Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis...
Transcript of Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis...
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosispostmenopáusica
Cranney A, Welch V, Adachi JD, Guyatt G, Krolicki N, Griffith L, Shea B, Tugwell P,Wells G.
Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2005, Número 3
Producido por
Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con:
Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UKTel: +44 (0)1865 513902 Fax: +44 (0)1865 516918E-mail: [email protected] web: http://www.update-software.com
Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. © John Wiley & Sons, Ltd.Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd.Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generadosa partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión,ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación.El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd.El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en www.thecochranelibrary.com.
ÍNDICE DE MATERIAS
RESUMEN...................................................................................................................................................................1
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2
ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2
OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................2
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3
MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................3
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4
CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................4
RESULTADOS.............................................................................................................................................................4
DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................5
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................6
AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................6
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.....................................................................................................................6
FUENTES DE FINANCIACIÓN....................................................................................................................................6
REFERENCIAS...........................................................................................................................................................6
TABLAS........................................................................................................................................................................9
Characteristics of included studies.......................................................................................................................9
Characteristics of excluded studies....................................................................................................................15
CARÁTULA................................................................................................................................................................16
RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................17
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................20
01 Densidad mineral ósea - 1 año......................................................................................................................20
01 Lumbar...................................................................................................................................................20
02 Cuello femoral.........................................................................................................................................20
03 Trocánter.................................................................................................................................................21
04 Triángulo de Ward...................................................................................................................................21
05 Total corporal..........................................................................................................................................21
06 Antebrazo distal......................................................................................................................................22
02 Densidad mineral ósea - 2 años....................................................................................................................22
01 Lumbar...................................................................................................................................................22
02 Cuello femoral.........................................................................................................................................23
03 Trocánter.................................................................................................................................................23
04 Triángulo de Ward...................................................................................................................................23
05 Total corporal..........................................................................................................................................24
06 Antebrazo distal......................................................................................................................................24
03 Densidad mineral ósea - 3 años....................................................................................................................24
01 Lumbar...................................................................................................................................................24
02 Cuello femoral.........................................................................................................................................25
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica i
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
03 Trocánter.................................................................................................................................................25
06 Antebrazo distal......................................................................................................................................25
04 Densidad mineral ósea - 4 años....................................................................................................................26
01 Lumbar...................................................................................................................................................26
02 Cuello femoral.........................................................................................................................................26
05 Toxicidad........................................................................................................................................................26
01 Abandonos debido a efectos secundarios..............................................................................................26
02 Abandonos globales...............................................................................................................................27
06 Subgrupo - prevención versus tratamiento....................................................................................................27
01 DMO lumbar - 1 año...............................................................................................................................27
04 DMO lumbar - 2 años.............................................................................................................................28
07 Subgrupo - asignación al azar adecuada (2) versus Jadad 0 ó 1..................................................................28
01 DMO lumbar - 1 año...............................................................................................................................28
04 DMO lumbar - 2 años.............................................................................................................................29
08 Fracturas - 2 años..........................................................................................................................................29
02 Fracturas vertebrales..............................................................................................................................29
03 Fracturas no-vertebrales.........................................................................................................................30
04 Fracturas de cadera................................................................................................................................30
09 Fracturas - prevención versus tratamiento.....................................................................................................30
01 Fracturas vertebrales - prevención.........................................................................................................30
02 Fracturas vertebrales - tratamiento.........................................................................................................31
03 Fracturas no -vertebrales - prevención...................................................................................................31
04 Fracturas no-vertebrales - tratamiento....................................................................................................31
10 Fracturas - asignación al azar adecuada (2) versus jadad 0 ó 1...................................................................32
01 Fracturas vertebrales - asignación al azar adecuada (2)........................................................................32
02 Fracturas vertebrales - Asignación al azar Jadad 0 ó 1..........................................................................32
03 Fracturas no-vertebrales - asignación al azar adecuada (2)..................................................................32
04 Fracturas no-vertebrales - Asignación al azar Jadad 0 ó 1....................................................................33
ÍNDICE DE MATERIAS
ii Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosispostmenopáusica
Cranney A, Welch V, Adachi JD, Guyatt G, Krolicki N, Griffith L, Shea B, Tugwell P,Wells G.
