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BASES FARMACOCINBASES FARMACOCINÉÉTICASTICAS PARA EL PARA EL DISEDISEÑÑO DE UNA PAUTA TERAPO DE UNA PAUTA TERAPÉÉUTICA UTICA

Dr. Pedro Guerra López

Pautas Pautas terapeuticasterapeuticas

•• Objetivos Objetivos de estade esta leccileccióón.n.

•• -- Conocer el interConocer el interéés s clclíínico de lanico de la farmacocinfarmacocinéética en general en cuanto a su tica en general en cuanto a su relacirelacióónn con el establecimiento de una pauta con el establecimiento de una pauta terapterapééuticautica..

•• -- Conocer los los Conocer los los parparáámetrosmetros farmacocinfarmacocinééticosticos de los que depende la de los que depende la concentraciconcentracióónn mmááximaxima y el intervalo de dosificaciy el intervalo de dosificacióón.n.

•• -- Conocer la Conocer la cincinééticatica de eliminacide eliminacióón de n de ffáármacosrmacos. Los . Los parparáámetrosmetros que la que la definen: vida media, definen: vida media, aclaramientoaclaramiento..

•• -- Entender los conceptos equilibrio estacionario y rango Entender los conceptos equilibrio estacionario y rango terapterapééuticoutico. Conocer . Conocer sus dependencias de la dosis y de la vida media.sus dependencias de la dosis y de la vida media.

•• -- Conocer y saber calcular sus relaciones de equilibrio estacionarConocer y saber calcular sus relaciones de equilibrio estacionario con dosis io con dosis de ataque, intervalo de de ataque, intervalo de dosificacidosificacióónn e intervalo de e intervalo de administraciadministracióón.n.

Eliminación de fármacos. Farmacocinética Eliminación de fármacos. Farmacocinética cuantitativacuantitativa

•• Parámetros farmacocinéticosParámetros farmacocinéticos

–– KeKe-- Constante de eliminación.Constante de eliminación.

–– Aclaramiento.Aclaramiento.

–– Vida media de eliminación.Vida media de eliminación.

•• Tipos de cinética de eliminaciónTipos de cinética de eliminación

–– Eliminación de primer orden o linealEliminación de primer orden o lineal

–– Eliminación de orden 0.Eliminación de orden 0.

Parámetros de eliminaciónParámetros de eliminación

•• KeKe, Constante de eliminación, Constante de eliminación: indica en términos porcentuales la : indica en términos porcentuales la velocidad a la que se elimina un fármaco.velocidad a la que se elimina un fármaco.

•• Vida media de eliminaciónVida media de eliminación: tiempo que tarda una determinada : tiempo que tarda una determinada concentración plasmática en reducirse a la mitadconcentración plasmática en reducirse a la mitad

•• AclaramientoAclaramiento : Volumen aparente de plasma que queda depurado : Volumen aparente de plasma que queda depurado por unidad de tiempopor unidad de tiempo

CinéticaCinética de de EliminaciónEliminación

•• De De ordenorden Cero: la Cero: la tasatasa de de eliminación eseliminación es constanteconstante, , independientementeindependientemente de la de la concentraciónconcentración en plasma.en plasma.

•• De primer De primer ordenorden: la : la tasatasa de de eliminación es eliminación es proporcional proporcional a la a la concentracion plasmaticaconcentracion plasmatica. . LINEAL= Se LINEAL= Se elimina una elimina una fracciónfracción constante por constante por unidad unidad de de tiempotiempo..

PrincipioPrincipio

La La eliminacieliminacióónn de de ffáármacosrmacos usualmenteusualmente siguesigueunauna cincinééticatica de primer de primer ordenorden con con unauna constanteconstante

de de eliminacieliminacióónn ((KKelel) y ) y unauna vidavida media de media de eliminacieliminacióón caractern caracteríísticastica (t1/2).(t1/2).

EliminaciónEliminación de Primer de Primer OrdenOrden

02

46

810

1214

0 5 10 15 20

Tiempo (h)

Con

cent

raci

onPl

asm

atic

a

Eliminación de Primer OrdenCt = C0 . e – Kel •t

Tiempo0 1 2 3 4 5 6

Con

cent

raci

on P

lasm

a

1

10

100

1000

10000 lnCt = lnC0 – Kel • t

logCt = logC0 – Kel •t2.3

y = b – a.x

lnCt = lnCo – Kel.t

Vd = Dosis/C0

Cuando t = 0, C = C0, i.e., La concentracion a tiempo 0, t0(cuando se ha completado la distribucion y no ha

empezado la eliminacion) sirve para calcular el volumende distribucion (Vd).

lnCt = lnC0 – Kel.t

t1/2 = 0.693/Kel

Cuando Ct = ½ C0, entonces, - Kel.t = 0.693. Es decir, el tiempo que tarda una concentracion en alcanzar la

mitad de la anterior, vida media de eliminación.

