TRASTORNOS NEUROPEDIÁTRICOS ASOCIADOS

REV NEUROL 2007; 44 (Supl 3): S43-S45 S43

INTRODUCCIÓN

Periódicamente se suscita el debate sobre la inocuidad o nocivi-dad de las convulsiones durante los primeros años de vida, en elque destacan las editoriales que, en 1997 y bajo el epígrafe ‘Con-troversias en epilepsia’, defendieron Wasterlain [1] –que consi-deraba que las convulsiones recidivantes eran perjudiciales parael cerebro inmaduro– y Camfield [2] –que subrayaba la inocui-dad de éstas–. Dicha controversia, sin embargo, es difícil de so-lucionar solamente con estudios clínicos, habida cuenta de queson múltiples los factores que pueden contribuir a la afectacióncognitiva en los niños con epilepsia, además de las propias crisisconvulsivas, las malformaciones o lesiones cerebrales subyacen-tes, e incluso los fármacos antiepilépticos. Por estos motivos,aun teniendo en cuenta las limitaciones para extrapolar los datosexperimentales, deben aceptarse los resultados de estudios re-cientes que confirman las alteraciones anatómicas, bioquímicasy cognitivas de diversos modelos de convulsiones aisladas y deestados convulsivos inducidos en ratas [3,4].

De hecho, numerosos estudios clínicos subrayan que la re-percusión cognitiva de las epilepsias es tanto mayor cuanto me-nor sea la edad de los niños que las padecen, es decir, menor sumaduración cerebral [5-9]. Esto resulta especialmente evidentecuando se valora la evolución cognitiva de los niños con epilep-sias precoces.

EPILEPSIAS NEONATALES

Durante el período neonatal no se aprecia una repercusión cog-nitiva en la evolución de los niños con epilepsias benignas, esdecir, con convulsiones neonatales benignas o convulsionesneonatales familiares benignas, síndromes epilépticos con esca-sa frecuencia de crisis y durante poco tiempo, generalmentemenos de seis semanas. Sin embargo, recientemente se ha pues-

to en tela de juicio la benignidad de las convulsiones neonatalesfamiliares benignas en un estudio en el que se refiere retrasomental al menos en un miembro de cuatro de las 10 familias conconfirmación genética de la enfermedad [10].

Absolutamente diferente es la evolución de los niños consíndromes epilépticos neonatales graves –encefalopatía epilép-tica neonatal y síndrome de Ohtahara–, en parte por los factoresetiológicos de éstos, que condicionan la muerte precoz de losniños en el 50% de casos, pero en parte también por la intratabi-lidad de dichos pacientes, con padecimiento de crisis diariasmuy frecuentes, que influyen también de manera deletérea ensus funciones cognitivas. De hecho, todos los niños que no fa-llecen evolucionan con un retraso cognitivo grave.

SÍNDROME DE WEST

La bibliografía más abundante se refiere al síndrome de West, yen todos los estudios se destaca que la afectación cognitiva estádirectamente relacionada con la duración de los espasmos. Lom-broso [11], en un estudio prospectivo no aleatorizado de 90 pa-cientes, resalta la influencia decisiva del inicio del tratamientocon hormona adrenocorticotropa (ACTH) en niños con síndromede West, al obtener la normalidad cognitiva el 52% de los niñoscon tratamiento precoz frente al 27%. Koo et al [12] refieren quelos factores de riesgo de retraso mental en 57 niños con síndromede West son el déficit neurológico previo, la demora en iniciar eltratamiento, la mala respuesta a la ACTH y la persistencia de lahipsarritmia. Riikonen [13] valora la evolución de 147 niñosdurante 20-35 años y subraya que la normalidad cognitiva –en17%– o el retraso mental leve –en 7,4%– se detecta en casos crip-togénicos, con desarrollo psicomotor previo normal, con menorretraso en el inicio del tratamiento y con buena respuesta a éste.

Gaily et al [14] aprecian la normalidad cognitiva en 12 de18 niños con síndrome de West criptogénico (es decir, con des-arrollo previo normal) y retraso mental en los otros cinco, loscuales tuvieron espasmos con una duración media de 37 días losprimeros y de 60 días los segundos, e hipsarritmia de 39 díasfrente a 52 días.

En 18 niños con síndrome de Down, Eisermann et al [15]señalan que cuanto más se demora la respuesta favorable al tra-tamiento, menor es el cociente intelectual y mayor el riesgo de

