ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMOINTERMEDIARIO (ECMi) EN URGENCIAS DE PEDIATRÍA.HIPERAMONIEMIA

Los ECMi son enfermedades de base genética en las que se pro-ducen alteraciones en diferentes rutas o ciclos del metabolismo. Lasconsecuencias del mal funcionamiento de las vías metabólicas son varia-das, y pueden manifestarse como cuadros agudos en los que muchasveces la alteración predominante es la hiperamoniemia. Estos cua-dros agudos requieren diagnóstico y tratamiento urgente. Las dos situa-ciones más frecuentes en Urgencias son una descompensación agudaen un paciente previamente diagnosticado de enfermedad metabólicay un cuadro agudo como forma de presentación inicial de la enferme-dad metabólica.

Descompensación aguda en un paciente previamente diagnosticado

Es la situación más habitual en Urgencias. Las descompensacionesagudas con hiperamoniemia son relativamente frecuentes en los pacien-tes con trastornos del ciclo de la urea y acidurias orgánicas. El diag-nóstico y tratamiento precoz de las descompensaciones puede mejorarel pronóstico a largo plazo de estos pacientes.

Los síntomas que se pueden presentar en la descompensación son:vómitos, rechazo de la alimentación, somnolencia, alteraciones de lamarcha, etc., pudiendo llegar al coma.

El estudio analítico en Urgencias debe incluir: • HRF.• Bioquímica: iones, glucosa, urea, creatinina, amonio, transamina-

sas.• Pruebas de coagulación.• Gasometría.

Manejo de la descompensación aguda1. Valorar el estado general y neurológico del paciente, establecien-

do las medidas de soporte necesarias. Si es posible, se puede rea-lizar un EEG, que puede mostrar lentificación difusa de mayor omenor intensidad, dependiendo de la gravedad de la descompen-sación y niveles de amonio.

2. Estudiar y tratar posibles factores desencadenantes o intercurren-tes como la fiebre, estreñimiento, etc.

3. Valorar la función hepática. Estos pacientes pueden presentar ele-vaciones de las transaminasas y disminución del índice de pro-trombina, en general no muy importantes. Estas alteraciones noguardan relación con el nivel de amonio, pueden ser la alteración

predominante en la descompensación, y pueden evolucionar deforma imprevisible al fallo hepático, por lo que deben ser contro-ladas de forma periódica.

4. Niveles de amonio. Se considera hiperamoniemia cuando los nive-les de amonio son >80 μg/dl. De forma orientativa:• Hiperamoniemia leve: 80-150 μg/dl.• Hiperamoniemia moderada: 150-250 μg/dl.• Hiperamoniemia severa: si superan estos niveles.En Urgencias debe iniciarse el tratamiento de todas ellas, pudien-

do manejarse las hiperamoniemias leves y moderadas. El nivel de amo-nio debe disminuirse lo más rápidamente posible ya que el pronósticoa largo plazo depende de la severidad y duración de la hiperamonie-mia.

Tratamiento de la hiperamoniemia en un paciente conenfermedad metabólica ya diagnosticada

Minimizar la producción de amonioLimitando la ingesta de proteínas, siendo a veces necesaria la supre-

sión inicial absoluta del aporte proteico, con unos aportes hídricos ycalóricos adecuados:• Si es posible utilizaremos la vía oral, mediante leches especiales

sin proteínas (Producto 80056®), líquidos azucarados o zumos,aportando entre 40-100 cal/kg/día dependiendo de la edad delpaciente.

• Deben suspenderse temporalmente otras leches especiales comomezclas de aminoácidos, o carentes de algunos de ellos, que puedaestar utilizando el paciente.

• Si no tolera por vía oral, debe iniciarse una perfusión con suero glu-cosado al 10%, intentándose tolerancia oral, si es posible en las pri-meras 12 horas.

Aumentar la eliminación de amonio1. Forzar diuresis: inicialmente puede administrarse una perfusión con

suero glucosado 10-20 cc/kg en una hora y seguir con una perfu-sión de mantenimiento.

