NO . a la disfuncin endotelial Algo mas que una negacin Dr. Armando Rojas RubioEscuela de Medicina, Universidad Catlica del Maule.

Envejecemos en la misma medida que lo hace nuestro endotelioDr. R. Altschul., 1954. Endothelium. The MacMillan Company, NewYork, pp. 1155.Una premonicin al estilo de Leonardo Da Vinci

Endotelio vascularOcupa un rea equivalente a 6 canchas de tenis (adulto 70 Kg.)Peso total 1.5 Kg.

Masa celular compuesta por 1 trilln de celulas endotelialesSu importancia no esta condicionada por factorescuantitativos sino cualitativos

Funciones del endotelio vascular Permeabilidad Migracin clulasmononucleares y PMNSuperficie antitrombtica profibrinolticaAdhesin clulasmononuclearesy PMNControl crecimiento y migracin CMLInhibicin de la agregacin plaquetariaControl vasomotorProduccin y liberacin de sustancias vasoactivasTransduccin de fuerzas mecnicas

Surgimiento del trmino disfuncin endotelial Comienzos de los 70 Finales de los 70Aceleracin del proceso aterosclertico por remocin de la capa endotelial

Endotelio morfolgicamente intacto en zonas de lesionesDisfuncin Endotelial Michael Gimbrone Jr. J Card Surg 4, 1989?

Disfuncin endotelial y Biologa vascular. Un vnculo indisoluble Papel paracrino y endocrino del endotelio (ECA, PGI, NO, endotelinas etc)Anormalidades vasomotoras (vasoespasmo coronario por angiografa, vasoconstriccin paradjica a ACh (*) Inflamacin, aterosclerosis (Intensa acumulacin de clulas mononucleares en sitios de lesin, VCAM-1 como molcula prototipo contraligando VL-4) Oxidacin y regulacin vascular (Oxidacin de LDL, produccin de EROs asociada con respuestas inflamatorias en los vasos , Inactivacin del NO por ROS, estatus redox intracelular y activacin de NFkB. Papel protagnico de mecanismos basados en cambios redox).Fisiologa y Biologa molecular y celular de Angiotensina II; (SAVE y SOLVD (IECA); Ang II inductor de estrs oxidativo y marcada actividad proinflamatoria).

Que se define por disfuncin endotelial ?() Dr Joseph Loscalzo, Instituto Cardiovascular Whitetaker, Boston, USA

Factores de riesgo y consecuencias de la disfuncin endotelial Factores de riesgo tradicional Predisposicin gentica Factores desconocidosFactores no tradicionales Factores localesDisfuncin endotelialLesin y remodelado Inflamacin Vasoconstriccin Trombosis vascular

Bases moleculares y mecanismos involucradosen el origen de la disfuncin endotelial.

Estrs oxidativo. Un denominador comn Estrs oxidativohipertensin dislipidemia diabetes hbito de fumar EROsNO. ONOO-Endotelio disfuncional O2-

H2O2

.OH

Fuentes de EROs en la vasculaturap47p40p22p67RacNOX-4NADPH oxidasaO2-O2Xantina oxidasaRespiracin mitocondrialCiclooxigenasaLipooxigenasaCitocromo P450NOS III disfuncional Ang II, ET-1, TrombinaIL-1, TNF-PDGF, IGF, EGFOcupacin de LOX-1Fuerza de distensin parietal

gp91 phoxCitoesqueleto.anti-gp91phox anti-tubulina

Interaccin de EROs con sistemas de sealizacin y consecuencias en la vasculatura EROsTirosinacinasasTirosinafosfatasasxidontrico + + + - + - Control Expresin Crecimiento celular/apoptosis Control vasomotor genes pro- vasomotor Permeabilidad inflamatorios Vascular

Oxido ntrico (NO .): Un mediador clave en la funcionalidad vascular -Nitrosilacin ODC-Ciclina/cinasa dependiente de ciclinaRegulacin NFkB-Nitrosilacin de IKK-Resntesis de IkB-Inhibicin caspasas 3 y 9-desestabilizacin ARNm MKP-3 (impide degradacin Bcl-2)- GMPc-Ca+2-P-selectina-Conformacin GPIIa/IIIb-expresion PAI-1-TF

