Desarrollo clínico de nuevas herramientas para la tuberculosis: el modelo PDP

Cristina Gutierrez, MD, PhD

XIV Taller Internacional sobre

Tuberculosis.

UITB 2010

Barcelona, 22-23 noviembre 2010

14/12/10

1882

diagnostico

1921

vacuna

1940-60

tratamiento

1993

Urgencia Mundial

El diagnóstico actual tiene más de 100 años•Particularmente ineficaz para diagnosticar TB en personas VIH+•Los nuevos métodos más efectivos no son muy utilizados•Las pruebas para cepas resistentes no están extensamente disponibles en el terreno•Todavía no existen diagnósticos adecuados a nivel comunitario

La vacuna actual tiene más de 85 años•Protección variable contra la TB

pulmonar o post-infantil•Su uso no es seguro en personas

con VIH/SIDA

Los fármacos actuales tienen más de 40 años• Cuatro fármacos, a tomar durante 6-9 meses• No son compatibles con algunos TARV del

VIH/SIDA• El tratamiento para las cepas resistentes es

largo, caro y tóxico, con bajas tasas de éxito

Nuevas herramientas para la TB: porqué las necesitamos?

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Obstáculos a la Investigación y Desarrollo de nuevas herramientas contra la tuberculosis

Incertidumbre

científicaIncertidumbre de mercado

Exceso de riesgo en relación con la ganancia percibida por el sector privadoFalta de ensayos clínicos y capacidad de fabricación

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on la misión de acelerar la I+D y la adopción de nuevos productos más asequibles, nece- Actúan desde lo “virtual” hasta el “terreno”, en función de la necesidad- Desarrollan y gestionan alianzas y recursos procedentes del sector público, el privado y el filantrópico- Utilizan un enfoque de gestión por cartera

de actividades globales de desarrollo de las nuevas “herramientas”

Partenariados para el Desarrollo de Productos (PDPs)

INSTITUTOSFUNDACIONESPHARMAACADEMIABIOTECHGOBIERNOS

El modelo PDPDesarrollo y gestión de alianzas y recursos

reuniendo distintos sectores para trabajar hacia objetivos comunes

14/12/10 Cortesía del Partenariado Internacional para los Microbicidas (IPM)

Cómo trabajan los PDPsdesde lo “virtual” hasta el “terreno”

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Beneficios colatelares de los PDPFortalecimiento y Sostenibilidad en países donde la TB es endémica

Infraestructuras, laboratorios, equipamientoFormación de personalCapacidad de investigación clínicaCapacidad de producciónCapacidad diagnósticaDisponible

para otras

enfermedades

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La Fundación Aeras Global TB Vaccine

Misión- Desarrollar nuevas vacunas más eficaces contra la tub

- Asegurar su disponibilidad a todos los que lo necesitan

- Una vacuna más eficaz, segura y asequible para el año 2016- Identificar los factores relacionados y los marcadores indirectos de la protección inducida por la vacuna- Desarrollar segunda generación de vacunas contra la tuberculosis con mayor potencia y una mayor protección

14/12/10 Additional research at the discovery/early pre-clinical level: Bhagawan Mahavir Medical Research Center; Cardiff University; EpiVax, Inc.; ImmunoBiology Ltd.; Infectious Disease Research Institute; Institute de

Pharamacologie, Puso; Karolinska Institute; Malaysia-Finlay Institute, NIAID; NIH; Osaka University; Shanghai H&G Biotech; Sequella; UCLA; and, Vanderbilt University.

Vaccine Candidate Pre-Clinical Phase I Phase II Phase IIb Phase III

AERAS402/Crucell Ad35Crucell N.V./Aeras

MVA85A/AERAS-485OETC/Aeras

GSK M72GSK Biologicals/Aeras

Hybrid 1 SSI IC-31SSI, TBVI, Intercell

HyVac4/AERAS-404sanofi pasteur/SSI/Intercell/Aeras

VPM 1002Max Planck/Vakzine Projekt Management GmbH/TBVI

AdAg85AMcMaster University

RUTIArchivel Farma, S.I.

Hybrid 1 SSI CAF01SSI

AERAS-rBCGAeras

AERAS-CapsidAeras

Other rBCG rMtbAlbert Einstein S. of Med., Institute Pasteur, Univ. of Zaragoza, TBVI

AERAS-other virusAeras

Protein/PolysaccharidesInst. Pasteur de Lille/Inserm, Albert Einstein S. of Med., Aeras, Karolinska Instit.