2. Fármacos: • Muchas de las medicaciones que se utilizan en el tratamiento

de la hiperamoniemia aguda son utilizadas en el tratamiento cró-nico de estos enfermos, variando las dosis en función del defec-to enzimático. Deben mantenerse en las descompensaciones,pudiéndose aumentar la dosis de algunas de ellas entre un 25-50% administrándolas en cuatro dosis. Se debe mantener, si esposible, el aporte por vía oral, valorando el empleo de una sondanasogástrica. En caso de vómitos incoercibles puede ser útil laadministración de ondansetrón (0,1 mg/kg, máx. 4 mg; IV y VO).Si los vómitos progresan, hay síntomas de afectación del sistemanervioso central (letargia) o las cifras de amonio son de 3 a 5veces superiores a lo normal, debe iniciarse la administraciónintravenosa de los fármacos. – Carnitina:

- VO: 100-200 mg/kg/día. En crisis, 200-400 mg/kg/día.- IV: dosis similares.- Dosis máxima, 300 mg/kg.

– Arginina: - VO: 100-200 mg/kg/día. En crisis, 200-400 mg/kg/día. En

algunos defectos enzimáticos como la citrulinemia puedenser necesarias dosis de hasta 600 mg/kg/día.

- IV (clorhidrato de arginina al 10%): 250-600 mg/kg/día o8,8-15,4 g/m2/día. Se puede administrar una dosis inicialde carga, especialmente si el paciente no está recibiendo pre-viamente arginina. Esta dosis corresponde a la dosis total cal-culada (250-600 mg/kg) a pasar en una o dos horas junto conel benzoato. Se continúa con la misma dosis en 24 horasadministrada en la perfusión de mantenimiento. Contraindi-cada en el déficit de arginasa.

– Citrulina:- VO: 170 mg/kg/día o 3,8 g/m2/día.

• En las hiperamoniemias moderadas, deben administrarse fárma-cos que estimulan vías alternativas para la eliminación del amo-nio (benzoato sódico, fenilbutirato sódico y fenilacetato sódico).El más utilizado en la hiperamoniemia aguda es el benzoato, que

se utiliza solo o combinado con el fenilbutirato o fenilacetato, nosiempre disponibles.– Benzoato sódico (fórmula magistral):

- VO: 250 mg/kg/día. En crisis, 250-500 mg/kg/día.- IV: 250-500 mg/kg/día o 5,5 g/m2 en niños mayores, en 24

horas, administrado con los líquidos de mantenimiento. Puedeadministrarse una dosis de carga, especialmente si el pacien-te no recibe tratamiento crónico con benzoato. Esta dosis corres-ponde a 250 mg/kg diluida en 20 cc/kg de suero glucosadoal 10% o en niños mayores a 5,5 g/m2 diluida en 400-600 cc/m2

de suero glucosado al 10%, a pasar en una o dos horas. - Dosis mayores de 750 mg/kg/día producen toxicidad casi

invariablemente.– Fenilbutirato sódico (AMMONAPS): si se utiliza con el ben-

zoato en la hiperamoniemia aguda la dosis oral o IV es de 250mg/kg/día. Como medicación única, la dosis es de 250-600mg/kg/día en menores de 20 kg. Por encima de este peso dosisde 9,9 g/m2/día.

– Fenilacetato sódico: se emplea si estuviera disponible, combi-nado con el benzoato a las mismas dosis.

Tener en cuenta que pueden producir vómitos y que 1g de benzoa-to contiene 160 mg de sodio.

Controles analíticosDeben realizarse, aproximadamente, a las dos horas de iniciado el

tratamiento y, posteriormente, cada 4 o 6 horas.Si con estas medidas en las siguientes 8-12 horas se consigue nor-

malizar o disminuir las cifras de amonio, se puede reiniciar el aportede proteínas, 0,25 g/kg/día, y valorar el alta del paciente.

Ingreso hospitalario Puede ser necesario si:

• Tras 12 horas de líquidos intravenosos no se consigue toleranciaoral.

• Con las medidas anteriores el amonio se mantiene persistentemen-te elevado.

• El paciente presenta afectación hepática importante, independien-temente de los niveles de amonio.

• Hiperamoniemias moderadas-severas tras la valoración y tratamientoinicial en Urgencias.

Tratamiento de cuadros agudos como forma de presentacióninicial de enfermedad metabólica

Las enfermedades del metabolismo pueden manifestarse inicial-mente con síntomas crónicos o agudos. Los cuadros agudos como formade presentación se ven especialmente en los trastornos del ciclo de laurea, acidurias orgánicas, defectos de la β-oxidación de los ácidos gra-sos, trastornos de la cadena respiratoria y del piruvato, aunque exis-ten otros.

En Urgencias deberemos:• Identificar a aquellos pacientes que pueden presentar un ECMi: sos-

pecha clínica.• Realizar una aproximación al diagnóstico del grupo de enfermeda-

des o trastornos del metabolismo al que pertenece el paciente: estu-dio analítico.

