ENFERMEDAD DE WILSON

Definición

• Es una enfermedad autosómica recesiva del metabolismo del cobre, la que determina una acumulación tóxica del cobre en el hígado, cerebro, riñón, ojo y hueso.

Epidemiologia

• La prevalencia es estimada en 1/30.000

• Hombres y mujeres son afectados por igual

• Se inicia entre los 10 a 40 años con un pick en los 20 años

• Casos raros en edades tempranas y sobre los 50 años

Genetica

• Herencia autosomica resesiva, gen identificado el ATP7B ubicado en el cromosoma 13.

• Existen mas de 150 mutuaciones.

• ATP7B codifica a ATP asa ligadora de cobre de membrana.

Fisiopatologia

• El cobre es un elemento traza, actua como cofactor de numerosos sistemas enzimaticos.

• Los requerimiento son de 1mg/dia, si hay un exceso de 0,25mg/dia debe ser excretado por la bilis . Tiene que estar unido a ceruloplasmina. Libre es toxico llevando a muerte celular.

• Presumiblemente el exceso de cobre fomenta la formacion de radicales libres de oxigeno llevando a la muerte celular.

Fisiopatología

•Se especula que la ATPasa anormal, no cumple la función de incorporar cobre a la ceruloplasmina y excretarlo por la bilis.•Cobre libre se acumula en el hígado donde su capacidad de acumularlo se supera, llevando a la acumulación en otros tejidos.

• Los niveles de ceruloplasmina están bajos en el Wilson, debido a mayor destrucción mas que falla en la producción.

• La ceruloplasmina unida a Cu es resistente a proteasas, sin unión es vulnerable.

Presentación clínica• Puede tener diversas manifestaciones

sin embargo tres subtipos clínicos se reconocen:

Hepático, neurológico y Psiquiátrico.

Presentación clínica. Hepático

• Puede ir de una hepatitis fulminante, hepatitis crónica, cirrosis o insuficiencia hepática.

• La hepatitis aguda y crónica asemeja a una hepatitis viral excepto que la serología es negativa (excepto en los expuestos previamente)

• Las personas con falla fulminante son mas frecuentemente mujeres con ictericia, ascitis, encefalopatía, transaminasas y fosfatasas alcalinas elevadas moderadamente, coagulopatia mas una anemia hemolítica. La mortalidad es elevada

• La forma cirrótica asemeja a una alcohólica pero sin el antecedente de ingesta de OH

Presentacion clinica. Neurologica.

• Incluye parkinsonismo, temblor, distonia (cervical focal/cranial o generalizada), disartria y ataxia cerebelosa.

• El temblor es el sintoma mas frecuente ocurre en 50% casos. Se ve de reposo, postural o de accion. Proximal o distal y variable en amplitud.

• El temblor de extremidades de alta amplitud “wing beating”es caraceristico como el risus sardonicus.

Presentacion clinica. Neurologica.

• La cerebelosa combinan ataxia de la marcha, temblor de intención e incardinación. El corea es poco común.

• La edad de presentación es mas tardía que la hepática. Muchos Wilson neurológicos tienen falla hepática subclínica

• Crisis convulsivas son mas frecuentes que la población general con una prevalencia estimada en 6,2%. Es común en jovenes.

Presentacion clinica. Psiquiatrica.

• Generalmente ocurre despues del inicio de los sintomas hepaticos o neurologicos.

• Presentan distrctibilidad, labilidad emocionalcon irritabilidad, depresion, sicosis con catatonia, paranoia, impulsividad, preocupacion sexual, comportamiento autodestructivo. Falla moderada cognitiva ocurre pero demencia es raro

Otras manifestaciones

• Los signos oftalmologicos incluyen el anillo de Kayser Fleisher causado por la deposicion de cobre en la membrana de Descemet’s en la cornea y cataratas en girasol por la acumulacion el el cristalino.

• La patologia de huesos y articulaciones incluye osteoporosis,osteomalacia, raquitismo, articulaciones hipermoviles y osteoartrosis prematura.

Otras manifestaciones

• Las manifestaciones renales incluyen la aminoaciduria, hipercalciuria, hiperfosfaturia y nefrocalcinosis.

• La piel presenta hiperpigmentacion en la zona anterior de las extremidades inferiores.

• Se menciona ademas anemia hemolitica coombs (-)

Evaluacion diagnostica

• La clave esta en sospechar esta enfermedad en todo joven con movimientos anormales. El tratamiento temprano previene la progresion y el daño de la enfermedad.

Ceruloplasmina serica

• Esta baja en el 75% de los Wilson hepaticos y en un 90% de los neurologicos.

• Ceruloplasmina normal no descarta la enfermedad

• 10 a 20% de los portadores asintomaticos tiene niveles reducidos indicando un resultado falso positivo

Cobre urinario en 24 horas

• La excrecion urinaria de cobre en los Wilson sintomaticos siempre excede los 100ug/día. (El valor normal es de 10 a 30 ug/día).

• Por algunos es considerado el test mas util dentro de los noinvasivos.

• Puede estar elevado en sindrome nefrotico, falla hepatica de otra causa, etc.

Examen con lampara de hendidura

• La mejor manera de detectar el anillo de kayser fleisher es con lampara de hendidura examinada por un oftalmologo.

• Siempre esta presente en los neurologicos y psiquiatricos aunque hay casos descritos de ausencia

• No esta presente en los presintomaticos o en los hepaticos

Biopsia hepatica

• Es considerado el parametro de oro para el diagnostico de Wilson.

• Debido a lo invasivo se deja solo cuando no se logra el diagnostico con los no invasivos

• Los presintomaticos o sintomaticos generalmente tienen elevados los niveles hepaticos de cobresobre los 200ug/gr tejido seco (normal es 20 a 50ug)

Test de cobre radioactivo

• Se administra Cu radioactivo oral, se mide el Cu sanguíneo radioactivo a las 24 y 48 hrs.

• El patron normal muestra un ascenso inicial en sangre seguido de una reducción debido al depuramiento por el hígado, luego un nuevo ascenso por la unión a la ceruloplasmina que vuelve al torrente sanguíneo.

• En Wilson por la disminución de ceruloplasmina siempre esta bajo o normal.

TRATAMIENTO

Penicilamina• Es el primer medicamento

desarrollado efectivo para la Enferdad de Wilson

• Actúa como quelante de cobre

• La mejoría aparece en algunas semanas a meses.

Penicilamina

• 1/3 de los pacientes empeora su sintomatologia con el inicio de la terapia

• Ocurre al movilizar cobre se deposita en el cerebro.

• Puede aparecer rash eosinofilia, trombocitopenia y linfoadenopatias en forma aguda

Triantene

• Quelante de Cu con mecanismo similar a PCM

• No es tan poderoso como PCM, pero no tiene hipersensibilidad, no preduce deterioro inicial.

• Indicado en casos de intolerancia a PCM

Zinc

• Actua reduciendo la absorsion gastrointestinal de cobre. Induce formacion de metaliotonina el cual atrapa al CU en las celulas intestinales eliminandolo posteriormente en las heces con la descamacion de estas.

• Hay un relajamiento de 2 semanas en la formacion de metaliotonina

• No tiene efecto teratogenico. Se da 50 mg/dia.

• Uso preferente como terapia de mantencion en Wilson presintomaticos.

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