Establecimiento de Especificaciones de Materias Primas y Material de Acondicionamiento
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ESTABLECIMIENTO DE LAS ESPECIFICACIONES DE MATERIAS
PRIMAS Y MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO
CRITERIOS DE EVALUACIÓN PARA APROBACIÓN DE MATERIAS PRIMAS
ICH Guide Q6A y Q6B
Estas guías se han diseñado para ayudar en el establecimiento de especificaciones para sustancias y
productos teminados de origen químico (Q6A) y productos biotecnológicos/biológicos (Q6B).
Dan dirección para establecer y justificar los criterios de aceptación y en la selección de los test a emplear.
Definición de ESPECIFICACIÓNDescribe de forma detallada los requisitos que tienen que cumplir los productos o materiales utilizados u obtenidos durante la fabricación. Sirven como base
de la evaluación de la calidad.
Guía Normas de Correcta Fabricación Capítulo 4
Definición de ESPECIFICACIÓNLista de los ensayos, referencias a métodos analíticos y criterios de aceptación adecuados siendo estos límites numéricos, intervalos u otros criterios para el ensayo descrito. Establece un conjunto de criterios que debe cumplir un material para ser considerado aceptable para el uso al que se destina.
Guía NCF Parte II Requisitos básicos para sustancias activas usadas como material de partida
Definición de ESPECIFICACIÓNUna especificación se define como una lista de tests, referencias a procedimientos analíticos, y apropiados
criterios de aceptación, los cuales son límites numéricos, rangos u otros criterios para los tests descriptos.
Una especificación establece el conjunto de criterios que debe cumplir un API para ser considerada apropiada
para el uso al que se destina.
Guía ICH Q6A
ESPECIFICACIONES
Las especificaciones son una parte de la estrategia de control de las API, diseñada para asegurar la
calidad de un producto.
Guía ICH Q6A
ESPECIFICACIONES
Las especificaciones se eligen para confirmar la calidad del API/producto más que para establecer su
caracterización completa, por lo cual deberían seleccionarse aquellas características que
demuestren ser útiles en garantizar la seguridad y eficacia del API/producto.
Guía ICH Q6A
ESPECIFICACIONES
Son estándares de calidad críticos que son propuestos y justificados por el fabricante, y aprobados por la autoridad regulatoria como
condición de aprobación.
Guía ICH Q6A
"Conformance to specifications"Significa que el API/producto, cuando se testea de acuerdo
al listado de procedimientos analíticos, cumple el criterio de aceptación listado.
Guía ICH Q6A
“Conforme a especificación” indica que el material, cuando sea analizado según los procedimientos analíticos
indicados, cumple los criterios de aceptación
Guía NCF Parte II Requisitos básicos para sustancias activas usadas como material de partida
Las especificaciones son un componente importante, pero no el único...
La calidad de un API o un producto está determinada por su diseño, desarrollo, capacidad del proceso, controles de proceso, y por las especificaciones aplicadas durante el desarrollo y la fabricación.
• Guía ICH Q6A
Quality should be built into the product, and testing alone cannot be relied on to ensure product quality.
• FDA Guideline: Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations
CONCEPTOS GENERALES
Test periódicos or Skip Testing
Solid Oral Dosage Forms:
Residual Solvent
Solid Oral Dosage Forms: Microbiological
Testing
CONCEPTOS GENERALES
Dureza o friabilidad en tabletas que serán recubierta: test usados para ajustar parámetros dentro del rango operativo
pH: criterio de aceptación es idéntico o más estricto que el requerimiento de liberación
CONCEPTOS GENERALESDiseño y desarrollo
La experiencia e información acumulada durante el desarrollo de un API/producto debe ser la base para el establecimiento de especificaciones
Es posible proponer la exclusión o el reemplazo de ciertos test
Test microbiológicos de API que durante el desarrollo han demostrado no permitir el crecimiento o viabilidad de microorganismos. Test de tamaño de partículas pueden ser incluidos como controles de proceso o como test de liberación, dependiendo de la relevancia que tengan en la performance del producto.
CONCEPTOS GENERALES
Liberación Paramétrica y RTRT (Real Time Release Test)
La liberación paramétrica puede ser utilizada como una alternative al test de liberación de
rutina.
CONCEPTOS GENERALESTest de Farmacopea y criterios de aceptación
Las farmacopeas de cada región referencian ciertos procedimientos. Siempre que sea apropiado, dichos
procedimientos son los que se deben usar.
