Diseño del estudio desde Estudios según objetivo un punto...

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Diseño del estudio desde un punto de vista

estadístico

Dr. Josep Mª Sol Área de Biometría

[email protected]

Estudios según objetivo Superioridad,

No-inferioridad y Equivalencia

Josep M Sol Marzo 2009 3

Ensayos para evaluar superioridad

  El objetivo principal es mostrar que la respuesta al producto en investigación es superior al agente comparativo (control activo o placebo)

  Científicamente es el ensayo más convincente

  Es el más común


Superioridad

0 Superioridad No Superioridad

Mejor Test Mejor Control


Ensayos para evaluar equivalencia

  El objetivo principal es confirmar la ausencia de una diferencia significativa entre tratamientos

  Ensayos de bioequivalencia


Equivalencia

0 +

- Equivalencia No equivalencia

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Ensayos para evaluar no-inferioridad

  El objetivo principal es confirmar que el nuevo tratamiento no es menos efectivo que el existente (puede ser más efectivo o con un efecto similar)


No-inferioridad

0 - No-Inferioridad No No-Inferioridad

Mejor Test Mejor Control


Ensayos de no-inferioridad Necesidad

  Implicaciones legales   Implicaciones metodológicas   Limitaciones éticas y prácticas al uso de

placebo   Limitaciones prácticas a la superioridad

frente a control activo   Necesidad de información comparativa   Posibles valores añadidos


Valores añadidos

  Posología: 1 vez al día   Vía: vía oral   Seguridad: Acontecimientos adversos   Poblaciones especiales: Ancianos, pediatría   Interacciones


Ensayos de no-inferioridad Premisas

  El control activo posee un determinado efecto.

  Las diferencias entre el fármaco experimental y el control activo no son superiores a una magnitud prefijada.

  Si fueran superiores a esa magnitud, las detectaríamos.

Sensibilidad a los efectos del fármaco

Margen de no-inferioridad

Sensibilidad del estudio


  Basado en los datos conocidos sobre el control activo.

  En principio menor que la menor de las diferencias entre el control activo y placebo.

  Opción más conservadora:   Más segura   Más cara   ¿Siempre éticamente aceptable?

Ensayos de no-inferioridad Margen de no-inferioridad

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No soy peor conductor que Fernando Alonso…


  Cumplimiento terapéutico pobre   Medicación concomitante   Enfermedades con tendencia a la mejoría

espontánea   Criterios de selección muy laxos   Medición del efecto poco sensible   Excesiva variabilidad en la medición   Evaluación sesgada por el hecho de conocer que

ambos tratamientos son activos

Ensayos de no-inferioridad Sensibilidad del ensayo

Tipos de Diseño Paralelo, cruzado


Diseño en grupos paralelos


Diseño en grupos paralelos

  Es el diseño usado con más frecuencia en ensayos clínicos

  Es aplicable a la mayoría de situaciones experimentales

  Es “robusto” a la mayoría de problemas que pueden ocurrir en los ensayos clínicos (p.e. visitas no realizadas, datos no obtenidos …)


Diseño cruzado (“crossover”)

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  La variabilidad de los datos es menor.   diferencias entre-pacientes vs intra-pacientes Paralelos Cruzado A ⇒ Efecto A A/P ⇒ Efecto a=a-p P ⇒ Efecto P P/A ⇒ Efecto a=a-p   menos pacientes para detectar el mismo efecto

  Sin embargo, tiene varios problemas que pueden invalidar sus resultados

Diseño cruzado (“crossover”)

A=A-P A=media(a)


  Inicio de cada periodo en condiciones similares   En enfermedades crónicas estables   Periodo adecuado para demostrar eficacia   Los pacientes deberán estar, como mínimo, 2

veces más tiempo en el estudio   No debe existir efecto “carryover”

Diseño cruzado (“crossover”) Requisitos


  Influencia residual de los tratamientos en el periodo siguiente

  La prueba para este efecto puede no ser sensible puesto que se realiza entre-sujetos

  Periodo de lavado suficientemente largo (mínimo 10 vidas medias)

Diseño cruzado (“crossover”) Efecto “carryover”

