Enfermedades de herencia multifactorial
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HERENCIA MULTIFACTORIAL
Dra. Alejandra TapiéAsistente Dpto. de Genética
Facultad de Medicina
�Enfermedades que muestran agrupación familiar
�No siguen patrón de herencia mendeliana�Teoría: interacción entre muchos factores:
genéticos y ambientales �Enfermedades frecuentes
Enfermedades con herencia MF
Malformaciones congénitas
� Labio leporino/fisura palatina
� Luxación congénita de cadera
� Cardiopatías congénitas� Defectos del tubo neural� Estenosis pilórica
Enfermedades del adulto
� Diabetes mellitus� Epilepsia� Hipertensión� Obesidad � Cardiopatía isquémica� Esquizofrenia� Cáncer
GENÉTICA CUANTITATIVA
�Rasgos cuantitativos son parámetros bioquímicos o fisiológicos identificables
�Ejemplos: presión sanguínea, colesterol plasmático, talla, IMC
�Varias características humanas muestran una distribución normal continua
POLIGENES
1 locus 2 alelos a y bFenotipo continuo 3 grupos: aa - alto
ab/ba - mediobb - bajo
2 loci 2 alelosFenotipo continuo5 grupos: aaaa - 4 alto
aaab - 3 alto 1 bajoaabb - 2 alto 2 bajoabbb - 1 alto 3 bajobbbb - 4 bajo
Regresión a la media
�Los hijos tienden a tener, en promedio, fenotipos menos extremos que los padres
� Los familiares comparten algunos pero no todos los determinantes genéticos de un carácter
�Existen influencias del ambiente
Ejemplo: la altura
100%genético
100%ambiental
diabetes Tipo 1
Fibrosis quística
Pierna rota
Determinación genética
NormalesNormales
• Estatura
• Peso
• Color de
piel
• CI`?
PatologíasPatologías
• Enfermedades comunes de la edad adulta:
HTA, Diabetes, Dislipemias,
Arteriosclerosis, Obesidad.
• Enfermedades Autoinmunes
• Asma
• Patologías Psiquiátricas
• Cáncer
• Susceptibilidad a infecciones
• Malformaciones congénitas simples
Rasgos multifactoriales en el hombre
Malformaciones congénitas
�Cardiopatías congénitas�Defectos del tubo neural�Labio leporino y fisura palatina�Estenosis pilórica�Polidactilia
Defectos del tubo neural
�Factores ambientales: déficit de ácido fólico
�Factores genéticos: mutación en MTHFR- La más frecuente C677T - Individuos homocigotos para la mutación (TT) tienen baja actividad enzimática- Mutación es frecuente: tasa de TT 5 a 15%
Efecto umbral
�Malformaciones congénitas: 2 fenotipos diferentes sobre la base de una variación continua
Patologías con diferentes umbrales en los 2 sexos
� Estenosis pilórica: varonesProporción hombres/mujeres: 5 a 1
� Luxación congénita de cadera: niñasProporción mujeres/hombres: 6 a 1
Estenosis pilórica en descendientes de paciente índice
FAMILIARES RIESGO MULTIPLO DE RIESGO POBLACIONAL
Hijos de varones 1/18 24
Hijas de varones 1/42 11
Hijos de mujeres 1/5 70
Hijas de mujeres 1/14 40
Un modelo de las enfermedades complejas
Detección de genes asociados a enfermedades complejas
� Formas monogénicas de la enfermedad� Estudios de selección� Correlación entre ciertos loci polimórficos y la
enfermedad1. Estudios de ligamiento no paramétrico2. Estudios de asociación:
� Genes candidatos:
Fisiopatología
Modelos animalesCandidatos posicionales
� Genome Wide Association Studies
Formas monogénicas o MF de una misma enfermedad:
� Malformaciones sindrómicas (mutaciones puntuales o cromosomopatías) vs malformaciones simples
� Cáncer de mama- formas familiares por mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2, p53.
� Enfermedad de Alzheimer- formas monogénicas AD de inicio temprano por mutaciones en genes de presenilinas yAPP.