Algunas caractersticas y estructura de dominios de la NOS III

-Miristilacin (glicina 2)-Palmitilacin (cistena 15 y 26) COOH NH2Acilacin

ArgZnBH4Hemo

CaM

FMN

FAD

NADPH Oxigenasa ReductasaFlujo de electrones -Serina 1177 (Akt , regulacin positiva)-Treonina 495 (PKC, regulacin negativa)-Serina 114, (ERK1/2 ?)-Serina 633 (PKA, PKG, accesibilidad CaM.Enzima responsable de la formacin de NO en el endotelio vascular 1203 aa, PM 133 kDaRegin promotora con secuencias de unin a diversos FT.Muy compleja regulacin post-transcripcionalFormacin de complejo multimolecular (NOSosoma)

La caveola el compartimento celular perfecto. VEGFCa+2Cav-1protena GNOS IIIcaveolacitoesqueletoFuerzas de friccin tangencialMembrana plasmticaCAT-1Acetilcolina,BradikininaSerotoninaSistema de reciclaje citrulina/arginina

Visin panormica de la activacin de NOS III?PI3KPLC-ACPKCCaMAktCaMKPKAoxigenasaCaMreductasaG2 C15 C26 NOS IIICHIPHsp90Hsp70NOSTRINNOSIPNOS IIIHsp90porinDinL-argininaNO.i sPtdIns(4,5)P2InsP3DAGCa 2+ATPAMPcS1177S635S617T497Cav-1LAICaMS116?VEGF-REstrgeno-REsfingosina-1-PBradicininaFuerza de friccin tangencialcitoesqueleto Cav-1GCSignalomaNOSosoma

inactivaactiva

Disminucin en la biodisponibilidad de NO . Principales mecanismos Cambios en la expresin/estructura Disminucin en la sntesis/actividadCambios en la biodisponibilidad Desestabilizacin del ARNmDisminucin transcripcinPolimorfismo gen NOS III

Interaccin del NO. con O2-Inhibidores endgenosDisponibilidad de sustrato//cofactores

Interaccin de NO . con EROsNO.O2-ONOO-6.7 x 109 M-1 s -1 CuZn SODMn SODecSODNOS III 2 x 109 M-1 s -1 Desacoplamiento de NOS III

NADPH oxidasasH2O2

Inhibidores endgenos: Origen y relevancia fisiolgica de argininas metiladas-Dimetilarginina asimtrica (ADMA) (JBC 245, 1970)-ADMA, inhibidor competitivo de NOS III, antagoniza vasodilatacin dependiente de endotelio (Lancet 339; 1992)

ProtenasProtenas portando ADMA y monometilarginina (NMA)hidrlisisADMA y NMA libresDimetilarginina dimetilaminohidrolasa II (DDAH)Citrulina + metilaminasExcrecin renal

Baja disponibilidad de sustratoLa paradoja de la L-arginina.

Aparente discrepancia entre las diferencias reportadas para la concentracin intracelular de L-arginina (1-2 mM) y la Km de la NOS III (2.9 M) Tericamente: NO se puede incrementar la sntesis de NO por L-arginina exgena

Experimentalmente: SI se puede incrementar la sntesis de NO L-arginina exgenaCAT-1

BH4. La clave en el control de la divergencia funcional de la NOS III: NO . O2- BH4Estabilizacin unin L-argininaTransferencia de e- desde dominio reductasaMantenimiento forma redox activa grupo HemoFormacin de homodmero estable BH4BH4 exgenaHipercolesterolemiahiperglicemiahipertensininflamacin L-argininaNO.O2-ONOO-NOS III_+Oxidacin BH4DesacoplamientoNOS III

Disminucin de la trascripcin/ Desestabilizacin ARNm NOS III ARNm NOS III3 UTR3 UTR

ARNm NOS III

Degradacin Protena NOS IIIPIDEPIDE: Protena Inductora de Disfuncionalidad Endotelial (50 -60 kDa) Disminucin actividad transcripcional (Evento raro)Disminucin t1/2 ARNm (El mecanismo comn)Protena NOS III

?