Velocidad de eliminación = Kel x cantidad en el cuerpoVelocidad de eliminación = CL x Concentración Plasma

De donde,Kel x cantidad en el cuerpo = CL x Concentración Plasma

Vd = D/CpKel = CL/Vd

0.693/t1/2 = CL/Vd

t1/2 = 0.693 x Vd/CL

PrincipioPrincipio

La La vidavida media de media de eliminacióneliminación de un de un farmacofarmaco dependedependede de susu aclaramientoaclaramiento y del y del volumenvolumen de de distribucióndistribución..

t1/2 t1/2 eses proporcionalproporcional a a VVdd

t1/2 t1/2 eses inversamenteinversamente proporcionalproporcional a CLa CL

t1/2 = 0.693 x Vd/CL

Parámetros farmacocinéticosParámetros farmacocinéticos

•• Volumen Volumen de de distribución distribución VdVd = DOSIS / C= DOSIS / C00

•• Aclaramiento PlasmáticoAclaramiento Plasmático ClCl = = KKelel ..VVdd

•• Vida media Vida media t1/2t1/2 = 0.693 / = 0.693 / KKelel

•• Biodisponibilidad = Biodisponibilidad = (AUC)(AUC)xx / (AUC)/ (AUC)iviv

MODELO DEUNIÓN PK/PD

FARMACODINAMIA

FARMACOCINÉTICADOSIS

ABSORCIÓN

CONCENTRACIÓNPLASMÁTICADistribución Eliminación

E

C

CONCENTRACIÓNEN BIOFASE

FarmacocinéticaFarmacocinética. . ResultadoResultado= = Curva Curva de de concentracionesconcentracionesplasmaticas plasmaticas versus versus tiempotiempo

Lugar Lugar de de acciónacción““receptoresreceptores””

Unido LibreUnido Libre

ReservoriosReservoriostisularestisulares

Unido LibreUnido Libre

Fármaco LibreFármaco Libre

Circulación Circulación SistemicaSistemica

Fármaco UnidoFármaco UnidoMetabolitosMetabolitos

AbsorciónAbsorción EliminaciónEliminación

BiotransformaciónBiotransformación

Concepto de pauta terapConcepto de pauta terapééuticautica

•• Una vez conocidos los parUna vez conocidos los paráámetros metros farmacocinfarmacocinééticosticos de de un fun fáármaco (fundamentalmente volumen de rmaco (fundamentalmente volumen de distribucidistribucióónny vida media) estamos en condiciones de disey vida media) estamos en condiciones de diseññar una ar una pauta terappauta terapééutica (dosis e intervalo de administraciutica (dosis e intervalo de administracióón) n) que nos permita alcanzar una concentracique nos permita alcanzar una concentracióón plasmn plasmáática tica en equilibrio estacionario que quede dentro de un rango en equilibrio estacionario que quede dentro de un rango terapterapééutico utico adecuadoadecuado..

El Curso temporal de los niveles plasmáticos de El Curso temporal de los niveles plasmáticos de un fármaco: dosis múltipleun fármaco: dosis múltiple

Con

cent

raci

ón Equilibrio Estacionario

AUC0-∞

AUC0- t

Cmax

Cmax EE

Cmin EE

Tiempo

Equilibrio estacionarioEquilibrio estacionario

•• Equilibrio estacionarioEquilibrio estacionario

•• SituaciSituacióón en las que las concentraciones plasmn en las que las concentraciones plasmááticas oscilan en cada ticas oscilan en cada intervalo de una manera estable. Se alcanza en el momento en el intervalo de una manera estable. Se alcanza en el momento en el que la que la cantidad de cantidad de ffáármacormaco eliminada en cada intervalo de eliminada en cada intervalo de dosificacidosificacióónn se iguala se iguala con la cantidad administrada en cada intervalo de dosificacicon la cantidad administrada en cada intervalo de dosificacióón.n.

