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Iª Jornada Balear de Pediatría Atención Primaria23 de Abril 2016
Lo que el pediatra puede diagnosticar
Jan Ramakers – Hospital Son LlatzerCol.legi Oficial de Metges
23 de Abril de 2016
MESA REDONDA SOBRE
ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS
Cuando sospecharlas
MESA REDONDA SOBRE
ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS
PreambuloUna enfermedad rara es aquella que afecta a un pequeño número absoluto de personas o a una
proporción reducida de la población. En Europa se considera «rara» a una enfermedad que afecta a 1 de
cada 2000 personas.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), existen cerca de 7.000 enfermedades raras que afectan al 7% de la población mundial. En total, se estima que en España existen más de 3 millones de personas con
enfermedades poco frecuentes.
Resumen formato “Tweet”
Lo frecuente es frecuente.
Presentaciones atípicas de enfermedades comunes son mas frecuentes que presentaciones típicas
de enfermedades raras.
Solamente podemos diagnosticar lo que conocemos.
Sin inflamación no síndrome autoinflamatorio
#NosVamosATomarCafeYa
Resumen formato “Tweet”
Indice
#Definiciones - Historia#Sistema Inmune#Autoinmunidad versus Autoinflamación#Patomecanismo Inflamación#Patrones - Signos clínicos de enfermedades
autoinmunes#Pruebas complementarias#Tratamiento
#Definiciones - Historia
Definición Inflamación
Se trata de una respuesta inespecífica frente a las agresiones del medio, y está generada por los agentes inflamatorios.
La respuesta inflamatoria ocurre sólo en tejidos vascularizados y surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente dañino, así como reparar el tejido u órgano dañado.
La fase aguda de la inflamación es sinónimo de reaccion inmune innata.
Enf. Autoinflamatorias IDefinición histórica:El termino fue utilizado por primera vez en 1999 en la revista “Cell” para designar episodios de inflamacion sin causa desencadenate aparente y sin titulos altos de auto-AC o sin respuesta celular T con antigenos propios definidos
Enf. Autoinflamatrias II
Definición actual:Enfermedades caracterizados por incremento patológico de inflamación, mediado por las células y moléculas del sistema inmune innato junto con una predisposición importante del individuo afectado
Kastner et al, Cell, March 2010
#autoinflammation
En 2009: 8 defectos genéticos descritos
Picard, et al. “Primary Immunodeficiency Diseases: An Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015.” Journal of Clinical Immunology, October 19, 2015.
PAAND
ADGR2
DADA2
CARD14
DITRA
CANDLE
NLRC4
APLAIDPLAID
DIRAIL-10
FMF TRAPS
FCASMWS
CINCA
BlauPAPA
EOSNALP1
2
2000 2005 2010 20151995
HIDSSAVI Hz/Hc
TNRT1COPA
LACC1A20
Cortesía Dr. Juan Ignacio Arostegui, Hospital Clinic, Barcelona
FMF Fiebre mediteranea familar MEFVTRAPS TNF-receptor asociated fever syndrome TNFRSF1AHIDS Hyper-IgD Syndrome MVKFCAS Familial cold-induced autoinflammatroy Syndrome NALP3MWS Mukle-Wells Syndrome NALP3CINCA Chronic infantile neurocutaneas articular syndrome NALP3Blau/EOS Blau Syndrom/ sporadic early onset sarcoidosis NOD2/CARD15PAPA Pyogenic arthritis Pyderma gangrenosum Acne PSTPIP1NALP12 Familial cold-induced autoinflammatroy Syndrome NALP12DIRA Deficiency of IL-1RA IL1RNIL-10 deficenciesDITRA Deficiency of IL-36RA IL36RNCAMPS Card14 mediated psoriasis Card14APLAID aautoinflammation and PLCy2 associated antibody deficencies and immune dysregulation PLCG2PLAID PLCy2 associated antibody deficencies and immune dysregulation PLCG2CANDLE chronic atypical neutrophilic dermatitis wtih lipodystrophy PSMB8DADA2 deficiency of ADA2 ADA2SAVI STING-associated vasculopathy with onset in infancy STINGNLRC4-MAS NLRC4 Macrophage activation syndrome NLRC4Hz/Hc hyperzincemia/hypercalprotecinemia PSTPIP1SIFD sideroblastic anemia with immunodeficiency, fevers, and developmental delay TNRT1COPA defect COPALACC1 early onset sumetric polyartrhitis LAAC1A20 A20 (TNFAIP3)PAAND pyrin-associated autoinflammation with neutrophilic dermatosis (PAAND) MEFVADGR2Majeed Syndrome LPIN2