Disminucin del t ARNm NOS III 70-80 hrs 20 hrsRojas et al., Circulation Research, 86: 50-54, 2000

Polimorfismo en el gen NOS III.

Polimorfismo Consecuencia

1.- Exn 7.. G984 T Glu298 Asp susceptibilidad degradacin

2.- Regin 5 flanquenate . T786C sntesis NO

3.- Intrn 4.. 4-5 repeticiones en tandem de 27 bp sntesis NOAsociacin con espasmos coronarios, IM, hipertensin

Factores de Riesgo de Disfuncin Endotelial. Contribucin etiopatognica

Hipermocisteinemia y DEHOMOCISTEINA NO.NFkB BH4actividad DDAH IIactividad CAT-1niveles de Cav-1 expresion ecSOD VCAM Factor Tisular Auto oxidacin O2-

Dislipidemia y DELOX-1oxLDLNADPH oxidasaO2_NO.NFkB ET-1 PDGF M CP-1 IL-8 VCAM-1 ICAM-1 TrombomodulinaNOS IIIoxLDLSR-B1srcPI3KNOS IIIAktHDLTreo 497 PNOS IIIdesacoplada

Infeccin/inflamacin y DEInfeccin /inflamacinEnfermedad cardiovascularDisfuncin endotelialC. pneumoniaeCMVH. pyloriHIVEnfermedad periodontalVacuna S. thyphi

TNF-PCRestabilidad ARNm NOS III biodisponibilidad NO .Disfuncin endotelial

Dficit estrognico y DEEstrgeno Ateroproteccin -Complejo de accin rpida Receptor -NOS III -Control de EROs GiNOS III AktMAPKP+ER-E2Ca 2+++Hsp 90+expresin NADPH oxidasa expresin de Mn SOD y ecSOD NO.EROs-Genmico: actividad transcripcional

Hiperglicemia y DEHiperglicemiaPKC PAGs via aldosa reductasa via hexosamina expresin y actividad NADPH oxidasaoxidacin de BH4 estabilidad ARNm NOS III fosforilacion de NOS IIIEROsNO.

Tabaquismo y DETabaquismo (humo de cigarrillos)actividadMnSODexpresinET-1 nivelesprostaciclinaproduccinEROSactividadNOS IIIEndotelio Disfuncional

Hipertensin y DEHipertensin Ang II NADPH oxidasa.xantina oxidasa.Polimorfismo -930 A/G p22(phox).

Activacin sistemarenina-angiotensina

Biodisponibilidad NO.

Incremento de EROsOxidacin de BH4Desacoplamiento NOS IIIPolimorfismo NOS IIIEROsNO.

Es tratable la disfuncin endotelial?

Rojas y cols, Curr. Vasc. Pharmacol., 2006EROS y disfuncionalidad endotelial

Biodisponibilidad de NO y mantenimiento de la homeostasis vascular Factores causalesIntervencin teraputica Inhibidores endgenos Administracin de L-Arg y BH4Niveles de L-Arg y BH4Antioxidantes Eliminacin de NOEstatinasExpresin de NOS IIIFrmacos cardiovascularesTerapia gnica

Biodisponibilidad Biodisponibilidad Reducida Mejorada

Enfermedades vasculares Recuperacin vascularRojas y Morales, Arch Med Res 35 , 2004

Estrategias teraputicas. Una aproximacin multifactorial

AntioxidantesAumento de la vasorelajacin dependiente de endotelio

Estatinas: Mucho mas que inhibidores de la HMG-CoA reductasa

Inhibidores de ECA y biodisponibilidad del NO .La efectividad de un mecanismo dual. Inhibicin ECA Angiotensina II Bradicinina sntesis de NO sntesis de O2- biodisponibilidad NO.

