DESAFÍOS EN EL DESARROLLO DE VACUNAS EN EL...
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DESAFÍOS EN EL DESARROLLO DE
VACUNAS EN EL SIGLO XXI
Juan J. Picazo Hospital Clínico San Carlos Madrid
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DESAFÍOS EN EL DESARROLLO DE VACUNAS EN EL SIGLO XXI
HIV
MALARIA
HEPATITIS C
TUBERCULOSIS
DENGUE
CITOMEGALOVIRUS
VRS
…….
NUEVAS VACUNAS NUEVAS ESTRATEGIAS
Mayor eficacia (influenza…) Nuevas vías (sublingual…) Nuevos adyuvantes Nuevos transportadores (liposomas…)
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Reproducción bacteriana: 500.000 veces más rápida que el hombre
Bacterias: 3.8 x 109 años Antibióticos: 60 años
Bacteria pre-antibiótica = Dryopithecus (30 millones de años)
1 bacteria en 24 horas: 16.777.216 bacterias
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En el 50% de los casos la prescripción es inapropiada
1/3 de los pacientes hospitalizados reciben al menos 1 antibiótico
40 años: 1012 kilos de antibióticos Cada bacteria ha estado expuesta a 1011 moléculas de antibiótico
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Un patógeno muy importante:
Staphylococcus aureus
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26,92
46,25
0
10
20
30
40
50
2008: (3º) 2011: (6º)
Colonización por Staphylococcus aureus
en alumnos de Medicina
1 SARM
Rodriguez-Avial et al., 2012
%
20-25% de la Infección nosocomial
x3 la Estancia Hospitalaria
x5 el Riesgo de Mortalidad
Mortalidad hospitalaria: 25%
Incidencia 600/100.000 España: >270.000 casos al año
COLONIZACIÓN
Puede ser permanente (tenemos Ac. NO FUNCIONALES) VACUNA Defectos en neutrófilos INFECCION (celular) La Infección NO protege frente a reinfección
Staphylococcus aureus
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KB Laupland et al., 2003
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Resistencia (betalactamasa)
90%
Resistancia meticilina
PENICILINA
1940
Ácido 6-amino penicilánico
METICILINA
1959
S. aureus
90% mortalidad
1992
Transferencia vanA, vanH, vanX, vanY
Enterococco S. aureus
2002
MRSA Productora
vanA
LAS RESISTENCIAS
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SARM
Evolución de las resistencias (España)
O. Cuevas et al., 2004
% RESISTENCIA A OXACILINA
año 1986 2002 Instituciones 68 143
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1990 1991 1992
S. aureus en HCSC SARM/SASM aislados
Número de aislados
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MRSA in Madrid
smmc
%
HCSC: 2005
47%
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D.L. Monnet et al., 2004
Uso de antimicrobianos y % MRSA
Aberdeen Royal Infirmary (1996-2000)
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Dificultad en establecer el origen (“Community-Onset MRSA”)
Habitualmente clonales (ST80, Francia, Alemania, Grecia, Suiza…)
Resistencia heterogénea a meticilina