Esta revisión debería citarse como:Cranney A, Welch V, Adachi JD, Guyatt G, Krolicki N, Griffith L, Shea B, Tugwell P, Wells G.. Etidronato para el tratamientoy la prevención de la osteoporosis postmenopáusica (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2005Número 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library,2005 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 25 de marzo de 2001Fecha de la modificación significativa más reciente: 25 de marzo de 2001
RESUMEN
AntecedentesLa osteoporosis es un síndrome clínico de masa ósea reducida y una mayor susceptibilidad a las fracturas. Actualmente, existenvarias opciones como el etidronato, el cual puede reducir el riesgo de fracturas.
ObjetivosRevisar sistemáticamente la eficacia del etidronato en la densidad ósea, fracturas y toxicidad en mujeres postmenopáusicas.
Estrategia de búsquedaSe realizaron búsquedas en MEDLINE de 1966 a Diciembre de 1998, se analizaron las listas de referencias de los artículosrelevantes, y de las actas de congresos internacionales sobre osteoporosis. Se estableció contacto con investigadores de laosteoporosis para identificar los estudios adicionales, los autores principales y las fuentes de la industria farmacéutica a fin deobtener datos no publicados.
Criterios de selecciónSe incluyeron 13 ensayos (con 1 010 participantes) que asignaron al azar a mujeres al etidronato o a un tratamiento alternativo(placebo, calcio o vitamina D) y se midió la densidad ósea durante al menos un año.
Recopilación y análisis de datosEn cada ensayo, tres revisores independientes evaluaron la calidad metodológica y resumieron los datos.
Resultados principalesLos datos sugirieron una reducción de las fracturas vertebrales con un riesgo relativo agrupado de 0,60% (IC del 95%: 0,41 a0,88). No hubo efectos en las fracturas no-vertebrales (riesgo relativo agrupado 1,00; (IC del 95%: 0,68 a 1,42)). El etidronato,en relación con el control, aumentó la densidad ósea después de tres años de tratamiento en la columna lumbar un 4,27% (IC del95%: 2,66 a 5,88), en el cuello femoral un 2,19% (IC del 95%: 0,43 a 3,95) y en el total corporal un 0,97% (IC del 95%: 0,39; a1,55). Los efectos fueron mayores a los 4 años, aunque la cantidad de pacientes que se siguió fue mucho menor.
Conclusiones de los autoresEl etidronato aumenta la densidad ósea en la columna lumbar y en el cuello femoral. Las estimaciones agrupadas de la reducciónde fracturas con el etidronato son coherentes con una reducción de las fracturas vertebrales, pero sin efecto en las fracturasno-vertebrales.
✦
Página 1
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS
El etidronato, un bisfosfonato de primera generación es uno de los varios tratamientos usados para prevenir la pérdida ósea y lasfracturas en mujeres con osteoporosis postmenopáusica. Esta revisión sistemática identificó 13 ensayos controlados aleatoriosque evaluaron la eficacia del etidronato. Los resultados muestran que el etidronato aumenta la densidad ósea en la columna lumbary en el cuello femoral comparado con el placebo. Los resultados combinados de la reducción de fracturas con el etidronatosugieren una disminución de las fracturas vertebrales, pero no existen pruebas del efecto sobre las fracturas no-vertebrales.
✦
ANTECEDENTES
La osteoporosis es un síndrome clínico de masa ósea reduciday una mayor susceptibilidad a las fracturas. Según unadefinición de masa ósea >2,5 desviaciones estándar menoresque las de las mujeres jóvenes, cerca de un 30% de todas lasmujeres postmenopáusicas en los Estados Unidos padecenosteoporosis (Melton 1995).
Se calcula que aproximadamente el 70% de las fracturas decadera se atribuyen a la osteoporosis (Melton, 1997). Se calculaque el exceso de mortalidad asociado con la fractura de caderavaría de un 12%-20%. Un cálculo canadiense reciente prediceun aumento exponencial de las fracturas de cadera hasta el año2041 (Papadimit 1997).