Antagonistas del receptor AT1AT1AT2Ang IIVasoconstriccinActivacin NADPH oxidasaActividad promotora de crecimientoVasorelajacinActivacin NOS IIILiberacin BK endgenaModulador del crecimientoEndotelio disfuncionalEndotelio funcional

Mimticos de SOD. Una opcin emergenteAumento de la biodisponibilidad de NO in vivo e in vitro Complejos macrocclicos de Mn (II)

Ejercicio fsico regular. Aktivemos nuestra NOS III Ejercicio fsico regular flujo sanguneoAktfosforliacinNOS III (Ser 1177)NO. NO.NO. Fuerza de friccin tangencial clula endotelial expresin SODec; CuZn SOD

CML

Los enfoques mas recientesLa conexin adipocito-clula endotelial: Adiponectina y Resistina

Adiponectina: -Aumenta produccion NO, (fosforilacin 1177 Ser).-Bajos niveles de adiponectina correlacionan con VDE.-Inhibicin activacin NFkB

Resistina: -Aumenta expresin ET-1, VCAM-1 y MCP-1 Disfuncin de clulas endoteliales progenitoras-Hiperglicemia disminuye la capacidad de neovascularizacin de CEP

Ligandos de PPAR y biodisponibilidad de NO .

Conclusiones

Disfuncin endotelial: -Primer cambio fenotpico sistmico del endotelio vascular sometido a factores de riesgo aterotrombticos. Entidad compleja: -Alta variabilidad de factores etiopatognicosPrincipal caracterstica: -Incremento de estrs oxidativo y la consecuente disminucin de la biodisponibilidad de NO. Biodisponibilidad NO: - Inactivacin de NO, disminucin en la actividad NOS III, cambios en la expresin y estructura.Reversibilidad: - Alta potencialidad de intervencin teraputicaValor pronstico: -Barmetro de riesgo cardiovascular. Elemento predictor independiente de eventos cardio- y cerebro-vasculares.