REPERCUSIÓN COGNITIVA DE LAS EPILEPSIAS PRECOCES

Resumen. Introducción. Periódicamente se suscita el debate sobre la inocuidad o la nocividad de las crisis epilépticas preco-ces sobre el cerebro en desarrollo. Desarrollo. Se valoran los resultados de los estudios clínicos que refieren la evolución cog-nitiva a largo plazo de los niños que padecieron epilepsias precoces, es decir, en niños con inmadurez cerebral: epilepsiasneonatales, síndrome de West, síndrome de Dravet, epilepsia mioclónica benigna de la infancia, epilepsia mioclonicoastáticay síndrome de Lennox-Gastaut, y también se refiere la influencia nociva de algunos fármacos antiepilépticos, como el feno-barbital y el valproato, en el cerebro inmaduro. Conclusión. La repercusión negativa de las epilepsias precoces en el cerebroinmaduro es indudable, con menoscabo, a veces muy intenso, del desarrollo cognitivo, por lo que se hacen las siguientes reco-mendaciones: diagnóstico electroclínico precoz, tratamiento inmediato, cambio ágil de fármaco si persisten las crisis, evitarel fenobarbital y el valproato, y ensayar otros fármacos o compuestos que han demostrado tener un efecto neuroprotector enlos estudios experimentales. [REV NEUROL 2007; 44 (Supl 3): S43-5]Palabras clave. Epilepsias precoces. Evolución cognitiva. Fármacos antiepilépticos. Inmadurez cerebral.

Aceptado: 24.04.07.

Servicio de Neuropediatría. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.Universidad de Cantabria. Santander, Cantabria, España.

Correspondencia: Dr. José Luis Herranz. Servicio de Neuropediatría. Hos-pital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Avda.Valdecilla, s/n. E-39008 Santander (Cantabria). E-mail: pedhfj@humv.es

© 2007, REVISTA DE NEUROLOGÍA

Repercusión cognitiva de las epilepsias precoces

J.L. Herranz

J.L. HERRANZ

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autismo, e insisten en la importancia del tratamiento inmediatodel síndrome de West.

Kivity et al [16] describen la evolución de 22 niños con sín-drome de West criptogénico tratados durante del primer mes(grupo precoz) o después (de uno a seis meses y medio, grupotardío). En el grupo precoz, todos tuvieron un cociente intelectualnormal frente al 40% del grupo tardío, en el que en los seis queevolucionaron normalmente el tratamiento se instauró a los 1,9meses y en los 9 con retraso mental, a los 3,5 meses (p = 0,014),de modo que el pronóstico cognitivo empeora cuando el trata-miento se demora más de un mes.

Goh et al [17] valoran retrospectivamente a 50 niños consíndrome de West por esclerosis tuberosa y objetivan un retrasomental en el 64%. Los factores significativos de riesgo fueron laduración de los espasmos (p = 0,004), el tiempo transcurridoentre el inicio del tratamiento y el control clínico (p = 0,02) y laausencia de control de otros tipos de crisis diferentes a los es-pasmos (p = 0,00004).

Por último, Rener-Primec et al [18], al valorar a 48 niños de3-13 años que padecieron síndrome de West, con retraso mentalen el 39% de los de tipo criptogénico y en el 87% de los sinto-máticos, aprecian una correlación entre la duración de la hipsa-rritmia superior a tres semanas y el retraso mental, riesgo quesigue incrementándose hasta las seis semanas de mantenimien-to del cuadro electroclínico.

SÍNDROME DE DRAVET

Todos los trabajos sobre la epilepsia mioclónica grave de la in-fancia señalan el grave deterioro neurológico y cognitivo de losniños portadores de esta canalopatía, pero sólo recientemente seha realizado un estudio longitudinal [19] de 20 niños con síndro-me de Dravet, cuyo cociente de desarrollo era del 60-95% a los2-3 años y del 25-40% por encima de los 6 años, de manera quese observaba un declive progresivo del cociente de desarrollohasta los 6 años y su estabilización desde entonces. El factor conmayor influencia es la frecuencia de crisis, de modo que la afec-tación neurocognitiva es mayor cuando los niños padecen más de4-5 crisis al mes.

EPILEPSIA MIOCLÓNICA BENIGNA Y EPILEPSIAMIOCLÓNICA REFLEJA DE LA INFANCIA

Recientemente, Zuberi et al [20] revisaron 116 casos descritosen la literatura, que incluían seis casos personales, y analizabaninformación suficiente de 77 casos: 25 (37%) de los 67 niñoscon epilepsia mioclónica benigna de la infancia tuvieron retrasomental, mientras que no hubo ninguno con retraso entre los 10niños con epilepsia mioclónica refleja de la infancia. Auvin et al[21] también detectaron un retraso mental en el 15% de losniños con epilepsia mioclónica benigna de la infancia y Dravetet al [22] en el 17,4%, por lo que se sugiere la supresión delcalificativo de ‘benigna’ de este síndrome epiléptico, en el quese han identificado los siguientes factores de riesgo de afecta-ción cognitiva: inicio precoz de las mioclonías, retraso en elcomienzo del tratamiento, ineficacia del tratamiento y antece-dentes personales [22-25]. Una vez más, la persistencia de lascrisis es un factor deletéreo en los niños con este cuadro epilép-tico, mientras que evolucionan sin afectación cognitiva losniños con epilepsia mioclónica refleja del lactante, porque sucontrol clínico con valproato es la norma [26].