Se desarrollaron guías de tratamiento para establecer un marcopara el tratamiento de la osteoporosis (CMAJ 1996, Kanis1997). Actualmente, existen varias opciones como el etidronato,el cual puede reducir el riesgo de fracturas.
El etidronato es un bisfosfonato de primera generación queinhibe la resorción osteoclástica (Fleisch 1997) . El etidronatose administra de modo cíclico cada tres meses debido a supotencial para inhibir la mineralización y causar osteomalacia.
Un metanálisis realizado por Cardona y cols. sugirió que eletidronato puede reducir el riesgo de fracturas vertebrales(Cardona 1997). Sin embargo, este metanálisis omitió variosensayos potencialmente relevantes, y no se ocupó del efectodel etidronato en las fracturas no-vertebrales. Realizamos unarevisión sistemática y un metanálisis de la eficacia del etidronatoen la densidad ósea y las fracturas.
Los objetivos incluyeron considerar todos los ensayoscontrolados aleatorios publicados y no publicados (ECA),calcular los efectos en las fracturas vertebrales y no-vertebrales,y determinar la coherencia del efecto del etidronato en lasmujeres con osteoporosis establecida (tratamiento) encomparación con mujeres en postmenopausia temprana sinsignos de osteoporosis (prevención).
OBJETIVOS
Evaluar la eficacia del tratamiento con etidronato en laprevención y el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica.
Las variables principales de evaluación fueron: (1) reducciónde las fracturas vertebrales y no-vertebrales, y (2) cambio enla densidad mineral ósea (3) toxicidad del etidronato.
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios (de unaduración mínima de un año) que compararon el tratamiento conetidronato con placebo (o combinaciones de calcio y vitaminaD). Los estudios incluyeron uno de las medidas de resultadoprimarias, la densidad mineral ósea o las fracturas (vertebraleso no-vertebrales).
Tipos de participantes
Sólo se incluyeron ensayos con mujeres postmenopáusicas.
Tipos de intervención
Se incluyeron ensayos que compararon el etidronato con elplacebo. Se permitió el uso de calcio y/o vitamina D comotratamiento concomitante, sí se administraban en dosis igualesen ambos grupos de tratamiento. Se excluyeron los ensayosmenores a un año.
Los ensayos elegibles usaron el método cíclico intermitente deadministración del etidronato a 400 mg por día durante 14-20días seguido de calcio y/o vitamina D.
Tipos de medidas de resultado
Las medidas de resultado se basan en el conjunto centralpotencial de resultados de osteoporosis, determinados por lareunión de consenso de OMERACT (Cranney 1997).
Éstas son:(1) cambio porcentual en la densidad mineral ósea del cuellofemoral, el trocánter, la masa total, la columna lumbar (L2 -L4), el antebrazo proximal y distal;(2) número de fracturas, que incluye la fractura vertebral,no-vertebral, de cadera y de la muñeca.(3) retiros a causa de la toxicidadLos períodos de tiempo de la evaluación fueron de 0-1 año, 0-2años, 0-3 años y 0-4 años.
No se consideraron los indicadores bioquímicos debido a laincertidumbre acerca de su relevancia clínica.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
Página 2
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Las estrategias de búsqueda incluyeron: una búsqueda enMEDLINE, HealthSTAR, EMBASE, desde 1966 hasta 1998que incluyó los Current Contents. Como lo describió Haynes1994, se utilizó y modificó la estrategia de búsqueda para elGrupo Cochrane de Enfermedades Musculoesqueléticas(Cochrane Musculoskeletal Group). También se realizaronbúsquedas manuales en los libros de resumen de conferencias(Osteoporosis International, Journal of Bone and MineralResearch). Los términos MeSH usados en la búsqueda en labase de datos fueron: etidronate, osteoporosis, postmenopausal,diphosphonates, bisphosphonates, randomized controlled trial.Se estableció comunicación con expertos en el tema para laidentificación de datos no publicados.