Selección Variables


Variable principal   Primary variable, ‘target’ variable, primary endpoint   La variable capaz de proporcionar la mayor

evidencia clinicamente relevante y convincente directamente relacionada con el principal objetivo del ensayo

  Única   Normalmente variable de eficacia.   Var. Seguridad - Calidad de vida - Var.

farmacoeconómicas


Variable principal   Fármaco antihipertensivo

  Disminución de la TAd   % pacientes con TA controlada   Accidente Vascular Cerebral:

  % AVC después de 1 año   Tiempo hasta el primer AVC

  Mortalidad:   % vivos después de 1 año   comparación de curvas de supervivencia

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Variables secundarias

  Medidas de soporte en relación al objetivo principal

  Medidas de los efectos relacionados con objetivos secundarios

  Su número debería estar limitado


Variables compuestas

  Se usan cuando no se puede seleccionar una sola variable para medir la eficacia (p.e. escalas psiquiátricas …)

  No es lo mismo que usar 2 variables principales


Variables compuestas Escalas

  Las escalas deben estar validadas:   Validez de contenido: La escala debe medir lo

que queremos   Precisión (‘reliability’) inter- e intra-observador   Sensibilidad para detectar cambios


Escala de Young (manía) 1.Euforia 0. Ausente 1. Posible o moderada, sólo cuando se le pregunta 2. Clara aunque subjetiva y apropiada al contenido: optimista,

seguro de sí mismo/a, alegre 3. Elevada e inapropiada 4. Grave y desorganizada

2. Hiperactividad 0. Ausente 1. Subjetivamente aumentada 2. Vigorosos/a, hipergestual 3. Energía excesiva, hiperactividad fluctuante, inquietud 4. Agitación o hiperactividad constante

3. Impulso Sexual 0. No aumentado 1. Posible o moderadamente aumentado 2. Claro aumento al preguntar 3. Espontáneamente referido como elevado, contenido sexual del

discurso, preocupación por temas sexuales 4. Actos o incitaciones sexuales evidentes

4. Sueño 0. No reducido 1. Disminución en menos de una hora 2. Disminución en más de una hora 3. Refiere disminución de la necesidad de dormir 4. Niega necesidad de dormir

5. Irritabilidad 0. Ausente 2. Subjetivamente aumentada 4. Irritabilidad fluctuante, episodios recientes de rabia o

enfadado 6. Predominantemente irritable, brusco y cortante 8. Hostil, no colaborador/a, no entrevistable

6. Expresión Verbal 0. No aumentada 2. Sensación de Locuacidad 4. Aumentada de forma fluctuante, difícil de interrumpir,

intrusiva 6. Claramente aumentada, difícil de interrumpir, intrusiva 8. Verborrea ininterrumpible y continua ................


Variables de valoración global   Desarrolladas para medir la seguridad, la eficacia

global y/o la utilidad global del tratamiento   Integran las variables objetivo y la impresión global

del investigador (componente subjetivo)   Se incluyen componentes de riesgo/beneficio   Se puede concluir equivalencia con productos muy

diferentes (productos con poca eficacia y pocos efectos adversos)


CGIC (Clinical Global Impression of Change)

  Comparando con el estado del paciente en el momento de su entrada en el estudio, ¿cuál ha sido el cambio?

0 No Valorable 4 Sin cambios 1 Mucho mejor 5 Mínimamente peor 2 Mejor 6 Peor 3 Mínimamente mejor 7 Mucho peor

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Variables ‘surrogate’ (sustitutas)   Proporcionan una medida indirecta de un efecto en

situaciones donde la medida directa no es posible o no es práctica

  Consideraciones:   Pueden no ser un buen predictor de la variable de interés   A veces no producen una medida cuantitativa de beneficio

clínico que pueda servir para sopesar el beneficio/riesgo


Variables ‘surrogate’

  Plausibilidad biológica de la relación   Demostración en estudios epidemiológicos

del valor pronóstico de la var.’surrogate’   Evidencia en ensayos clínicos que los

efectos sobre la var.’surrogate’ se corresponden a efectos sobre la var.verdadera