• Iniciar de forma rápida el tratamiento de aquellas alteracionesque pueden poner en peligro la vida del paciente y ocasionarsecuelas a largo plazo, como la hiperamoniemia: tratamiento enUrgencias.

Sospecha clínicaLos síntomas más frecuentes son:

• Presentación «tipo intoxicación»: deterioro rápido del estado gene-ral con predominio de los síntomas neurológicos (letargia, hiper/hipo-tonía, coma) y digestivos (vómitos, rechazo de la alimentación, dis-función hepática, etc.).

• Presentación, «afectación multisistémica». Afectación de múltiplessistemas con evolución rápida de los síntomas: nervioso (letargia,apnea, coma), muscular (hipo/hipertonía, mioglobinuria), hepático(fallo hepático), renal (tubulopatía). Otros datos que pueden ser de ayuda para reconocer estas enfer-

medades son:

• La mayoría de los cuadros agudos aparecen antes de los dos años,especialmente durante el período neonatal, aunque pueden apare-cer en edades más tardías.

• «Intervalo libre de síntomas» de duración variable: el paciente seencontraba sin síntomas hasta ese momento.

• El paciente presentaba síntomas inespecíficos previos como retra-so psicomotor, dificultades para la alimentación, etc.

• Existencia de factores desencadenantes del episodio agudo: ayuno,cuadro febril, etc.

Estudio analíticoEl estudio inicial en Urgencias debe incluir:

• Sangre:– HRF.– Bioquímica: iones, glucosa, urea, creatinina, ácido úrico, transa-

minasas, amonio, ácido láctico. – Cálculo del anion gap.– Gasometría.– Coagulación.

• Orina:– Olor (orina con olor especial en algunas enfermedades como la

enfermedad con orina con olor a jarabe de arce o «regaliz»).– Cuerpos reductores.– Glucosa. – Cuerpos cetónicos.Los estudios iniciales no permiten el diagnóstico de una enfermedad

específica, sino que apoyan la sospecha diagnóstica y facilitan la inclu-sión del paciente en un grupo de enfermedades o trastornos metabólicos.La figura 1 puede ser de ayuda en los cuadros de presentación aguda.

La figura 1 tiene una serie de limitaciones:• Dentro de cada grupo de trastornos hay enfermedades con caracte-

rísticas específicas que no cumplen el esquema.• Dependiendo de la intensidad de las alteraciones puede ser difícil

incluir a un paciente en un grupo.• Algunas alteraciones como la elevación del ácido láctico, pueden

verse también en situaciones como shock, mala extracción de la

muestra, etc. Además es frecuente encontrar otros datos inespecí-ficos como neutropenia, trombopenia, hipocalcemia, por lo que eldiagnóstico diferencial debe ser amplio e incluir otros problemas,como por ejemplo la sepsis.

• Hay enfermedades metabólicas con analítica en fase aguda normal.Por todo ello, el diagnóstico de estas enfermedades requiere la rea-

lización de un estudio complejo que precisa laboratorio especializa-do. Las muestras para este estudio pueden extraerse en Urgencias o, entodo caso, antes de iniciar tratamiento. • Sangre: ácidos grasos libres, aminoácidos, carnitina, ácido pirúvi-

co, cuerpos cetónicos. Las muestras deben recogerse con tubos quecontengan sangre heparinizada o EDTA. Sangre sobre papel cro-matográfico (utilizar el mismo material que para el programa dedetección de fenilcetonuria e hipotiroidismo congénito). Congelarplasma.

Hipoglucemia

Trastornoβ-oxidación

Clínica: intoxicaciónmultisistémica

Cetosis N o ↓Cetonuria N o ↓

Amonio ↑Ácido láctico N/↑

↑ Ácido láctico

Cadenarespiratoria

Piruvato

Clínica:multisistémica

Cetosis normalAmonio N/↑Glucosa N

↑ Amonio

Aciduriasorgánicas

Clínica:intoxicación

Cetosis ↑, Cetonuria ↑Ácido láctico ↑Glucosa N o ↓

↑ Amonio

Trastornosciclo urea

Clínica:intoxicación

Cetosis NGlucosa N

Ácido láctico

Acidosis (anión Gap aumentado) Normal*

Equilibrio ácido-base

Anión gap: Na- (Cl+Bicarbonato) = 7-16 mmol/L.* Puede existir alcalosis respiratoria si amonio muy elevado.

Hiperamoniemia: valores variables según la edad del niño. RN:90-150 μg/dl,niños mayores:15-45 μg/dl. En general, se considera hiperamoniemia cifras>80 μg/dl.