Source: Stop TB Partnership Working Group on New TB Vaccines

Cartera Global de candidatos a vacunas TB

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SATVI es el sitio más avanzado en el mundo para los ensayos de vacunas de la tuberculosis a gran escala Ensayos clínico de BCG con 11.680 niñosEstudios de cohortes con más de 11.500 niños y adolescentes231 personas formadas desde el año 2004, 162 de ellas son personal femeninoEstablecimiento de un Sistema de Gestión de la Calidad y un mecanismo de captura de datosRealización de estudios en Fase I, II y IIb de cuatro candidatos vacunales

Logros en África del Sur

Sitio de Worcester

South African Tuberculosis

Vaccine Initiative (SATVI)

14/12/10

La TB Alliance

entos para la TB que sean rápidos, menos complejos, compatibles con TARV, activos contra c

- Asegurar que los nuevos regímenes sean asequibles, adoptables para el uso y universalmente accesibles

- Coordinar y actuar como catalizador de actividades globales de desarrollo de fármacos de la TB

FDCs

2 – 4

meses6 – 24

meses

10

días

El éxito requerirá novedosas

combinaciones multi-fármacos

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� Bajo el nuevo paradigma, el régimen, no un medicamento individual, se

convierte en la unidad de desarrollo

� Los nuevos fármacos son probados en combinaciones en los ensayos clínicos

de forma simultánea, en vez de sucesivamente

El enfoque de combinación reduce

el tiempo de comercialización

en un 75%

Nuevo Paradigma de Desarrollo:los ensayos de nuevos regímenes combinados

14/12/10

Mexico

Peru

Kenya

Korea

Delhi

South Africa (5)

TaiwanHong Kong

Thailand (3) Malaysia

China (3)

Tanzania (2)

Zambia

Sitios clínicos de TB Alliance para nuevos fármacos antituberculosos

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Target Or Cell-Based Screening

Natural ProductsIMCAS

Whole-Cell Hit to Lead ProgramGSK

NitroimidazolesU. of Auckland/

U. Ill Chicago

PA-824Novartis

Moxifloxacin (+ H, R, Z)Bayer

Topoisomerase I InhibitorsAZ/NYMC

Whole-Cell Hit to Lead ProgramAZ

Mycobacterial Gyrase InhibitorsGSK

InhA InhibitorsGSK

TMC207Tibotec

Moxifloxacin (+ R, Z, E)Bayer

Protease InhibitorsIDRI

Phenotypic Hit to Lead ProgramU. Ill Chicago

DiarylquinolinesTibotec/U. of Auckland

PA-824/PyrazinamideTB Drug Discovery PortfolioNITD

RiminophenazinesIMM/BTTTRI

TMC207/Pyrazinamide

Gyrase B InhibitorsAZ

Pyrazinamide AnalogsYonsei

PA-824/Moxifloxacin/Pyrazinamide

Folate Biosynthesis Inhibitors AZ

Malate Synthase InhibitorsGSK/TAMU

RNA Polymerase InhibitorsAZ/Rutgers

Menaquinone Biosynthesis Inhibitors CSU

Energy Metabolism Inhibitors AZ/U. Penn

Lead identification Lead Optimization

Clinical Phase I Clinical Phase II Clinical Phase III

Preclinical TB Regimen Development JHU/U. Ill Chicago

�AstraZeneca (AZ)

�Bayer Healthcare AG (Bayer)

�Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor

Research Institute (BTTTRI)

�Colorado State University (CSU)

�GlaxoSmithKline (GSK)

�Infectious Disease Research Institute (IDRI)

�Institute of Materia Medica (IMM)

�Institute of Microbiology, Chinese Academy of

Sciences (IMCAS)

�Johns Hopkins University (JHU)

�    Johnson & Johnson/Tibotec (Tibotec)

�New York Medical College (NYMC)

�Novartis Institute for Tropical Diseases (NITD)

�Novartis Pharmaceutical (Novartis)

�Rutgers: The State University of New Jersey (Rutgers)

�Texas A&M University (TAMU)

�University of Auckland (U. of Auckland)

�University of Illinois at Chicago (U. Ill Chicago)

�University of Pennsylvania School of Medicine (U.

Penn)

�Yonsei University (Yonsei)

Novel TB regimen development

Current first-line TB

treatment consists of

Isoniazid (H) +

rifampicin (R) +

pyrazinamide (Z) +

ethambutol (E)

Clinical DevelopmentDiscovery

Our R&D Partners

Preclinical

Development

Probando regímenes

combinados con múltiples

fármacos nuevos

La Cartera de productos de TB AllianceEl mayor número de candidatos a fármacos de la TB de la historia

14/12/10

TB Alliance lanza, por primera vez, un ensayo de una nueva combinación de fármacos

contra la tuberculosis

Ensayo clínico de Fase II

nuevo régimen contra la tuberculosis NC001- PA824/Moxifloxacina/

Pyrazinamida

- TMC207/pyrazinamida y PA824/pyrazinamida

- TMC207

- Grupo de Control

- 14 días de estudio

- 68 pacientes

- 2 centros clínicos en Sudáfrica:

- Cada medicamento solo ha sido probado para la seguridad y eficacia en pacientes antes de entrar en este ensayo de combinación.