- formas MF de inicio tardío y en general esporádicas, un factor claro riesgo está dadopor el alelo E4 del gene de la ApoE.
� Enfermedad de Parkinson
� HTA
� Obesidad
� Diabetes tipo I y Maturity-onset diabetes of youth (MODY)- mutaciones en gen de Glucokinasa y FT diferenciación de la célula beta
� Hipercolesterolemia Familiar e Hipercolesterolemias multifactoriales
Estudios de mellizos
� Gemelos idénticos o monocigóticos: mismo genotipo (mismo ambiente)
� Gemelos fraternos o dicigóticos del mismo sexo: comparten 50% del genotipo
� Heredabilidad (h2): proporción de la variación fenotípica total de una condición que se debe a la variación genética
Enfermedad h2
Esquizofrenia 85
Asma 80
Labio leporino 76
Estenosis pilórica
75
HTA esencial 62
CORRELACIÓN
� Medición del grado de semejanza o relación entre dos parámetros variables
� Tendencia de que los valores de una medida sea más parecida entre los familiares que entre la población general
� Cuanto más cercano el grado de parentesco, más probable que se compartan más alelos en los loci que determinan un rasgo cuantitativo
� La correlación está también influenciada por factores ambientales
� GRADOS PARENTESCO
Primer grado 1/2
Segundo grado 1/4
Tercer grado 1/8
Indice de correlación
Parentesco Correlación teórica
Correlación observada
Gemelos MC 1.0 0.9
Gemelos DC 0.5 0.58
Hermanos 0.5 0.5
30.5%38.9%
43.5%
66.7%
100.0%
0.0%
10.0%
20.0%
30.0%
40.0%
50.0%
60.0%
70.0%
80.0%
90.0%
100.0%
% con
arteriosclerosis
0 1 2 3 4
Genotipos de riesgo
Arteriosclerosis y fenotipos de riesgo
Interacción genoma - ambiente
Lancet 2001; 358: 115–19
APOE Y TABAQUISMO
• Riesgo empírico para familiares de primer grado: raíz cuadrada
de la frecuencia en la población general
•Riesgo de recurrencia empírico para familiares del mismo grado
de parentesco (es un promedio de la población y no se aplica
necesariamente a cada familia) y decae grandemente para
familiares de segundo y tercer grado
• Relación entre severidad y riesgo de recurrencia: ya que una
expresión fenotípica más severa estará asociada con una mayor
susceptibilidad (ej. hermanos de pacientes con labio leporino con
paladar hendido bilateral).
Asesoramiento genético en MF
•Cuando una enfermedad es mas frecuente en un sexo, los familiares
en primer grado de la descendencia de individuos afectados del sexo
que es menos frecuentemente afectado tienen un riesgo relativo
mayor (ej. Enfermedad Coronaria en hijos de mujeres con infarto
precoz).
• Otros factores que aumentan el riesgo de recurrencia son otros dos
elementos que contribuyen a aumentar la “carga génica”: la presencia
de más de un familiar afectado y consanguinidad entre los padres;
respecto a esto se puede diferenciar de la herencia AR en que en estas
el riesgo de recurrencia es 1/4, sean o no los padres consanguíneos.
• Si bien se da este aumento en el riesgo a medida que hay más
familiares afectados, el riesgo nunca llega al 100% (como si puede
suceder en patologías monogénicas según el genotipo de los padres).
Asesoramiento genético en MF
Genética conductual
� Existen influencias genéticas y ambientales que se evidencian y aplican a las características de la personalidad y a enfermedades psiquiátricas
� Los efectos de los factores genéticos son probabilísticos y no deterministas
� Los efectos de los factores genéticos y ambientales son interactivos, y no solamente aditivos
� Un mismo polimorfismo puede ser de riesgo o protector en diferentes circunstancias
� Cada individuo tiene una forma diferente de reaccionar a las influencias ambientales
Genetics and
Mental
Disorders. Report of the National Institute of
Mental Health'sGenetics Workgroup, 1997
Riesgo relativo: λλλλ
Es la relación entre
el riesgo relativo
de un familiar de
un enfermo y el
riesgo poblacional
de esa enfermedad