Queremos hacer el comienzo de esta presentacin tratando de resaltar en justa medida el papel que posee el oxido ntrico producido por el endotelio vascular como un elemento clave en el mantenimiento de un fenotipo funcional y como alteraciones en su biodisponibilidad son capaces de conllevar a un fenotipo disfuncional denotado por el termino Disfuncin Endotelial.Con el mismo estilo y lucidez futurista de un Da Vinci en el campo de la biologa vascular, el alemn Dr. Rudolph Altschul, destacado especialista en el campo de la aterosclerosis experimental, en la dcada del los 50-60, y de forma particular en. previ el papel que juega el endotelio vascular mas all de su connotacin topolgica dentro del sistema cardiovascular. Hoy en da el endotelio vascular ha dejado de ser considerado como una simple interfase entre la sangre y los tejidos para tomar la dimensin que amerita el ser el mayor rgano del cuerpo humano, con una localizacin estratgica. Desde el punto de vista cuantitativo es poseedor de caractersticas realmente increbles tales como el rea que ocupa, su peso y la magnitud astronmica de la totalidad de clulas que lo componen. Sin embargo, la verdadera importancia del endotelio vascular no esta dada por sus abrumadoras cifras de trminos estructurales, si no por la diversidad de su funcionalidad.El endotelio vascular es un rgano con mltiples fucniones paracrinas y endocrinas, capaz de detectar cambios en cambios en las fuerzas hemodinmicas, asi como responder a seales derivadas de componentes de la sangre a travs de la liberacin de un verdadero arsenal de sustancias vasoactivas. El surgimiento del trmino de disfuncin endotelial, se remonta a hace apenas unos 15 anos, y acuado por el destacado Dr. Michael Gimbrone Jr., en aras de explicar la aparente controversia generada durante la dcada de los 70, por dos grupos de resultados experimentales. En aras de explicar la presencia de endotelio intacto en zonas de lesiones aterosclerticas, postul la existencia de un estado disfuncional en el endotelio vascular, el cual aunque no presentara alteraciones en su integridad fsica, el mismo era incapaz de funcionar correctamente. El concepto de disfuncin endotelial esta indisolublemente ligado al desarrollo de la Biologa Vascular como ciencia.Papel Paracrino: ..Anormalidades vasomotoras (Attilio Masseri y cols en 1978 demostraron angiograficamente la existencia de vasosespasmos coronarios en pacientes con sndromes coronarios inestables. A partir de este hallazgo, se produce una intensa investigacin en este campo. A finales de los 80 y principios de los 90 convergen 3 elementos importantes : -el concepto de disfuncin endotelial, -el papel protagnico del endotelio en el control vasomotor -el espasmo coronario como un elemento importante en los sndromes isquemicos.En 1986 ve la luz un artculo en el NEJM publicado por Ludmer y cols donde demuestran que la acetil-colina produca vasorelajacin en segmentos angiograficamente normales, pero paradjicamente induca vasoconstriccin en segmentos con estenosis o incluso con mnimas de alteraciones angiogrficasInflamacin y aterosclerosis. Anlisis post-morten revelaba considerable acumulacin de clulas mononucleares en sitios de lesin. Papel de los estudios in vitro, generacicomo n de anticuerpos factores claves.Oxidacin y regulacin vascular. Oxidacin de LDL como proceso necesario para la incorporacin por clulas mononucleares. Actividaes proinflamatorias de las LDL oxidadas.En lla primera mitad de los 90 el laboratorio del Dr DG Harrison, demuestran convincetemente que tanto la hipertension como la aterosclerosis estan asociados a una produccion exacerbada de EROS, y que ademnas la vasorelajacion dependiente de endotelio esta alterada, infiriendo que la sintesis de NO puede estar aletrada a el NO inactivado. Papel del peroxinitrito. Fisiologa del sistema Ang II En la dcada de los 50 el pptido angiotensina II es identificado como un potente vasoconstrictor derivado del rin. La comprensin de la relevancia de la conversin de Ang I en II se derivo a partir del descubrimiento de peptidos inhibitorios derivados del veneno de una vbora por el Dr Sergio Ferreira cuando estaba como Post-Doc en el lab de John Vane. El advenimiento en 1992 de los resultados de dos grandes ensayos linicos, demuestran la eficacia del tratamiento de inhibidores de ACE, en eventos cardiosquemicos recurrentes. Los resultados mas recientes de estudios como el HOPE (2000), realzan los resultados iniciales. Factores de riesgo tradicionales: dislipidemia, diabetes, hipertensin, tabaquismo.Factores de riesgo NO tradicionales: homocisteina, infecciones crnicas, inflamacin, dficit estrognico Factores locales: Alteraciones de las fuerzas de flujo.Factores desconocidos; Protectivos o no.Predisposicin gentica. Polimorfismo gnico. Estrs oxidativo: La generacin de especies reactivas del oxigeno (EROs) es una consecuencia inevitable de la vida en ambiente aerbico. La principal caracterstica de EROS es su alta reactividad qumica que incluyen tanto radicales libres (especies con uno o mas electrones despareados y especies no radicales, tales como el peroxido de hidrogeno. Fisiolgicamente, existe un balance entre la generacin de EROs y la actividad antioxidante de sistemas enzimaticos y no enzimaticos, que secuestran o reducen las concentraciones de EROs. El estrs oxidativo es el estado que se genera por el desbalance redox como consecuencia de la produccin incrementada de EROs y/o reduccion de los sistemas antioxidantes. La principal fuente de EROS en la vasculatura es la NADPH oxidasa del endotelio vascular. Esta enzima esta formada por un complejo intracelular preensamblado, asociado al esqueleto y con una distribucin perinuclear. El complejo esta formado por la subunidad gp91 phox la cual forma un complejo macromolecular con p22, la cual estabiliza gp91 e interacciona con el factor regulatorio p47, el cual bajo condiciones de activacin es fosforilada por PKC. Una vez fosforilada se produce el desplazamiento de p47 y la ocupacion de dos nuevos factores regulatoprios p67-p40. p67 sirve como sitio de unin para protena G de bajo peso molecular Rac, la cual modula la actividad del enzima.Principales estmulos.Otras fuentes de EROs en la vasculatura