Producción de leucocidina Panton-Valentine (mortalidad neumonía: 75%) Infecciones de piel en sanos (infraestimados)
Esporádico
CA-MRSA
Sensibilidad a Ab: clindamicina, macrólidos, cotrimoxazol, tetracyclinas, flúorquinolonas
PBP2a
mecA
Staphylococcal Cassette Chromosome (SCC)
TIPO RESISTANCE ORIGIN
Tipo I mecA HOSPITAL Tipo II múltiples determinantes resistancia HOSPITAL Tipo III múltiples determinantes resistancia HOSPITAL Tipo IV mecA COMUNIDAD Tipo V mecA COMUNIDAD
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Toh et al., Mol Microbiol 2007
13 abril-27 junio 2008 12 pacientes CMI Linezolid >8 mg/L Tigeciclina S Daptomicina S Vancomicina S Teicoplanina S
NO MORTALIDAD RELACIONADA FACILMENTE CONTROLADO
LUGAR DE ACCION DE LINEZOLID
OBJETIVO DE LA MODIFICACION Cfr
RNA 23S M Sánchez et al., JAMA 2010
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Enzimas
Coagulasa: coagula la sangre: Cinturón de fibrina
Hialuronidasa (t. conectivo) Lipasa, enzimas proteolíticos
+ Coagulasa: Abceso Lucocidina
Acido teicoico (biofilm)
Mecanismos de Supervivencia/Invasión
- Inhibición de la fagocitosis y lisis
- Diseminación torrente sanguíneo
- Formación de abcesos/biofilms
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Toxinas Del griego Toxicon (flecha envenenada)
- Exfoliatina (Células de la piel): Síndrome de la piel escaldada
- α-Toxina, β-Toxina…hematíes, leucocitos…
- TSST-1 (plásmido): Síndrome tóxico. Tampones vaginales
capturan gran cantidad de hierro + oxígeno >toxina
Mecanismos de Supervivencia/Invasión
- Inhibición de la fagocitosis y lisis
- Diseminación torrente sanguíneo
- Formación de abcesos/biofilms
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FACTORES DE VIRULENCIA
PROTEINAS DE SUPERFICIE
- Adhesión a fibrinógeno - Clumping factor (ClfA / B)
- Adhesión a fibrobectina - Fibronetin Binding Proteins (FnBP A y B)
● Proteínas secuestradoras de Hierro y Manganeso
FACTORES PARA EVITAR EL SISTEMA INMUNE
- Cápsula anti-opsonizante (polisacáridos CP5 y CP8)
- Inhibidores de la quimiotaxis neutrófilos y del Complemento - Proteínas que se unen a las Inmunoglobulinas (Staph prot. A) - Enzimas para sobrevivir en el fagosoma de neutrófilos
(superóxido-dismutasa) - Invasinas, hialuronidasa, staphylokinasa - Toxinas: Enterotoxina A y B α-Toxina Leucocidina de Panton-Valentine (necrosis piel, pulmón..)
Daño tisular shock tóxico
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VACUNAS
- 1 sólo antígeno vs múltiples antígenos
Eficaz frente a S. pneumoniae, H. influenzae o N. meningitidis
- Fallos: - StaphVAX: Vacuna bivalente, polisacárida, conjugada
No reduce la incidencia en hemodiálisis CON elevados títulos opsonofagocíticos anti-cápsula (≠ S. pneumoniae) Algunos NO tienen cápsula (USA 300)
- MSD: Monovalente basada en IsdB (captura de hierro)
VENTAJAS: -Múltiples Inmunidad humoral + celular -Mayor probabilidad de respuesta -Diferentes sitios de infección (pulmón, sangre, piel) con ≠ focos Ag.