CONCEPTOS GENERALESProcedimientos Alternativos
Son aquellos que pueden ser utilizados para medir un atributo
cuando dicho procedimiento controla la calidad del
API/producto de manera igual o superior al del procedimiento
oficial.
CONCEPTOS GENERALESNuevas tecnologías
Las nuevas tecnologías, así como modificaciones de las existentes deben ser utilizadas cuando se considere que ofrecen
una mayor garantía de calidad.
CONCEPTOS GENERALESEstándar de referencia
Sustancia preparada para ser utilizada como estándar en un ensayo, identificación o test de pureza.
Es caracterizado y evaluado para el propósito requerido utilizando procedimientos adicionales distintos de aquellos utilizados en los test de rutina.
Guía NCF Capítulo 4: Documentación
Sustancia Activa - API Denominación del
producto y código interno de referencia
Referencia a una monografía de
farmacopea
Proveedores aprobados y, a ser posible, productor
original del material
Una muestra del material
impreso
Sustancia Activa - API
Guía NCF Anexo 8: Toma de muestras de materiales de partida y de acondicionamiento
IDENTIFICACIÓN • De un lote
completo de materiales de partida
MUESTRAS INDIVIDUALES
• De todos los envases
ENSAYO DE IDENTIFICACIÓN
Se puede permitir tomar muestra de sólo una parte de los envases
• Cuando se haya establecido un procedimiento validado para garantizar que ningún envase individual de material de partida se haya etiquetado
incorrectamente
Sustancia Activa - API
Guía NCF Anexo 8: Toma de muestras de materiales de partida y de acondicionamiento
VALIDACIÓN DE IDENTIFICACIÓN
PARCIAL
Sustancia Activa - API
Guía NCF Anexo 8: Toma de muestras de materiales de partida y de acondicionamiento
PROBABLE
• Planta de fabricación monoproducto• Antecedente de fiabilidad y auditoría del comprador o de org.oficial del sistema de calidad.
IMPROBABLE
• Suministro realizado por un intermediario• Material destinado a productos parenterales
Guía NCF Capítulo 4: Documentación
Sustancia Activa - API Denominación del
producto y código interno de referencia
Referencia a una monografía de
farmacopea
Proveedores aprobados y, a ser posible, productor
original del material
Una muestra del material
impreso
Sustancia Activa - API JUSTIFICACIÓN DE ESPECIFICACIONES
LOS RESULTADOS MÁS IMPORTANTES:- basados en los ensayos de estabilidad de los lotes de validación- Espacio de diseño (Qbd)
EXCLUSIÓN DE UN TEST:basados en la información de desarrollo y de validación del proceso.
Sustancia Activa - API JUSTIFICACIÓN DE ESPECIFICACIONES
Justificación
Sustancia Activa - API JUSTIFICACIÓN DE ESPECIFICACIONES
ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development
Sustancia Activa - API JUSTIFICACIÓN DE ESPECIFICACIONESICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development
QbD BÁSICO
Quality target product profile (QTPP): define la calidad, seguridad y eficacia del producto considerando la ruta de administración, forma farmacéutica, biodisponibilidad, potencia y estabilidad.
Sustancia Activa - API JUSTIFICACIÓN DE ESPECIFICACIONESICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development
QbD BÁSICO
Critical quality atribute(CQA): Característica física, química, biológica o microbiológica, que debe cumplir unos límites apropiados para asegurar la calidad del producto.
Sustancia Activa - API JUSTIFICACIÓN DE ESPECIFICACIONESICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development
QbD BÁSICO
Critical process parameter (CPP): Parámetros de proceso con impacto en los CQAs, que deben monitorizarse y/o controlarse para asegurar que el proceso es correcto.
Sustancia Activa - API JUSTIFICACIÓN DE ESPECIFICACIONESICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development
QbD BÁSICOEspacio de Diseño: Combinación e interacción multidimensional de las “variables de entrada” (materias primas, etc.) y de los parámetros de proceso, que influyen en la calidad.
Estrategia de control: Conjunto planificado de controles, relacionados directamente con el conocimiento del producto y del proceso. El producto se fabrica dentro del espacio diseño.