FMF66%
TRAPS14%
MKD6%
CAPS10%
BLAU3%
PAPA1%
Enf. Autoinflamatorias
Cortesía Dr. Juan Ignacio Arostegui, Hospital Clinic, Barcelona
#Sistema Inmune
El sistema inmune
Sistema inmune innato
Factores solubles: Proteínas de fase aguda Citoquinas Complemento
Factores celulares:• Granulocitos• Monocitos/Macrofagos• Células NK• Células dendríticas
El sistema innato constituye una antigua estrategia evolutiva de defensa. La defensa innata ante las infecciones tiene como
principio el reconocimiento de lo ajeno o extraño, pero de forma inespecífica. Constituye la primera línea defensiva contra
muchos microorganismos comunes. Este sistema no confiere una inmunidad duradera contra el patógeno.
La respuesta es rápida.
Factores solubles: Anticuerpos Citoquinas
Factores celulares:• Linfocitos B• Linfocitos T
El sistema inmunitario adaptativo presenta la parte mas “moderna” del sistema inmunitario y evolucionó en los
vertebrados primitivos. Permite una respuesta inmunitaria especifica y el establecimiento de la denominada "memoria
inmunológica”. La respuesta es tardía.
Sistema adaptativo
Sistema inmune
ANTICUERPOS
COMPLEMENTO
NEUTROFILOSMACROFAGOS
LINFOCITOS B
LINFOCITOS T
CELULAS NK
#Autoinmunidad versus Autoinflamacion
Autoinmunidad versus Autoinflamacion
Autoinmunidad Autoinflamacion
AUTOINMUNIDAD
Enf. autoinmunes monogeneticas raras
Enf. autoinmunes poligeneticas classicas
Enf. con componente mixta
Autoinflamatoria y autoinmune
Enf. autoinflamatorias poligeneticas
Enf. autoinflamatorias monogeneticas raras
AUTOINFLAMACIONFMF, TRAPS, HIDS, PAPA, Sdr de Blau, DIRA, DITRA….
Crohn, Colitis ulcerosa, Gota, Artritis reactiva sin relación con MHC, Vasculitis sin asociación con AC, Uveítis idopatica,
Artritis reactiva, Espondilitis anquilosante, Artritis psoriatica, Sdr Behcet, Uveitis (asociado a HLA-B27)
Artritis reumatoide, Anemia perniciosa, Tiroiditis autoinmune, Enf de Addison, Miastenia gravis, Vasculitis asociado con ANCAs, SLE,Sdr de Sjorgen, DM tipo I, Celiaquia
ALPS, IPEX, APCED
McGonagle and McDermott. “A Proposed Classification of the Immunological Diseases.” PLoS Medicine August 2006
Autoinmunidad versus Autoinflamacion
Autoinmunidad versus Autoinflamacion
Park et al” Lighting the Fires within: The Cell Biology of Autoinflammatory Diseases.” Nature Reviews. Immunology , August 2012
#Patomecanismo
Inmunidad Innata
El sistema inmune innato actúa a través de receptores de reconocimiento de patrones (pattern recognition receptor, PRR), que se unen a estructuras altamente conservadas expresadas por patógenos (pathogens associated molecular patterns, PAMPs) o a estructuras expresadas por células dañadas (damage associated molecular patterns, DAMPs).
Estos receptores existen en la membrana celular exterior, en membranas celulares interiores (p. ejem. endosomas) o en el citoplasma.Los diferentes receptores se pueden dividir en clases o familias que comparten ciertas características.Los receptores mejor estudiados son los Toll-like receptors (TLR) y los NOD-like receptors (NLR). Los NOD-like receptors pueden ser subdivididos en las subfamilias NOD, NLRP y IPAF.