1. Osteoporosis, postmenopausal2. Osteoporosis/3. Osteoporosis.tw4. Exp bone density/5. Bone loss$.tw6. (Bone adj2 densit$).tw.7. or/2-68. menopause/9. post-menopause$.tw.10. post-menopaus$.tw11. or/8-1012. 7and 1113. 1or 1214. exp diphosphonates/15. diphosphonates$.tw,rn.16. bisphosphonates$.tw,rn.17. etidronate.tw,rn.18. clodronic acid.tw,rn.19. etidronate disodium.tw,rn.20. technetium tc 99m medronate.tw,rn.21. or-14-2022.13 and 2123. clinical trial.pt.24. randomized controlled trial.pt.25. tu.fs.26. dt.fs27. random$.tw28. (double adj blind$).tw.29. placebo$.tw.30. or/23-2931. 22 and 3032. from 31 keep 1-20033. from 31 keep 201-20434. from 33 keep 1-435. from 34 keep 3
MÉTODOS DE LA REVISIÓN
Tres revisores (AC, NK, VW) extrajeron de formaindependiente todos los datos, que incluyeron las característicasde la población de estudio, la duración del tratamiento, los datosdemográficos iniciales de la línea de base, y los resultados delestudio iniciales y finales. Cuando el artículo presentó datosinadecuados o poco claros, se estableció contacto con los autorespara obtener información adicional. Los revisores resolvieronlas diferencias en la extracción de datos al consultar el artículooriginal y establecer un consenso. Se consultó a un cuartorevisor para que ayude a resolver las diferencias (BS). Seestableció contacto con los autores de los ensayos incluidospara obtener información adicional. No se incluyeron datos delbrazo de tratamiento de reemplazo hormonal (TRH) o del brazocombinado TRH/etidronato de Wimalawansa 1995 y 1998(Wimalawansa 95, Wimalawansa 98).
Un modelo de efectos fijos proporcionó la estrategia para todoslos análisis en este estudio (Fleiss 1993) excepto cuando hubouna heterogeneidad significativa, para la que se usó un modelode efectos aleatorios. Con modelos de efectos aleatorios, seconsidera tanto la variabilidad dentro del estudio como entrelos estudios para producir una media ponderada de los cálculosdel estudio individual, la ponderación es inversamenteproporcional a las varianzas de muestreo.
A fin de evaluar la diferencia porcentual de medias ponderadaen la densidad ósea entre los grupos de tratamiento y controlse usó el cambio porcentual a partir del valor inicial en los dosgrupos y las desviaciones estándar (DE) asociadas. Cuando nose informaron directamente las DE, los resultados se obtuvieronde los autores o del patrocinador de los ensayos. Laheterogeneidad entre los estudios se calculó mediante unaprueba basada en la distribución de ji cuadrado con grados delibertad N-1 donde N es el número de estudios (Fleiss 1993).
Para las fracturas, se determinó un promedio ponderado delriesgo relativo, utilizando el Review Manager 4.1. Para agruparlas razones de riesgo, se eligió un modelo de efectos fijos. Seevaluó la heterogeneidad mediante un procedimiento de jicuadrado. Los análisis se basaron en los datos del tipo intenciónde tratar (intention-to-treat data) de los ensayos clínicosindividuales.
Hipótesis a priori con respecto a la heterogeneidad:
Antes del análisis y agrupamiento de los estudios, sedesarrollaron hipótesis que podrían explicar la heterogeneidadde los resultados de estudio. Específicamente, se comparó a losgrupos según: 1) prevención versus tratamiento 2) calidadmetodológica baja versus calidad metodológica alta. Losensayos de prevención incluyeron a mujeres en postmenopausiatemprana sin fracturas y densidad ósea de puntuaciones T noinferior a -2 DE. El tratamiento fue definido en aquellos estudioscon una tasa de fractura prevalente mayor que el 20%, o siincluyeron a mujeres postmenopáusicas con una densidad ósea< 2 DE por debajo de la masa ósea máxima.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
Página 3
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Los métodos de densitometría incluyeron: 1) Absorciometríade fotón dual (AFD), 2) Absorciometría de rayos X dual (ARD),3) Tomografía computarizada cuantitativa (TCC) y 4)Absorciometría de fotón único (AFU). El error de precisión deTCC no es tan bueno como ARD de la columna P/A. La TCCproporciona una medida de densidad volumétrica, y con la TCCse informaron tasas más altas de cambio óseo por lo que sedecidió agrupar todas las medidas de la columna lumbar exceptolas de la TCC.