EROs son capaces de interactuar con diversos sistemas de sealizacin intracelular ya sea activando o interfiriendo su curso normal. Calcio. EROs incrementan las concentraciones de Ca citosolico, a travs de mecanismos que involucran la inhibicin de la actividad de la bomba de Ca dependiente de ATP, incremento del trasporte a travs de canales. Factores de Transcripcion. NFkB, AP-1 (fos y jun) y STAT (transductores de senales y activadores de la transcrpcin).Tirosina cinasas Tanto las TC asociadas (PDGFr o EGFr) o no asociadas a receptor (Akt, Src, p12ras) son reguladas por EROs Tirosina fosfatasas. Todas la TF poseen un dominio consevado que contiene una cisteina susceptible a cambios redox, y que es la responsable de su actividad. La oxidacion de la cisteina provoca la total inactivacion de las TF.MAP cinasas. Muy sensibles a la activacin por EROs. Extraordinariamente sensibles incluso a ligeros cambios en el estado redox del pool intracelular de grupos tioles.NO.Antiinflamatoria. Regulacion de la activacin del NFkB, a travs de la inactivacin (por S-nitrosilacin Cis 179)) del complejo IKK Beta, el cual es el responsable de la fosforilacin del inhibidor IkB. Al fosforilarse IkB este no toma la va de degradacin y no se produce la liberacin del dmero p65/p50 el cual no puede translocarse al ncleo.Proliferacion y Migracion de CML. S-nitrosilacin de Ornitina Decarboxilasa, la cual provoca la deplecin de poliaminas la consecuente activacin de varias cinasas conlleva la disminucin del complejo ciclinas/cilclinas cinasas Antiplaquetaria: Profibrinolitica Disminucin de la expresin del inhibidor del activador del plasminogeno y del factor tisular. Anti apoptosis Inhibicin de las caspasas 3 y 9, asi como de la media la desestibilizacin del ARNm de la MAPkinasa fosfatasa-3 , la cual no puede desfosforilar la MAP cinasa ERK1/2 , previniendo la degradacin de Bcl-2 y la posterior liberacin de citocromo c de la mitocondria. Estructura de dominios: Oxigenasa y ReductasaEl primer reporte de la existencia de argininas metiladas data de 1970, Su origen no esta derivado de la metilacin de L-arginina libre. ADMA es derivada del catabolismo de protenas que poseen residuos de argininas metiladas en su estructura, las cuales mayoritariamente se encuentran en el ncleo y parecen estar asociadas al procesamiento del ARN y el control transcripcional. La principal via metablica de ADMA esta mediada por la enzima DDAH la cual posee 2 isoformas una neuronal y otra endotelial (II).En 1992, el Dr. Patrick Vallance, reporta altos niveles de ADMA en el plasma de pacientes con fallo renal (hasta 9 veces) y la vincula con la marcada disfuncin endotelial en estos pacientes. De hecho la administracin de L-arginina en estos pacientes o la eliminacion de ADMA a traves de procedimientos de dilisis revierten el estado disfuncional. Ensayos in vitro reafirman la nocin de ADMA como un inhibidor competitivo de NOS III. HC es otro factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. La causa mas comun es deficinecia en el enzima cistatinina Beta sintasa (1:200 0000). Otros eventos incluyen variantes polimrficas del gen de la MTHFR o defectos en el defectos en el procesamiento de cobalamina. normal range, 5 to 15 mol/L), mild to moderate elevations in plasma homocysteine (15 to 35 mol/L) Incrementos modestos son comunes y pueden ser debido a polimrofismo confieren n incremento de riesgo para enfermedad cardiovascular de hasta 3 veces. Homocistena es eliminado en el ciclo de la metionina a travs de remetilacin por el enzima metionina sintasa, la cual es dependiente de la vitamina B-12. Niveles aumentados de homocistena inducen: Tanto estudios en animales como en humanos han demostrado que la dislipidemias tiene un impacto en la salud cardiovascular, la cual se hace manifiesta desde etapas muy tempranas provocando la alteracin de la relajacin dependiente de endotelio. La oxidacin de las LDL es un premisa importante en la aterogenicidad de estas partculas. 1.-La interaccin de oxLDL con su receptor LOX-1, activa NADPH oxidasa.2.-El superoxido inactiva NO y activa la expresin de varios genes proinflamatorios dependientes de NFkB.3.-Por otro lado oxLDL es capaz de depletar de colesterol la coveola y provocar el desplazamiento de la NOS III del compartimiento y por ende impedir el correcto funcionamiento de NOS IIIHasta hace poco tiempo el papel protector de la HDL haban sido atribuido fundamentalmente a su clsica funcin de remover colesterol de los tejidos perifricos y transferirlos al hgado, en un proceso conocido como transporte reverso del colesterol. Nuestro conocimiento sobre los efectos directos de la HDL sobre el endotelio vascular han cambiado en unos pocos aos, particularmente aquellos relacionados con la estimulacin de sntesis de NO. Estos efectos estn centrados fundamentalmente 1.-La unin de HDL con su receptor SRBI via Apo AI causa una rpida activacin del tirosina kinasa src , la cual conlleva a la activacin de PI3K y la posterior activacin downstrem de Akt, la cual es la responsable del incremento de la actividad NOS III va fosforilacin.2.-Igualmente diferentes fosfolipidos asociados la HDL activan NOS III a travs del receptor de lisofosfolipidos S1P3.3.-En el transcurso de este ano tambin se ha demostrado que la interaccin de HDL con su receptor provoca la desfosforilacion de Treo 497, la cual es un sitio regulador donde la fosforilacin previene la interaccin de la CaM con la NOS IIIEn los ltimos aos la visin de el proceso aterosclertico como un simple proceso pasivo de infiltracin de lpidos ha cambiado drsticamente y en la actualidad es considerado como un proceso activo con marcados componentes componentes inflamatorios. Dado su asociacin con la inflamacin los agentes infecciosos, numerosas evidencias tanto de los mecanismos involucrados como sero-epidemiologicas implican a los agentes infecciosos en el desarrollo del proceso aterosclerotico y su vinculo con la induccin del un estado disfuncional del endotelio vascular. Desde el punto de vista del mecanismo involucrado, dos seales han acaparado la atencin:-La protena C reactiva-El TNF-alfaLa capacidad vasodilatadora del estrgeno fue inicialmente reportada hace 64 aos. Hoy en da existen suficientes evidencias bsicas y clnicas para asegurar el papel protector de los estrgenos sobre la vasculatura y particularmente en su capacidad de mantener un fenotipo funcional del endotelio vascular a traves de dos mecanismos fundamentales :Activacin de la sntesis de NO: -No genmico -Genmico.Control de EROs