Var.surrogate Var.verdadera


Variables ‘surrogate’ Ejemplos

Poblaciones


Poblaciones


Poblaciones

  Definidas en el Protocolo y PAE   Minimizar sesgos y el error tipo I

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Poblaciones

Pérdida de seguimiento

Eventos Adversos

Retirada Sin Eval.Seguimiento

Desviación Protocolo


Poblaciones

Retirados en Screening

Retiradas Sin Eval.Seguimiento

Retirados por Eventos Adversos

Retirados por Pérdidas de Seguimiento

Completados

Desviación Importante Protocolo

TODOS

PP

SEGURIDAD

ITT


Poblaciones   Población por Intención de Tratar (ITT):

  ITT = Pacientes randomizados   ITT = Pacientes randomizados + que hayan recibido al

menos una dosis + una evaluación de seguimiento   Pacientes con desviaciones del protocolo ⇒ menos

diferencias entre tratamientos:   Posición conservadora en estudios de superioridad

  Población por Protocolo (PP)   PP = Pacientes randomizados sin desviaciones

importantes del protocolo ⇒ Efecto Máximo   Posición conservadora en estudios de no-inferioridad

Sesgos


Factores que influyen en la respuesta observada

  Respuesta 1:   El 30% de los individuos con el tratamiento A

responden   Respuesta 2:

  El 3% de los individuos con el tratamiento A responden

  Respuesta 3:   El 80% de los individuos con el tratamiento A

responden



Respuesta real del fármaco Población seleccionada

Cumplimiento Otras medidas de ayuda

Prejuicios (expectativas...) Cómo hemos medido la respuesta

Otros efectos (efectos secundarios) Efecto placebo

Subjetividad en la evaluación Motivación y apoyo al individuo

Factores desconocidos Azar

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Respuesta real del fármaco

Población seleccionada

Cumplimiento

Otras medidas de ayuda (soporte psicológico, chicle...)

Prejuicios (expectativas...)

Cómo hemos medido la respuesta

Otros efectos (efectos secundarios)

Efecto placebo

Subjetividad en la evaluación

Motivación y apoyo al individuo

Factores desconocidos

Azar

CONTROLARLO


Desviación del verdadero valor

  Error de muestreo aleatorio (azar)   En promedio, nulo

  Sesgo   Error sistemático


Cómo minimizar los sesgos

Randomización Ciego


Randomización

  El tratamiento está determinado por el azar   Tiende a producir grupos de tratamiento

similares   en relación a los factores pronósticos (conocidos

y desconocidos)   Es necesario para el análisis estadístico y la

evaluación del efecto del tratamiento


Randomización

 Diferentes estrategias:   Simple   Bloques   Estratificado por factores pronósticos


Ciego

  Intenta limitar el sesgo consciente o inconsciente al evitar la influencia que pueda tener el conocimiento del tratamiento en   la asignación y seguimiento de los sujetos   las actitudes de los sujetos a los tratamientos   la comprobación de los objetivos   el manejo de las retiradas   la exclusión de datos para el análisis   ...

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Tamaño Muestra


Tamaño de la Muestra


Tamaño muestral

  El número de sujetos de un ensayo clínico debería ser siempre lo suficientemente grande para permitir contestar de forma fiable las preguntas planteadas.

  El número de sujetos se determina normalmente teniendo en cuenta el objetivo primario del estudio.


Qué necesitamos conocer…   Variable principal   Diferencia entre los tratamientos   Variabilidad   Error tipo I / Nivel de significación   Error tipo II / Poder (habitualmente 80% o 90%)   Bilateral o unilateral   Tipo de análisis, poblaciones   Retiradas, pérdidas, etc.   Presupuesto/Costes/Recursos, tiempos, etc.


Relacionado por:

C x Variabilidad n = (Efecto del tratamiento)2

donde C depende de α y β Josep M Sol Marzo 2009 54


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Diferencia clínicamente relevante   “La diferencia a detectar entre los tratamientos

puede estar basada en un juicio sobre el efecto mínimo el cual tiene relevancia clínica para el paciente o en un juicio sobre el efecto anticipado del nuevo tratamiento, cuando este es superior.” ICH-E9

  Es muy importante y difícil de cuantificar.