EPILEPSIA MIOCLONICOASTÁTICA (SÍNDROME DE DOOSE)

La epilepsia mioclonicoastática comienza entre los 18 y 60 me-ses de edad en niños con desarrollo psicomotor normal, y enaproximadamente el 58% de casos se consigue el control de lascrisis con valproato, benzodiacepinas u otros fármacos, y evolu-cionan con normalidad cognitiva. Sin embargo, la resistenciaterapéutica del resto y la persistencia de crisis frecuentes induceun retraso mental leve o límite en el 20% de los casos y un retra-so cognitivo todavía mayor en el 21% de los niños [27], precisa-mente en los que suelen persistir las convulsiones generalizadastonicoclónicas o clónicas. Estos resultados son similares a losobtenidos por Oguni et al [28].

SÍNDROME DE LENNOX-GASTAUT

Con inicio entre los 12 meses y los 7 años, generalmente entrelos 3 y 5 años de edad, se estima que sólo el 7-10% de los casosevoluciona a largo plazo con normalidad intelectual. Roger et al[29] reconocen que los siguientes factores son los responsablesdel deterioro progresivo de estos niños: inicio precoz, elevadafrecuencia de crisis tónicas, episodios repetidos de estados noconvulsivos y actividad electroencefalográfica basal permanen-temente lenta. Panayiotopoulos [30] refiere algunos de éstos yconsidera especialmente deletéreos para las funciones cogniti-vas: casos sintomáticos, síndrome de West previo, comienzoprecoz de los síntomas, crisis frecuentes, resistencia terapéuti-ca, episodios repetidos de estados de actividad basal lenta y pa-roxismos focales o multifocales.

EFECTO DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

Aunque los datos referidos anteriormente manifiestan que la per-sistencia de las crisis epilépticas es uno de los principales facto-res que contribuyen al menoscabo de las funciones cognitivas delos niños con epilepsias precoces, no debe menospreciarse lainfluencia negativa de los fármacos antiepilépticos, indicada enestudios experimentales como el de Bittigau et al [31], que de-muestra que fenitoína, fenobarbital, diacepam, clonacepam, vi-gabatrina y valproato causan la neurodegeneración apoptótica enel cerebro inmaduro de la rata, con concentraciones plasmáticasanálogas a las utilizadas para el control de las crisis en humanos.

De hecho, además de la teratogenicidad potencial de los fár-macos antiepilépticos, se ha descrito el retraso intelectual deadultos que estuvieron sometidos a fenobarbital en el útero [32],así como un descenso del cociente intelectual de niños normalestras dos años de tratamiento profiláctico de convulsiones febrilescon fenobarbital [33], sin normalización en los controles realiza-dos varios años después [34]. El menoscabo intelectual se ha re-ferido igualmente en niños cuyas madres fueron tratadas convalproato durante la gestación [35,36].

CONCLUSIONES

Los datos referidos de los diversos síndromes epilépticos indicansu repercusión negativa en las funciones cognitivas, donde la per-sistencia de las crisis epilépticas es una de sus principales causas.En efecto, la evolución normal de las funciones cognitivas suelerelacionarse con el control precoz y completo de las crisis confármacos que no tengan efectos adversos añadidos. Con estaspremisas se pueden extraer las siguientes recomendaciones:

TRASTORNOS NEUROPEDIÁTRICOS ASOCIADOS

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– Establecer el diagnóstico lo antes posible.– Instaurar inmediatamente el tratamiento adecuado.– Cambiar a otro fármaco cuando el anterior sea ineficaz, sin

prolongar innecesariamente una evolución deletérea para lasfunciones cognitivas.

– Evitar fármacos como fenobarbital o valproato, que son no-civos para el cerebro inmaduro.

– Probar fármacos, como inhibidores de la caspasa, estradiol,endocannabinoides y antioxidantes, que en estudios experi-mentales han demostrado tener un efecto neuroprotector [37].

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COGNITIVE REPERCUSSION OF EARLY-ONSET EPILEPSIESSummary. Introduction. From time to time the debate over whether early-onset epileptic seizures are harmless or have harmfuleffects on the developing brain reappears. Development. We evaluated the results of clinical studies reporting the long-termcognitive development of children who suffer from early-onset epilepsies, that is to say, in children with brain immaturity:neonatal epilepsies, West’s syndrome, Dravet’s syndrome, benign myoclonic epilepsy in infancy, myoclonic-astatic epilepsyand Lennox-Gastaut syndrome; we also report on the harmful influence of certain antiepileptic drugs, such as phenobarbitaland valproate, on the immature brain. Conclusions. The negative repercussion of early-onset epilepsies on the immature brainis unquestionable, with sometimes very intense impairment of cognitive development. As a result, we make the followingrecommendations: early electro-clinical diagnosis, immediate treatment, timely change of medication if the seizures persist,avoid phenobarbital and valproate, and try other drugs or compounds that have proved to have neuroprotective effects inexperimental studies. [REV NEUROL 2007; 44 (Supl 3): S43-5]Key words. Antiepileptic drugs. Brain immaturity. Cognitive development. Early-onset epilepsies.