•• D / TaoD / Tao D/TaoD/Tao

•• CEE = CEE = ---------------------------- = = --------------------------------------

•• CL CL KeKe x x VdVd

Rango Rango terapeuticoterapeutico

•• Es aquel intervalo de concentraciones plasmEs aquel intervalo de concentraciones plasmááticas ticas comprendido entre la concentracicomprendido entre la concentracióón mn míínima eficaz nima eficaz (aqu(aquéélla por encima de la cual se inicien los efectos lla por encima de la cual se inicien los efectos terapterapééuticos) y la concentraciuticos) y la concentracióón mn míínima tnima tóóxica xica (aqu(aquéélla por encima de la cual empiezan a lla por encima de la cual empiezan a observarse efectos tobservarse efectos tóóxicos).xicos).

Equilibrio estacionarioEquilibrio estacionario-- AdministraciAdministracióón un fn un fáármaco por rmaco por vvíía i.v. en dosis de 1gr. El intervalo de administracia i.v. en dosis de 1gr. El intervalo de administracióón n coincide con la vida mediacoincide con la vida media

Equilibrio estacionarioEquilibrio estacionario-- AdministraciAdministracióón un fn un fáármaco por rmaco por vvíía i.v. en dosis de 1gr. El intervalo de administracia i.v. en dosis de 1gr. El intervalo de administracióón es n es cada dos vidas mediascada dos vidas medias

el % del equilibrio estacionario (e.e.) que el % del equilibrio estacionario (e.e.) que alcanzamos en cada vida mediaalcanzamos en cada vida media

•• % e% e--ee-- = (1 = (1 -- (1/2)(1/2)nn))

Oscilaciones en CEEOscilaciones en CEE-- CmCmááxxssss y la y la CminCminssss

•• DD

•• CmaxCmax ssss = = ----------------------------------------------------•• VdVd (1 (1 -- e e -- Ke . Ke . TaoTao))

••

•••• CminCmin ssss = Cmax . = Cmax . (e (e -- Ke . TaoKe . Tao))

••

Dose

Plas

ma

Con

cent

ratio

n

0 1 2 3 4 5 6 7 8 90

2

4

6

8

10

12

TOXIC RANGE

THERAPEUTIC RANGE

SUB-THERAPEUTIC

0

1

2

3

4

5

6

7

0 5 10 15 20 25 30

tiempo

Con

cent

raci

ónpl

asm

atic

a

Dosis repetida, dosisde mantenimiento

Rangoterapeutico

Dosis de carga

Dosis de ataque y dosis de mantenimientoDosis de ataque y dosis de mantenimiento

•• La relaciLa relacióón entre la dosis de ataque y la dosis de mantenimiento va a depen entre la dosis de ataque y la dosis de mantenimiento va a depender nder del intervalo de administracidel intervalo de administracióón y de la vida media. Como norma general lo n y de la vida media. Como norma general lo podemos calcular mediante la siguiente fpodemos calcular mediante la siguiente fóórmula:rmula:

••

•• Dosis de mantenimientoDosis de mantenimiento

•• Dosis de ataque = Dosis de ataque = ------------------------------------------------------------------------

•• 1 1 -- (1/2)(1/2)PP

•• Donde P es igual al intervalo de administraciDonde P es igual al intervalo de administracióón dividido entre la vida media (cuando ambos coinciden P = 1n dividido entre la vida media (cuando ambos coinciden P = 1 ))

Dosis de ataque y dosis de mantenimientoDosis de ataque y dosis de mantenimiento

•• TetraciclinaTetraciclina t1/2 = 8 horas, TAO 8ht1/2 = 8 horas, TAO 8h

•• 250250

•• ------------------------------------------------ = 500 = 500 mgmg

•• 1 1 -- (1/2)(1/2)ll

••

•• DigoxinaDigoxina t1/2 = 36horas, TAO 24h.t1/2 = 36horas, TAO 24h.

•• (P = 24/36 = 0'66) a dosis de 0'25 (P = 24/36 = 0'66) a dosis de 0'25 mgmg. La dosis de ataque ser. La dosis de ataque seráá igual a:igual a:

••

•• 0'250'25 0'250'25

•• ---------------------------------------------------------- == ------------------------------------ = 0'75= 0'75

•• 1 1 -- (1/2)(1/2)0.660.66 0'360'36

••

Intervalos de administración según la vida Intervalos de administración según la vida mediamedia

•• AquAquééllos cuya vida media oscila entre 4 y 24 hllos cuya vida media oscila entre 4 y 24 h

•• En estos fEn estos fáármacos haremos coincidir la vida media con el intervalo de rmacos haremos coincidir la vida media con el intervalo de administraciadministracióón. Dosis de ataque. n. Dosis de ataque.