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS
Características del ensayo:
Se identificaron 358 artículos con la estrategia de búsquedaelectrónica y 6 con la búsqueda manual de las listas dereferencias; se recuperaron 29 para una revisión más detallada.Se excluyeron 16 debido a: falta de grupo control adecuado (8ensayos) (Anderson 1984, Steiniche 1991, Hesch 1988,Hodsman 1989, Jowsey 1971, Hasling 1994, PD Miller 1999,Masud 1998) , falta de asignación al azar (7 ensayos) (Ott 1994,Ryan 1994, Storm 1996, Orme 1994, Mallette 1989, Smith1989, Miller 1997), y duración del ensayo inferior a un año (1ensayo) (Heaney 1976). Las características de los 13 ensayosincluidos, (1 267 mujeres) se detallan en la Tabla de EstudiosIncluidos. Cinco ensayos incluyeron a mujeres con osteoporosisestablecida y se clasificaron como ensayos de tratamiento(Wimalawansa 98, Montessori 1997, Pacifici 1988, Storm 1990,Lyritis 1997). Ocho ensayos se clasificaron como estudios deprevención (Wimalawansa 95, Watts 1990A, Gurlek 1997,Evans 1993, Meunier 1997, Herd 1997, Pouilles 1997, Adami1998). El estudio Watts de estudio 1990A incluyó a cuatrogrupos de tratamiento, dos de los cuales fueron grupos deplacebo. Por consiguiente, este estudio se analizó como dosestudios separados (A y B): A) etidronato cíclico versus placeboy B) etidronato cíclico y fosfato versus placebo y fosfato.
Todos los estudios aseguraron un ocultamiento de la asignaciónal azar y todos los ensayos excepto uno usaron un análisis deltipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) (Lyritis1997). Seis ensayos se describieron como doble ciego, y sieteno hubo cegamiento. Un ensayo tuvo una pérdida durante elseguimiento de menos del 1%, 5 ensayos de un 5% a un 20%,y los restantes 7 ensayos más del 20%.
Ocho de los investigadores respondieron a nuestro requerimientoy facilitaron datos adicionales (Wimalawansa 95, Wimalawansa98, Montessori 1997, Storm 1990, Lyritis 1997, Watts 1990A,Gurlek 1997, Pouilles 1997) . Un autor no pudo proporcionardatos adicionales (Pacifici 1988), y no se pudo establecercontacto con 4 autores (Evans 1993, Meunier 1997, Herd 1997,Adami 1998). Procter and Gamble, el fabricante del etidronato,respondió a la solicitud de facilitar datos adicionales.
CALIDAD METODOLÓGICA
Tres revisores (AC,VW, NK) evaluaron la calidad metodológicade los ensayos según una escala validada (Jadad 1996). Estaescala incluye 3 items relacionados con las descripciones de laasignación al azar (2 puntos), el doble cegamiento (2 puntos)y la inclusión de datos de abandonos y retiros (1 punto), conuna puntuación total de 5. Las diferencias se resolvieronmediante consenso.
El ocultamiento de la asignación fue evaluado como adecuado,incierto o inadecuado por los mismos revisores (Schulz 1995).
Tres revisores (AC, VW y NK) evaluaron de formaindependiente cada ensayo para cuatro características: elocultamiento, el análisis del tipo intención de tratar(intention-to-treat analysis), el cegamiento y la compleción delseguimiento.