Sistema innato Reconocimiento de patrones
Zaki et al, “The Nlrp3 inflammasome: contributions to intestinal homeostasis“. Trends in Immunology April 2011
Inmunidad InnataRespuesta proinflamatoria
www.pasteur.fr
Inmunidad InnataRespuesta proinflamatoria
#Patrones
Anamnesis• Con que edad aparecieron las primeras síntomas• Cuanto dura un episodio febril• Que síntomas y signos se asocian• Cuanto dura el intervalo libre• Hay factores que provocan o alivian la
sintomatología• Como ha sido la evolución de la sintomatología con
los años• Que tratamientos se han empleado y como fue la
respuesta al tratamiento• Etnia y existe una anamnesis familiar positiva para
fiebre recurrente
PARAMETROS TEMPORALES
EDAD DE INICIO DE LOS EPISODIOS
DURACION DE LOS EPISODIOS
PERIODICIDAD DE LOS EPISODIOS
TIEMPO
Episodio Episodio Episodio
Intervalo asintomático
Fiebre
Leucocitosis
Neutrofilia
Trombocitosis
Reactantes de fase aguda
Manifestaciones cutáneas
Sintomas y signos
Sintomas y signos
• FIEBRE• Afectación cutánea
– Exantema– Urticaria
• Artritis/Atralgia• Mialgia• Adenopatias/Splenomegalia• Faringitis • Afectación ocular
• Reactantes de fase aguda– VSG– PCR
• Leucocitosis, Neutrofilia, Trombocitos• Hiperferritinemia
Fiebre
Fiebre recurrenteDefinicion: 3 o mas episodios de fiebre a lo largo de 6 meses sin causa aparente de la fiebre y con intervalos afebriles de 7 dias o
mas entre episodios
John CC, Gilsdorf JR. Recurrent fever in children. Pediatr Infect 2002
InfeccionesNeoplasias
Enfermedades autoinmunes
Otras causas
Fiebre recurrente de
origen desconocido
Enfermedades autoinflamatorias
Cortesía Dr. Juan Ignacio Arostegui, Hospital Clinic, Barcelona
Edad de inicio sintomatologia
Kallinich, T et al “Unexplained Recurrent Fever: When Is Autoinflammation the Explanation?” Allergy March 2013.
Duración de la fiebre
Kallinich, T et al “Unexplained Recurrent Fever: When Is Autoinflammation the Explanation?” Allergy March 2013.
Síntomas/signos asociados
Kallinich, T et al “Unexplained Recurrent Fever: When Is Autoinflammation the Explanation?” Allergy March 2013.
Abordaje de la fiebre recurrente
Enfermedades Autoinflamatorias
Patron• Fiebre recurrente• Conjunto de síntomas y signos clínicos
similares en cada episodio• Exantema-urticaria• Artralgias-artritis-mialgias• Adenopatias-splenomegaliaS• ….
• Analítica con reactantes de fase aguda elevados
• Intervalo (relativamente) libre de molestias con o sin periodicidad
EXCLUSION OTRAS ENF.
MALIGNAS
INFECCIOSAS
AUTOINMUNES
#Pruebas complementarias
PPCC• Anamnesis – Calendario de síntomas• Analítica general (HG, BQ)
– VSG, PCR, Ferritina• Proteínas S100, Serum Amiloid A• Est. Genético
Derma (Biopsia cutanea), ORL (sordera), IC OFT, AP (biopsia ganglio), Radiologia….
Pueden ser normal
en intervalo libre
Resultado negativo
no descarta enfermedad
#Tratamiento
Tratamiento
• AINES• Corticoides• Colchicina• Biologicos
– Anti-IL-1: Anakinra, Canakinumab– Anti-TNF: etanercept, adalimumab, infliximab– Anti-IL-6: tocilizumab
Buscar y reconocer patronesFiebre recurrente
Intervalo asintomáticoMisma constelación de síntomas y signos
Sin inflamación no síndrome autoinflamatorioFiebre
Reactantes de fase aguda durante el ataque
Resumen
Muchas graciasVielen Dank