Una caracterstica esencial en la comprensin de los efectos negativos de la hiperglicemia sobre el endotelio vascular es el marcado incremento de EROs.Este incremento es generado a travs de 4 vas principales, segn una extensa acumulacin de datos experimentales y clnicos, las cuales producen un incremento en la produccion de EROs y una disminucin marcada de biodisponibilidad de NO.Los princiaples eventos involucrados en este desbalance de EROs/NO son: -Activacion de NADPH oxidasaAumento de la oxidacion de BH4-Dismin. Estabilidad ARNm NOS III.-Disminucion de la fosforilacin de NOS III (Akt)

Hace ms de cincuenta aos que el consumo de cigarrillos fue reconocido como un importante factor de riesgo cardiovascular y con el paso de los aos se ha hecho evidente que los efectos nocivos del tabaco tambin afectan a los no fumadores. El humo de cigarros es una mezcla en extremo compleja que contiene mas de 4000 compuiestos conocidos y mas de 100 000 componentes desconocidos. Sus principales efectos sobre la disfuncionalidad endotelial son:-Disminucion de la actividad de Mn SOD-Aumento de la expresion de ET-1-Disminucion de los niveles de PGI2Aumento de la produccion de EROsDisdminucion de la actividad de NOS III

Independientemente del mecanismo patolgico subyacente, el estrs oxidativo esta presente tanto en los modelos animales como en todas las formas clnicas de hipertensin. Desde el punto de vista de su contribucion a la disfuncin endotelial, este panorama de estrs oxidativo esta condicionado por la interrelacin de tres fuentes diversas.El incremento de EROs.La activacin de sistema renina-angitensinaDisminucion de la biodisponibilidad del NO

La primera evidencia del efecto pleotrpico de las estatinas mas all de su efecto hipocolesterolemiante, vio la luz en 1995, en un articulo publicado en NEJM (WOSCOP) donde demostraban que individuos tratados con estatinas, independientemente de los niveles de colesterol, tenan un riesgo de enfermedad coronaria menor que los controles apareados. A partir de ah, los esfuerzos de los investigadores tanto de las reas bsicas como clnicas han disectado nuevas acciones de las estatinas que soportan su beneficio adicional sobre el sitema vascular y muy particularmente sobre la funcionalidad del endotelio vascular.