- Si tienen éxito, estos regímenes se usaran en ensayos a gran escala de fase II y fase III

Universidad de Ciudad del Cabo (PI: Dawson Rod)Univ. de Stellenbosch (PI: Diacon Andrés)

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Potencial para tratar con un mismo régimen la TB sensible y la MDR, durante el mismo período de tratamientoBeneficioso para las personas con TB / VIH (omite rifampicina) de convertirse en herramienta que permita generalizar el tratamiento de TB-MDR con un régimPotencial para acortar el tratamiento - TB se

- TB-MDR de 18-24 me

Significado del ensayo NC001

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La Fundación FIND

ebas diagnósticas precisas, asequibles y fáciles de usar, apropiadas al cuidado

14/12/10 *Funcionalmente similar **Loop-mediated isothermal amplification ***Mycobacterial Growth Indicator Tube (sistema de cultivo

liquido)

Deteccion Antigenos*

Deteccion Anticuerpos*

Deteccion Fisica

Deteccion Molecular

Deteccion Crecimiento

Respuesta celular inmune

Clasebiomarcador/plataformas

Pruebas y colaboradores

• Urine LAM ELISA

(Inverness)

• Urine LAM lat.

flow (TB-Dia Direct)

• Antigen RDT

(Nanogen, RBM,

ChemBio, Chimera,

SBRI, LRE, PriTest,

Philips, Oragenics,

Caprion)

• Biomarker

validation

(Forsyth Inst.,

Havard, SSI)

• LAMP **

(EIKEN)

• Urinary DNA

detection

(Xenomics)

• Real-time PCR

(Cepheid)

• Manual molecular

DST (HAIN)

• Quiagen

in discussion

• Rapid antibody

test

(ImmPORT)

• Candidate marker

validation

(NYU)

• Peptide Arrays

(Karolinska Inst.,

Thymed)

• Volatile Organic

Compounds

(Various

partners)

• Fluorescence

microscope

(Zeiss)

• MGIT *** case det.

(Becton Dickinson)

• MGIT *** DST

(Becton Dickinson)

• MBP-64 speciation

(TAUNS)

• Colorimetric method

(LS HTM)

• IFN-G release

assays: IGRAs

(Cellestis)

Crear capacidad con plataformas tecnológicas para múltiples las enfermedades

14/12/10

Dar prioridad a los problemas

Linea de

tiempo

Enfoque estrategico

Solutiones

Pasado

Dar prioridad a las

soluciones

Futuro

Convertir

plataformas en

soluciones para

centros de atencion

primaria

• Identificar brechas en los biomarcadores y sus tecnologías

• Desarrollar estrategias para la identificación de nuevos biomarcadores

• Evaluar y seleccionar las mejores tecnologías de su clase para el desarrollo de plataforma para centros de atención primaria

OMS2007

OMS2007

OMS2010

Aprobacion de tecnologias

OMSobjetivo(2012)

Crear aplicaciones

centradas en los pacientes

Presente

• Herramientas moleculares en laboratorios perifericos

• Tecnologia de flujo lateral en centros clinicos

OMS2008

OMS2010

OMSobjetivo(2011)

Dar prioridad a las

tecnologias

Enfoque estrategico de FIND a lo largo del tiempo

14/12/10

Nivel de SubDistrito

Nivel de Microscopia

Nivel de comunidad

LaboratorioReference

Laboratorio Regional

Laboratorio Distrito

Vi

gil

an

cia

M

ét

od

os

de

ref

er

en

cia

Su

pe

rvi

sio

n

de

re

de

s

•Pr

ue

ba

s

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sol

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ió

nCri

ba

do

Id

en

tifi

ca

ci

on

pa

siv

a

de

ca

Cr

ib

ad

o

cli

Hasta 20072007200820092010Se espera para 2011Se espera para 2012 (Gen 1) / 2014 (Gen 2)

NAAT Integrado +40% /2h

Esputo neg./VIH pos.

Carga viral VIH – 2012

HPV STD 2012

LED FM +10%NAAT manual +25%

DX VIH recien nacido – 2011

Malaria HAT

CL / ATB

15d/ 30d

LPA Rif / INH 2d

DX VIH recien nacido

RDT Gen1 / Gen 2

CS / ATB

30d / 60d

ZN 2-3d

CL /ATB

15d / 30d

ATB caseros

(MODS, NRA, CRI) Sitios y condiciones

especiales

Introducción de nuevas herramientas en el sistema de salud por niveles

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Expansion del acceso a nuevos diagnosticos (2009-2013)• Mejorar el control de TB-MDR• Mejorar la dinamica de mercado• Integrar nuevas herramientas en los Programas Nacionales de Control de TB

Visita de evaluacion Acuerdo de cooperacionInfraestructura y equipamientoFormacion de personal Validacion tecnicaInformes resultados tutoria

27 paises 101 laboratorios (42 en India)30% casos TBMDR mundiales evaluacion impacto

Cultivo y ATB

en liquido

Especiacion rapida por ICFL

PCR-hibridacion reversa

14/12/10

Gracias a:

Heather Ignatius (TB Alliance)

Peg Willingham, Jennifer Woolley (Aeras)