Vacunas basadas en proteínas secuestradoras de Hierro Fase II: FALLO Multicomponentes: SPMSD, Pfizer, Novartis (Fase I-II)
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PFIZER: Tetravalente
Polisacáridos CP5 y CP8
Clumping factor A (ClfA)
Manganese Transporter C (MntC)
GSK: Pentavalente
- Polisacáridos capsulares CP5 y CP8
- Ácido Teicoico (pared celular)
- Leucocidina Panton-Valentine
- α-hemolisina
FASE I
VACUNAS
FASE II
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- Evasión de la fagocitosis
- La mayoría expresa uno u otro
- O-Acetilación (se expresan pronto) Indica beneficio para la bacteria
- Problema: No está claro que en la infección se produzcan Ac. Protectores - La infección no protege frente a la reinfección - 10-30% de abscesos recurren - 50-70 % HIV+ recurren (defecto inmunidad celular)
1, 2: POLISACÁRIDOS CP5 y CP8
VACUNAS
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VACUNAS
3. CLUMPING FACTOR A
- Unión a Fibrinógeno - Conservado en el 90% de las cepas - Unión a fibrinógeno:
- Promueve la unión de la fibrina - La unión de los patógenos a las plaquetas
- Unión al Factor del Complemento
- Pfizer desarrolla test de inhibición de la Unión al Fibrinógeno (FBI)
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3. CLUMPING FACTOR A
PS Hair et al., 2008
INACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
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ClfA e inactivación del Complemento (C3b)
PS Hair et al., 2010
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Hawkins J, et al., 2012
VACUNACION DE PRIMATES CON ClfA Y BACTERIAS INACTIVADAS POR CALOR
ANTICUERPOS FUNCIONALES
Fibrinogen-Binding-Inhibition
x40 x60 LA VACUNA
PRODUCE ANTICUERPOS
FUNCIONALES
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JS Nanra et al., 2009
Actividad bactericida opsonofagocítica
de los anticuerpos anti-ClfA
S. aureus
Opsonizados con IgG
ClfA IgG CP5 IgG
LOS ANTICUERPOS
TIENEN ACTIVIDAD
BACTERICIDA
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E Josefsson et al., 1991
Desarrollo de artritis en ratones
Inmunización ClfA
LA VACUNA PROTEGE
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Desarrollo de artritis en ratones
Inmunización pasiva con Ac anti-ClfA
E Josefsson et al., 1991
LOS ANTICUERPOS PROTEGEN
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Supervivencia de ratones
inmunizados pasivamente con anticuerpos anti-ClfA
E Josefsson et al., 1991
LOS ANTICUERPOS
INCREMENTAN LA
SUPERVIVENCIA
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VACUNAS 4. TRANSPORTADOR DE MANGANESO C (MntC)
ND Hammer et al., 2012
CALPROTECTINA (secuestro)
Manganese transporter (compite con CP)
FlavoHb
dismutasa
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VACUNAS
4. TRANSPORTADOR DE MANGANESO C (MntC)
Lipoproteína muy conservada – Adquiere Manganeso
Superóxido-dismutasa + Manganeso
Oxidan
(destruyen)
la bacteria
FAGOSOMA (macrófagos y neutrófilos)
MntC secuestra el manganeso
Los anticuerpos actúan: Adquisición de nutrientes Supervivencia en el fagosoma
AS Anderson et al., 2012
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DESAFÍOS EN EL DESARROLLO DE
VACUNAS EN EL SIGLO XXI
USO DE LAS VACUNAS
ACTUALMENTE DISPONIBLES
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TRIPLE VIRICA: COBERTURAS EN ESPAÑA
Primera (1-2 años) and booster (3-6 años)
86
88
90
92
94
96
98
2005 2006 2007 2008 2009 2010
96,8 96,9 97,297,7 97,4
95,5
91,6
93,6
9594,4
90,4
92,3
first dosebooster dose
SNS SPAIN.(http://www.msc.es/estadEstudios/estadisticas/sisInfSanSNS/docsInclaSNS2011/00_INCLASNS-ESPANNA.pdf)
(Comunidad de Madrid: 1ª dosis 15 meses 12 meses/ 4 años)
2010: Menos del 90%: Andalucía 85.6% Extremadura 89.1% Murcia 83.4%
%
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DESAFÍOS EN EL DESARROLLO DE VACUNAS EN EL SIGLO XXI
< 25% DE LOS SANITARIOS VACUNADOS
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I ENCUENTRO MULTIDISCIPLINAR EN TORNO A LA PREVENCION DE LA GRIPE
PREVENCION DE LA GRIPE EN SANITARIOS
Madrid, 30 de Octubre de 2012 Auditorio Ramón y Cajal
Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid Av. Complutense s/n. 28040 Madrid
INSCRIPCIÓN GRATUITA EN
http://www.congresoseq.es/summit2012/
(Incluye documentación, café y buffet) A todos los asistentes se les emitirá un Certificado de Asistencia
Solicitado Reconocimiento de Actividad de Interés Sanitario