Figura 1. Esquema diagnóstico de ECMi.

• Orina: ácidos orgánicos, aminoácidos, monosacáridos, ácido oró-tico. Se deben recoger las orinas antes de iniciar el tratamientopor separado, guardar en la nevera y congelar a –20ºC.

• LCR: ácidos orgánicos, aminoácidos, ácido láctico, ácido pirúvico,amonio, proteínas.

Tratamiento en Urgencias1. Establecer medidas de soporte vital. Estos pacientes pueden pre-

sentar apneas y parada cardiorrespiratoria.

Valorar alta si:Amonio normalTolerancia oral

Tratamiento descompensación aguda

Control 4 h

• Reintroducir proteínas• Intentar tolerancia oral

Amonio N o ↓

Controles analíticos a las 2-4-8 h

Control 4 h

• Valorar y trazar intercurrencias• Forzar diuresis (diurético)• Iniciar bezoato/fenilbutirato

Amonio = o ↑

Amonio N o ↓ Amonio = o ↑

• Leche especial VO• Líquidos IV

Limitar proteínas

• Medicaciones habituales• Benzoato/fenilbutirato

(hiperamoniemia moderada)

Fármacos

Leve-Moderada Severa

Valoración y tratamientoinicial en Urgencias

Ingreso hospitalario

• Si existe afectaciónhepática importante,independientementecifras de amonio

• Si no se consiguetolerancia oral tras12 horas

Valorar estado general y neurológico del paciente

Estudio analítico inicial

Tratamiento hiperamoniemia

Medidas soporte

HRFBioquímica: amonio

transaminasasPruebas coagulación

GasometríaEEG

Figura 2. Esquema de tratamiento ante una descompensación aguda de una ECMi.

2. Corrección de los trastornos hidroelectrolíticos: deshidratación, aci-dosis, y otras alteraciones como hipocalcemia.

3. Corrección de la hipoglucemia.4. Evitar catabolismo y producción de productos tóxicos. Pueden ser

necesarios aportes de 120-200 cal/kg/día, utilizando suero gluco-sado.

5. Eliminación de productos tóxicos: • Hiperamoniemia:

– Forzar diuresis.– Estimular vías alternativas para la eliminación del amonio. En

hiperamoniemias moderadas (amonio mayor de 150 μg/dl) uti-lizar:- Benzoato sódico IV: bolus inicial de 250 mg/kg en 1-2 horas

diluido en 20 cc/kg de glucosado al 10%. Posteriormente,infusión continua 250 mg/kg/día.

- Carnitina IV: 200 mg/kg/día.

Presentación tipo intoxicaciónPresentación afectación multisistémica

Cuadro agudo como presentación inicial

Sospecha clínica

HRFBioquímica: iones, glucosa, urea, creatina,

amonio, láctico, transaminasasPruebas de coagulación

Gasometría y cálculo anión gapOrina: olor, cuerpos reductores,

glucosa, cuerpos cetónicos

Estudio analítico inicial

Estudio analítico especializado

Tratamiento en Urgencias

Medidas desostén

Corrección trastornoshidroelectrolíticos

Correcciónhipoglucemia

Evitar producciónproductos tóxicos

Tratamientohiperamoniemia

Aportarfactores

deficitarios

Figura 3. Actuación en Urgencias ante el debut agudo de una ECMi.

- Arginina IV: bolus inicial 250 mg/kg administrado junto conel benzoato. Seguir con 250-500 mg/kg/día.

– Ensayo terapéutico con la administración de:- Hidroxicobalamina: 1 mg/día IM, IV.- Biotina: 20 mg/día VO, IM.- Tiamina: 300 mg/día IV.- Riboflavina: 100-200 mg/día IV.

Inicialmente, previo al diagnóstico definitivo, se administran todaslas medicaciones señaladas, valorando posteriormente en función deldefecto enzimático su empleo y la dosis necesaria.

Si el amonio se mantiene elevado de forma persistente (amonio>300 μg/dl) pueden ser necesarias otras medidas como: diálisis peri-toneal, exanguinotransfusión o hemofiltración. Estas medidas puedenser necesarias inicialmente en neonatos con hiperamoniemias severas(amonio >500 μg/dl).

Leche especial Johnson 80056®. Leche especial sin proteínas queaporta 5 calorías/gramo.

Carnitina. Carnicor: ampollas de 10 cc = 1 g carnitina.Arginina. Sorbenor: ampollas de 10 cc = 1 g arginina.

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