplenomegalia sintomática o progresiva

○ Síntomas relacionados severos

○ Intolerancia a flebotomías

Álvarez-Larrán A et al. Assessment and prognostic value of the European LeukemiaNet criteria for clinicohematologic response, resistance, and intolerance to hydroxyurea in

polycythemia vera Blood 2012.

Barbui et al , 2009; Caramazza et al, 2009, Stefano et al, 2010; Barbui et al, 2015

●Prurito

● Buen factor pronóstico (> spv)

● AntiH1 + AntiH2 (+/- antileucotrienos)

● ISRS +/- antiepiléticos (gabapentica, lyrica)

● Considerar citorreducción

● Ruxolitinib efectivo en resistentes a HU o IFN

● PUVA

●Caso clínico: mujer de 40 años, embarazada

● Flebotomías para hematocrito <45% (ojo con suplementos de hierro) + AAS 100mg/día (salvo CI)

● Ginecología: embarazo de alto riesgo

● En caso de alto riesgo: parar HU 3 meses antes de deseo concepcional e iniciar IFN

● Valorar HBPM y/o IFN si se considera de alto riesgo trombótico/hemorrágico durante el embarazo y

puerperio o sólo en puerperio si se considera riesgo estándar.

●Caso clínico: el varón de 40 años ya ha pasado los 60…citorreducción

● En ELN y BCSH la recomendación en PV alto riesgo trombótico es HU o IFN

○ HU: ha demostrado ser capaz de controlar la enfermedad, disminuyendo la tasa de eventos

trombóticos. Valorar no dar HU en jóvenes por el dudoso efecto leucemógeno (no

demostrado)

○ IFN: interesante la disminución de la carga alélica, contando incluso con casos de curación.

Perfil de toxicidad que provoca alta tasa de discontinuación. Interferon pegilado?

Ropeginterferon?

● En mayores de 60 años: HU

● En menores de 40 años: PEG-IFN

Barbui T et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia. 2018 May ; 32(5): 1057–1069

McMullin et al, A guideline for the diagnosis and management of polycythaemia vera. A British Society for Haematology Guideline. British Journal of Haematology, 2019, 184,176–191

Gisslinger et al, Evidence for Superior Efficacy and Disease Modification after Three Years of Prospective Randomized Controlled Treatment of Polycythemia Vera Patients with Ropeginterferon Alfa-2b Vs. HU/BAT. Blood 2018

Carlos Besses, Alberto Alvarez-Larrán. How to Treat Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, Vol. 16, No. S1, S114-23

Conclusiones

• La policitemia vera puede superponerse en su forma

de presentación con otras NMP (TE)-> PMO

• El manejo de la PV debe ir dirigido a disminuir el

riesgo trombótico. Importancia del control de los

FRCV

• Algortimo de manejo sencillo y eficaz:

antiagregación y HTO<45% para todos, aunque se

deben conocer las particularidades

●Trombosis

● En caso de Trombosis venosa: Añadir AVK

● En caso de trombosis arterial: valorar AAS 100mg/12h

● Trombosis esplácnica:

○ ojo a hematocritos bajos por hemodilución.

○ En torno al 50% de los casos de trombosis portal pueden tener JAK2 V617F

○ Más frecuente en mujeres

○ Anticoagulación con AVK + citorreducción