Variabilidad ¿Cómo medirla?

  Variables cuantitativas   Varianza o Desviación Estándar

  Variables cualitativas   Varianza = p · (1-p) p=proporción del

evento en el grupo de referencia


Variabilidad Variables Cuantitativas


Variabilidad Variables Cualitativas



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Pruebas Estadísticas


Pruebas Diagnósticas

Sin Enfermedad Enfermo

Criterio Positividad

Se declara libre de enfermedad Se declara enfermo

Falso - Falso +



Prueba Diagnóstica

Realidad

Enfermo Sano

Enfermo Verdadero + Falso +

Sano Falso – Verdadero -



Prueba Diagnóstica

Realidad

Enfermo Sano

Enfermo Verdadero + Falso +

Sano Falso – Verdadero -


Ensayo Situación Real

Efecto No Efecto

Efecto Verdadero + Falso +

No Efecto Falso – Verdadero -

Pruebas de hipótesis


Ensayo Situación Real

Efecto No Efecto

Efecto Poder Error Tipo I

(α)

No Efecto Error Tipo II

(β)

Pruebas de hipótesis

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Sin Enfermedad Enfermo


Se declara libre de enfermedad Se declara enfermo

Falso - Falso +


Pruebas Estadísticas

H0 verdadera H1 verdadera


Nivel de Significación

No rechaza H0 Se rechaza H0

β α


Valor real 12%

Muestra 1 7,5%

Muestra 2 15%

Sin diferencia real

Error estadístico alfa (α)

  Concluir que existe diferencias cuando en realidad no existen: falso positivo


Valor real 12%

Muestra 1 15%

Muestra 2 15%

Falsa ausencia de diferencia

Valor real 19%

Error estadístico beta (β)

  No concluir que existe diferencias cuando en realidad existen: falso negativo


Riesgo de error estadístico

  Riesgo alfa: Considerar un tratamiento como efectivo cuando en realidad no lo es

  Riesgo beta: No concluir que un tratamiento es efectivo cuando en realidad lo es

  Poder: Mostrar la eficacia de un tratamiento realmente efectivo


Conventionally the probability of type I error is set at 5% or less or as dictated by any adjustments made necessary for multiplicity considerations; the precise choice may be influenced by the prior plausibility of the hypothesis under test and the desired impact of the results. The probability of type II error is conventionally set at 10% to 20%; it is in the sponsor’s interest to keep this figure as low as feasible especially in the case of trials that are difficult or impossible to repeat. Alternative values to the conventional levels of type I and type II error may be acceptable or even preferable in some cases.

  Convenciones:   Probabilidad del error tipo I

= 5% o menos   Probabilidad del error tipo II

= 20% o menos

ICH - E9 Statistical Principles for Clinical Trials Convenciones

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Ejemplo   Asunciones:

  Ensayo de superioridad entre 2 tratamientos   Variable Principal: % pacientes responden a Rx   Proporción respuesta esperada en C = 10%   Proporción respuesta esperada en E = 20%   Prob. Error tipo I = 0,05 (bilateral)   Prob. Error tipo II = 0,20 (poder = 80%)

  Tamaño muestra por tratamiento = 219


Ejemplo


“Jugando” con los tamaños   Al mantener constantes las otras variables:

  ↓ error Tipo I: ↑ n   ↑ poder: ↑ n   ↑ la diferencia entre los tratamientos, con una proporción

inalterada: ↓ n   Proporciones cercanas al 50%, diferencia entre

tratamientos inalterada: ↑ n   Sobreestimar la diferencia entre los tratamientos da

lugar a un estudio con un poder (demasiado) bajo C x Variabilidad n = (Efecto del tratamiento)2


The method by which the sample size is calculated should be given in the protocol, together with the estimates of any quantities used in the calculations (such as variances, mean values, response rates, event rates, difference to be detected). The basis of these estimates should also be given.

... In confirmatory trials, assumptions should normally be based on published data or on the results of earlier trials.

  Se debe especificar:   el método de cálculo   las estimaciones   la base de las

estimaciones ⇒ basado en estudios publicados

ICH - E9 Statistical Principles for Clinical Trials A especificar…


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