Sustancia Activa - API JUSTIFICACIÓN DE ESPECIFICACIONESICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development – Etapas de QbD
Definición del perfil de
las característic
as del producto (QTPP)
Identificación de los
atributos de calidad críticos (CQA)
Análisis del impacto de las operaciones unitarias del
proceso y de las características
de los materiales de entrada
Construcción del
Espacio de Diseño
Construcción de la
Estrategia de Control
Sustancia Activa - API JUSTIFICACIÓN DE ESPECIFICACIONESICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development
ICH Guide Q6A
Estas guías permiten establecer y justificar la selección y los criterios de aceptación de los test a emplear en sustancias y productos teminados de origen químico
Sustancia Activa - API
La implementación de las recomendaciones que veremos en las secciones siguientes deben tener en cuenta las guías ICH “Text on Validation of Analytical Procedures” and “Validation of Analytical Procedures: Methodology”.
Sustancia Activa - APITest Universales / Criterios
Tests y criterios de aceptación
generalmente aplicables a nuevos API
DESCRIPCIÓN
IDENTIFICACIÓNPUREZA
IMPUREZAS
Sustancia Activa - API
Si alguna de estas características
cambian durante el
almacenamiento, se debe investigar y tomar acciones
apropiadas.
Sustancia Activa - API
Si el API es ópticamente activa podría necesitarse un test de identificación específico o el desarrollo de un test quiral.
Si el API es una sal, el test de identificación debe ser específico para los iones individuales. Un test específico para la sal.
Sustancia Activa - API
Sustancia Activa - API
IMPUREZAS
Solventes residuales
Impurezas orgánicas Impurezas
inorgánicas.
ICH Q3A: Impurities
in New Drug
Substances
ICH Q3B: Impurities
in New Drug
Products
ICH Q3C: Guideline
for Residual Solvents
ICH Q3D: Guideline
for Elemental Impurities
Decision tree #1
Decision tree #1
Nivel de Cualificación de Impurezas según ICH Q3A
Nivel de Cualificación de Impurezas según ICH Q3A
Nivel de Cualificación de Impurezas según ICH Q3A
Sustancia Activa - API
TEST ESPECÍFICO
S
Propiedades fisicoquímic
as
Polimorfismo
Tests de API quirales
Tamaño de partícula
Límites microbiológi
cos
Impurezas inorgánicas
Contenido de agua
Sustancia Activa - APITest Específicos / Criterios
PROPIEDADES FISICOQUÍMICASLos procedimientos utilizados para medir estas propiedades son únicos y no requieren demasiada
elaboración.
pH
Punto de fusión
Índice de refracción
Sustancia Activa - APITest Específicos / Criterios
Decision tree #3
TAMAÑO DE PARTÍCULAEn algunas API utilizadas para la elaboración de productos sólidos o suspensiones,
el tamaño de partícula puede ejercer un efecto significativo sobre las tasas de disolución, biodisponibilidad y/o estabilidad
Decision tree #3
Sustancia Activa - APITest Específicos / Criterios
Punto de fusion
Análisis Térmico
Espectroscopía Raman
Técnicas y mediciones
fisicoquímicas
Decision tree#4(1) a 4(3)
POLIMORFISMO
Algunos API existen en diferentes formas
cristalinas que difieren es sus
propiedases físicas
Puede incluir productos de hidratación o solvatación
(pseudopolimorfismo) y formas amorfas
El estado sólido apropiado debe
especificarse cuando la diferencia afecte
la performance, disponibilidad y/o
estabilidad
Decision trees #4(1) y #4(2)
Decision trees # 4(3)
Sustancia Activa - APITest Específicos / Criterios FDA requiere el desarrollo de métodos validados de análisis para
determinar la proporción de formas cristalinas durante el retest y el período de vida útil.
EJEMPLOS:Olanzapina (antipsicótico aprobado para tratamiento de esquizofrenia): cristaliza en más de 25 formas, de las cuales la Forma II es la más estable y la que se utiliza en las formas farmacéuticas. Xinafoato de Salmeterol (broncodilatador para tratamiento de asma y broncoespasmo): existe en 2 formas cristalinas (Forma I y Forma II). Se comercializa bajo la forma I pero tiene trazas de impureza polimórfica Forma II formada durante el proceso de micronización.
Mar 02, 2012 By E. Balasubrahmanyam, Mitali Bhalme, S. Srinivasa Rao, Kashyap R. Wadekar,L. Sampath Kumar, K. Vigneshwar ReddyPharmaceutical Technology Volume 36, Issue 3
Sustancia Activa – APITest Específicos / Criterios
Decision tree #5
Test de API quirales
Si el API
Es predominantemente un enantiómero
Decision tree #5
Sustancia Activa – APITest Específicos / CriteriosEJEMPLOS:El isómero Levorotario de todos los β-bloqueantes es más potente en bloquear β-adrenoreceptores que el isómero dextrorotatorio: S(-)-propranolol es 100 veces más activo que su forma R(+)
Muchos antagonistas de canales de calcio se usen en su forma racémica: verapamilo, nicardipina, nimodipina, nisoldipina, felodipina, mandipina. La potencia farmacológica de S(-)-verapamilo es 10-20 veces mayor quesu forma R(+).