Durante los 90 dos estudios publicados (TREND quinapril, HOPE, enalapril) ofrecieron resultados optimistas en relacion a la reversin del estado de disfuncionalidad del endotelio ny su repercusion en la progresin de la enfermedad aterosclerotica. En el transcurso del ano pasado se presentaron los resultados del megaestudio EUROPA sobre el efecto del perindropil en pacientes con coronariopatia estable. El subestudio PERTINENT, reafirma el efecto protector de los ACI sobre la funcionalidad endotelial. Los inhibidores de ACE han sido considerados como balas magicas, debido a la dualidad de accin impidiendo por un lado la degradacion de la bradicinina a traves de la inhibicion de la cininasa II, y por otro lado impidiendo la formacin de Ang II, la cual posee marcadas actividades proinflamatorias. Durante los ltimos anos se acumulado suficiente evidencias que avalan el efecto positivo desde el punto de vista de funcionalidad vascular, de la interaccin de Ang II con si receptor AT-2, y de esta forma contribuir a a los antagonistas de AT1. De la misma forma, la concepcin de la localizacin casi exclusiva de AT2 a nivel renal ha cambiado drsticamente al demostrar que los mismos estan representados en los diferentes tipos de vasos.Recent preliminary results from the RENAAL, IDNT, and IRMA studies provide compelling evidence that AT1-receptor antagonists slow the progression of chronic renal disease in patients with type 2 diabetes. Yet, no data are available showing that this therapy is equal, superior, or even inferior to treatment with ACE inhibitors. Maybe this is an academic discussion because the future will probably lie in the combination therapy with ACE inhibitors and AT1-receptor antagonists. Durante los ltimos 5 aos, el adipocito se ha ido perfilando como una importante celula secretora, produciendo imporantes moleculas bioactivas, que han sido acunadas con el nombre generico de adipocinas. Estas adipocinas no solo poseen una funcion prominente en la patogenesis del sindrome de resistencia a la insulina, sino que ademas poseen una marcada influencia sobre la fucnionalidad endotelial. Entre estas adipocinas la adiponectina es capaz de aumentar la sintesis de NO e inhibir la activacion de NFkB. Bajos niveles de esta adipocina estan asociados a una baja vasodilatacion dependiente de endotelio. Por otro lado, resistina es capaz de inducir un marcaddo grado de activacion de la celula endotelial al ser capaz de inducir la expresion de diversas moleculas proinflamnatorias.Otro area emergente es la disfuncionalidad de las celulas endoteliales progenitotrasl Las celulas endoteliales progenitoras son elemntos criticos en el mantenimiento y reparacion de la integridad endotelial. Se ha hipotetizado que la principal fucnion de las CEP sea la secrecion de factores angiogenicos para activar a las celulas endoteliales residentes maduras.Troglitazone, the first in the thiazolidinedione class of oral hypoglycaemic agents, was launched in the USA in March, 1997. It reached Europe later that year, only to be withdrawn within weeks on the grounds of liver toxicity. Meanwhile it went on to generate sales of over $2 billion in the USA, and caused at least 90 cases of liver failure (70 resulting in death or transplantation) before it was withdrawn in March, 2000. Rosiglitazone and pioglitazone reached the US market in 1999 as first-line agents to be used alone or in combination with other drugs, but in Europe the same dossiers were used one year later to apply for a limited licence as second-line agents restricted to oral combination therapy. How should we use the glitazones? And how did they achieve blockbuster status without any clear evidence of advantage over existing therapy? Ligandos acidos grasos -3