•• AquAquééllos cuya vida media es inferior a 4hllos cuya vida media es inferior a 4h

–– IndiceIndice terpterpééuticoutico pequepequeñño. o. -- infusiinfusióón n contcontíínuanua..–– IndiceIndice terapterapééutico es grande, cada tres o cuatro vidas mediasutico es grande, cada tres o cuatro vidas medias

•• AquAquééllos cuya vida media es superior a 24hllos cuya vida media es superior a 24h

–– En los fEn los fáármacos con vida media larga (superior a 24 horas) la rmacos con vida media larga (superior a 24 horas) la administraciadministracióón debe ser diaria para evitar fallos en el cumplimiento n debe ser diaria para evitar fallos en el cumplimiento terapterapééuticoutico

••

Monitorización TerapéuticaMonitorización Terapéutica

•• ¿PARA QUE? (OBJETIVOS):¿PARA QUE? (OBJETIVOS):

–– Conseguir un mejor cuidado del Paciente, INDIVIDUALIZANDO el TtoConseguir un mejor cuidado del Paciente, INDIVIDUALIZANDO el TtoFarmacológico.Farmacológico.

–– Comprobar si la RESPUESTA TERAPEUTICA.Comprobar si la RESPUESTA TERAPEUTICA.

–– MINIMIZAR los efectos no deseados.MINIMIZAR los efectos no deseados.

–– Comprobar el CUMPLIMIENTO TERAPEUTICO.Comprobar el CUMPLIMIENTO TERAPEUTICO.

•• MEJORAR LA EFICACIA DE LOS FARMACOS MEDIANTE LA MEJORAR LA EFICACIA DE LOS FARMACOS MEDIANTE LA DETERMINACION DE SUS CONCENTRACIONES EN FLUIDOS DETERMINACION DE SUS CONCENTRACIONES EN FLUIDOS BIOLOGICOS Y ASI PODER PREDECIR Y AJUSTAR LAS PAUTAS BIOLOGICOS Y ASI PODER PREDECIR Y AJUSTAR LAS PAUTAS DE ADMINISTRACIONDE ADMINISTRACION INDIVIDUALIZADAS INDIVIDUALIZADAS PARA CADA PACIENTE.PARA CADA PACIENTE.


•• ¿QUE FARMACOS SE PUEDEN MONITORIZAR?¿QUE FARMACOS SE PUEDEN MONITORIZAR?

–– Amplia VARIABILIDAD interindividual.Amplia VARIABILIDAD interindividual.

–– Buena CORRELACION entre concentración plasmática y Buena CORRELACION entre concentración plasmática y EFECTO TERAPEUTICO O TOXICO.EFECTO TERAPEUTICO O TOXICO.

–– RANGO TERAPEUTICO ESTRECHO.RANGO TERAPEUTICO ESTRECHO.

–– Dificultad para identificar Efectos Terapéuticos y Tóxicos.Dificultad para identificar Efectos Terapéuticos y Tóxicos.

–– Fármacos con METABOLITOS ACTIVOS.Fármacos con METABOLITOS ACTIVOS.


•• ¿CUANDO? (INDICACIONES)¿CUANDO? (INDICACIONES)

–– INDIVIDUALIZACION DE LA PAUTA TERAPEUTICAINDIVIDUALIZACION DE LA PAUTA TERAPEUTICA

•• Al inicio del tratamiento.Al inicio del tratamiento.

•• Cuando las circunstancias del paciente se modifiquen.Cuando las circunstancias del paciente se modifiquen.

•• Cuando se añadan otros fármacos que puedan interactuar.Cuando se añadan otros fármacos que puedan interactuar.

–– SI SE SOSPECHA TOXICIDAD.SI SE SOSPECHA TOXICIDAD.

–– CONTROL DEL CUMPLIMIENTO TERAPEUTICO.CONTROL DEL CUMPLIMIENTO TERAPEUTICO.


•• ¿COMO? (PROCEDIMIENTO)¿COMO? (PROCEDIMIENTO)

–– TIEMPO DE EXTRACCION DE LAS MUESTRAS.TIEMPO DE EXTRACCION DE LAS MUESTRAS.

–– TIPO DE MUESTRA.TIPO DE MUESTRA.

–– METODO ANALITICO.METODO ANALITICO.•• PrecisoPreciso•• SeguroSeguro•• SensibleSensible•• EspecíficoEspecífico•• ReproducibleReproducible

–– INTERPRETACION DE RESULTADOS.INTERPRETACION DE RESULTADOS.

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