Int J Biomed Sci. 2006 Jun; 2(2): 85–100.Chiral Drugs: An OverviewLien Ai Nguyen,1 Hua He,2 and Chuong Pham-Huy3
Sustancia Activa – APITest Específicos / Criterios
Contenido en agua: es de importancia cuando el API es higroscópico,
se degrada por humedad o es un
hidrato
El criterio de aceptación puede ser justificado
con datos de los efectos de la hidratación o absorción
de humedad.
“Pérdida por Desecación”
puede considerarse adecuado, sin embargo es preferable el
uso de un procedimient
o de detección específico
para agua (ej. Titulación
Karl Fisher).
Sustancia Activa – APITest Específicos / Criterios
EJEMPLOS:Aspirina (AAS): se descompone por humedad a ácido salicílico y ácido acético.
J. Roy et al., Indian Drugs 34 (11), 634–636 (1997)
Sustancia Activa – APITest Específicos / Criterios
Impurezas inorgánicas
Su inclusion debe estudiarse durante el
desarrollo
debe basarse en el conocimiento del
proceso de producción
Los procedimientos y
criterios de
aceptación para
cenizas
sulfatadas/res
iduo por
ignición
deben seguir procedimient
os farmacopeico
s
Otras impurezas
inorgánicas pueden ser
determinadas por
procedimientos apropiados,
ej. Espectroscopí
a de AA.
Sustancia Activa - API
Decision tree #6
Límites microbiológicos
Contaje total de microorg.
Ausencia de bacterias específicas
objetables (ej. S.aureus, E.coli,
Salmonella, P.aeruginosa
Deben ser determinados
utilizando procedimientos farmacopeicos.
Contaje total de hongos y bacterias
Sustancia Activa - API
Decision tree #6
El tipo de test microbiológico y su
criterio de aceptación deben estar basados en
- Naturaleza del API- Método de
manufactura - Uso al que se destina
el producto
Por ejemplo, el test de esterilidad es apropiado
para API fabricadas como estériles y el test de
endotoxinas puede ser apropiado para API
utilizadas para formular un inyectable.
Decision tree #6
ICH Guide Q6B
Esta guía permiten establecer y justificar la selección y los criterios de aceptación de los test a emplear en
productos biotecnológicos/biológicos
Sustancia Activa - API
TEST Y CRITERIOS DE ACEPTACIÓN
DESCRIPCIÓN Y
APARIENCIA
IDENTIFICACIÓN
PUREZAIMPUREZAS
POTENCIA
CANTIDAD
MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTOPRIMARIO Y SECUNDARIO
FUNCIONES:
Protección física (golpes, caídas). Protección química (humedad, temperatura, luz,
gases). Protección biológica (insectos, hongos y bacterias).
Guía NCF Capítulo 4: Documentación
MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO Denominación del
producto y código interno de referencia
Referencia a una monografía de
farmacopea
Proveedores aprobados y, a ser posible, productor
original del material
Una muestra del material
impreso
PRIMARIO y SECUNDARIO
Normas para el muestreo y ensayo: ISO 2859-1
Parte 1: Planes de muestreo para las inspecciones lote por lote, tabulados según el límite de calidad de
aceptación (LCA).
MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO
MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTOPRIMARIO: en contacto directo con el producto.
Materiales: vidrio, plástico, metal
Envases: Para líquidos: ampollas, viales, jeringas pregargadas,
cartuchos, bolsas. Para semisólidos: tubos, laminas selladas. Para sólidos: blísteres, sobres, tiras.
MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO
PRIMARIO
Test de Farmacopea y criterios de aceptación
Siempre que sea apropiado, dichos procedimientos son los que se deben usar.
MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTOSECUNDARIO (estuches, cajas de carton, aluminio)
Especificaciones y criterios de aceptación de: ECMA (European Carton Makers Association):ECMA Code of folding carton design stylesECMA Food Safety GMP Guide ASPACK (Asociación Española de Fabricantes de envases,
embalajes y transformados de carton)Guía de las buenas practices de calidad para la fabricación de cartón Desarrollo del proveedor Desarrollo interno
CASO PRÁCTICO
EJEMPLO DE DESARROLLO DE ESPECIFICACIÓN
Y CRITERIOS DE ACEPTACIÓN:
AGUA PURIFICADA Y AGUA PARA INYECTABLES
EVOLUCIÓN
TEST CUALITATIVOSPREVIOS A USP XXIII
TEST CUANTITATIVOS, MATERIA PRIMAUSP 23EPJP
TEST CUANTITATIVOS, PRODUCTO TERMINADOUSP 32EP JP
WET CHEMISTRY(Test de mediados
de 1800)•Cloruros•Dióxido de carbono•Amonio•Sulfatos•Calcio
OTROS•Sustancias Oxidables•Metales Pesados
MICROBIOLÓGICOS
•Pirógenos•Endotoxinas bacterianas•Aerobios Viables Totales
On the road…. Hasta 1996WFI / PW - MATERIA PRIMA
CAMBIOSCONDUCTIVIDAD
•CLORUROS•AMONIO•DIÓXIDO DE CARBONO•SULFATOS•CALCIO
TOC •SUSTANCIAS OXIDABLES
ELIMINADO •METALES PESADOS •pH
EJEMPLOS DE WET CHEMISTRY TESTCLORURO Tomar 1 ml de agua a ensayar y llevar a 15 ml con agua (R). Agregar a la solución anterior 1
ml de ácido nítrico diluido (R) . Transferir esa solución a un tubo de observación que contiene 1 ml de solución de nitrato de plata (R).
Preparar un estándar de la misma manera utilizando 10 ml de una solución estándar de 5 ppm de cloruro (R) y 5ml de agua (R).
Examinar los tubos lateralmente contra un fondo negro. Dejar reposar durante 5 minutos al abrigo de la luz. La opalescencia observada con la
solución muestra no deberá ser mayor a la obtenida con la solución estándar.
AMONIO A 20 ml de agua a ensayar contenida en un tubo de fondo plano y transparente, agregar 1
ml de solución alcalina de tetraiodomercuriato de potasio (R). Dejar en reposo durante 5 minutos. La solución no deberá ser más intensamente coloreada que un estándar preparado al mismo
tiempo y de la misma manera usando una mezcla de 4 ml de solución estándar de amonio (R) (1 ppm amonio) y 16 ml de agua libre de amonio (R). Examinar la solución siguiendo el eje vertical del tubo .
OBJETIVOS DEL CAMBIO
· mantener o mejorar el control de calidad existente
· mejorar la confiabilidad de los test · simplificar los test (utilizando instrumentos
modernos) · reducer el número de test · permitir el control en línea del proceso
CRITERIOS DE ACEPTACIÓNValor original:
1,3 µS/cm a 25ºCModelo a partir del límite de Cloruros.
La concentración de Cl- se determina del test.
A partir del Kps de ClAg se determina que [Cl-] 1,33 x 10-5 mol/L (0,47 ppm) en el límite de solubilidad.
CÁLCULO DE CONCENTRACIÓNSe consideraron los iones H+ and OH- presentes por la disociación del agua. Su concentración puede determinarse a partir de: ECUACIÓN 1: Kw = [H+] [OH-] = 1,01 x 10-14 a 25˚C
Se considera la interacción con el ambiente a través del CO2 (basado en un mínimo de 300 ppm de CO2 en aire y de acuerdo a la solubilidad del CO2 en agua) y se determina la concentración de HCO3
- y H2CO3 : ECUACIÓN 2: Kal = [H+] [HCO-] / [CO2] = 4,45 x 107 a 25˚C
La ecuación balanceada resultante es: ECUACIÓN 3: [H+] + [Na+] = [OH-] + [HCO-] + [CL-] (se incluye [Na+] para completar el balance de carga)
MODELO CLORURO: CONCENTRACIÓN DE IONES A 25ºC A LA CONCENTRACIÓN LIMITANTE DE CLORURO
A diferentes valores de pH es posible determinar la concentraciónde cada ion a partir de las ecuaciones1,2 y 3 y de la ecuación de pH.
Concentración de Cl:0,47 ppm = 1,33 x 10-5 mol/L
MODELO CLORURO: CONCENTRACIÓN DE IONES A 25ºC A LA CONCENTRACIÓN LIMITANTE DE CLORURO
A partir de la concentración deCloruro se determina la conductividadde la solución:K (S/cm) = 10-3 Σ λiC I
Los valores mínimos de Conductividad obtenidos son:
ONLINEValor límite = 1,27 µS/cmOFF-LINEValor límite = 2,39 µS/cm a pH 5,9
MODELO AMONIO: CONCENTRACIÓN DE IONES A 25ºC A LA CONCENTRACIÓN LIMITANTE DE AMONIO
Se construyó el modelo de la misma manera que con el cloruro
Los valores mínimos de conductividad:
ONLINEValor límite = 1,29 µS/cm OFF-LINEValor límite = 2,14 µS/cm a pH 6,6
Modelos Amonio y Cloruro en función del pH
Resultado inicialEl mismo modelo (concentración límite de
acuerdo a cada test) se repitió para los restantes 3 iones:
Dióxido de carbono Sulfatos Calcio
En todos los casos las combinaciones halladas dieron resultados de conductividad superiores a las de los Modelos Cloruro y Amonio.
Influencia de la Temperatura sobre la conductividad
Compensación automá
tica
Diferentes instrumen
tos, diferentes algoritmos
Eliminar compensación
WFI / PW mismos límitesEtapa 1 Online:
Tº - Conductividad Etapa 2 Off-
line
Etapa 3 Off-line: Ph - Conductividad
CONDUCTIVIDAD – RESUMEN USP
CONDUCTIVIDAD ETAPA 1 - Online Cálculos de efectos de la temperatura en estudios
realizados de 0 a 100ºC (en intervalos de 5ºC).
Modelos Amonio y Cloruro.
Posibilidad de medir online de forma no compensada.
CONDUCTIVIDAD ETAPA 1 - Online
CONDUCTIVIDAD ETAPA 2 - Offline
Límite elegido: 2,1 µS/cm (Modelo Amonio)
CONDUCTIVIDAD ETAPA 3 – Offline y pH
Modelos Amonio y Cloruro en función del pH
CONDUCTIVIDAD ETAPA 3 – Offline y pH
Modelos Amonio y Cloruro en función del pH
CONDUCTIVIDAD: Otros Requerimientos según USP
El conductímetro reporta conductividad (o resistividad) sin compensación de tº.
La resolución del display es 0,1 μS/cm o mejor. El conductímetro lee ±0,1 μS/cm cuando se reemplaza el sensor de
conductividad por una resistencia con 0,1% de precision (para calibrar/verificar el conductímetro).
La constante de celda del sensor es calibrada/verificada con soluciones de conductividad conocida ±2%.
WFI / PW mismos límitesEtapa 1 Online:
Tº - Conductividad Etapa 2 Off-
line
Etapa 3 Off-line: Ph - Conductividad
CONDUCTIVIDAD – RESUMEN USP
DIFERENCIAS USP vs EP Modelo EP basado en Amonio y Nitratos, debido a una mayor presencia de
estos iones en Europa.Purified Water: Retiene Test de Nitratos y Test de Metales Pesados Permite elegir TOC o Sustancias Oxidables Permite compensación de temperatura (requiere validación) Tabla de Tº y Conductividad: 0ºC 2,4 µS/cm, 25ºC 5,1 µS/cm y 100ºC 10,2
µS/cm. Indica interpolación para datos intermedios (rango de 5ºC).Water for injection: Retiene Test de Nitratos Permite compensación de temperatura (requiere validación)
DIFERENCIAS USP vs EP
DIFERENCIAS USP vs EP
REFLEXIÓN FINAL
OUT OF THE CRISISW.Edward Deming. 1982
Es preciso aprender que las especificaciones para los materiales en recepción no lo cuentan todo sobre el comportamiento. ¿Con qué problemas se encontrará el material durante la producción? Nosotros en América nos hemos preocupado de las especificaciones: cumpla las especificaciones. Por el contrario, los japoneses se han preocupado de la uniformidad, trabajando para conseguir una variación alrededor del valor nominal cada vez menor —e.g., diámetro 1 cm (Aportado por John Betti, Ford Motor Company).Obviamente algo no está bien cuando una característica que apenas cumple una especificación se declara conforme; por fuera, se declara no conforme. La suposición de que todo está bien dentro de las especificaciones y que todo está mal por fuera, no se corresponde con este mundo.
RECOMENDACIONESwww.ich.orgICH Guidelines
Culture of QualityAjaz Hussain Ex-Director FDA impulsor del cambio en 2005 hacia “build quality into the product”
www.deming.orgDr. W.Edward Deming: The 5 deadly diseases - The 14 points
www.mckinsey.com“From Measuring Failure to Building Quality Robustness in Pharma”