RESULTADOS
Fracturas:
Nueve ensayos (N=1 010) informaron sobre las fracturasvertebrales (Wimalawansa 98, Montessori 1997, Pacifici 1988,Storm 1990, Lyritis 1997, Watts 1990A, Meunier 1997, Herd1997, Pouilles 1997). Un ensayo informó que no se produjeronfracturas en los grupos de tratamiento (Herd 1997). De los nueveensayos que informaron fracturas vertebrales, los seis quedescribieron los métodos usados para evaluar las fracturasvertebrales usaron una clasificación semicuantitativa paraevaluar las fracturas de incidencia (Wimalawansa 98,Montessori 1997, Pacifici 1988, Storm 1990, Lyritis 1997,Watts 1990A). La estimación agrupada del riesgo relativo(efectos fijos) de 9 ensayos fue 0,60 (IC del 95%: 0,41 a 0,88)y mostró una reducción de las fracturas vertebrales con eletidronato. Los resultados fueron muy congruentes entre losestudios (heterogeneidad p = 0,79). El efecto del tratamientocon etidronato fue congruente entre los subgrupos: prevención(RR: 0,61) versus tratamiento (RR: 0,59), y la calidadmetodológica de la asignación al azar categorizada comoasignación al azar adecuada con números generados por unsistema informático (RR: 0,58) o asignación al azar adecuada(RR: 0,66).
Los resultados no demuestran un efecto del etidronato sobrelas fracturas no-vertebrales, con un riesgo relativo de 0,98 (ICdel 95%: 0,68 a 1,42). Este efecto fue consistente entre losestudios (heterogeneidad p = 0,87). El riesgo relativo de lasfracturas de cadera fue 1,20 (IC del 95%: 0,37 a 3,88), mientrasque la heterogeneidad no fue significativa (p = 0,53).
Los riesgos relativos agrupados para las fracturas vertebralesy no-vertebrales fueron muy similares a los resultadospublicados en Osteoporosis International Volume 2001;12(2):140-51, aunque hubo algunas diferencias metodológicasen las técnicas estadísticas usadas.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
Página 4
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Densidad ósea:
En nuestro análisis inicial, se encontró una heterogeneidadestadísticamente significativa entre los estudios en el efecto deletidronato sobre la densidad ósea de la columna lumbar y cuellofemoral (p < 0,01). Cuando se investigaron las fuentes deheterogeneidad, se encontró una explicación sorprendente: elestudio Lyritis 1997) que no usó un análisis del tipo intenciónde tratar (intention-to-treat analysis) mostró un efecto deltratamiento mucho más mayor que los otros estudios. Cuandose repitieron los análisis con la exclusión de este ensayo, seencontraron resultados relativamente coherentes entre losestudios, sin heterogeneidad significativa. Dado que estosresultados sugieren que los efectos del tratamientoextraordinario en el estudio que no usó un análisis del tipointención de tratar (intention-to-treat analysis) se deben al sesgo,se eligió centrarse en los resultados que excluyeron este estudio.
La diferencia entre el grupo tratado y control para la densidadmineral ósea en la columna lumbar al año fue 2,93% (IC del95%: 2,36 a 3,5). Esta diferencia fue mayor en años posteriores:4,0 % a los 2 años, 4,27% a los 3 años y 10,1% (IC del 95%:8,13 a 12,07) a los 4 años. En el cuello femoral, la diferenciafue inferior en cada punto temporal: al año, 1,26% (IC del 95%:0,64 a 1,87); 2 años, 2,18%; 3 años, 2,19%; y 4 años, 5,68%(IC del 95%: 3,91 a 7,44). La masa total se midió en un sóloestudio (Herd 1997). Los resultados fueron en aumento al añode 0,27% (IC del 95%: -0,19 a 0,73) y 0,97% a los 2 años (ICdel 95%: 0,39 a 1,55). En el antebrazo distal, la diferencia enla densidad mineral ósea fue pequeña y el intervalo de confianzadel 95% incluyó 0% al año, 0,84% (-0,4 a 2,08); a los 2 años(0,93%, IC del 95%: -0,66 a 2,52) y a los 3 años (0,43%, ICdel 95%: -1,59 a 2,45).Para los subgrupos de tratamiento versus prevención, eletidronato por 2 años resultó en una DMP de 3,45 en la columnalumbar para los ensayos de prevención y 5,83 para los ensayosde tratamiento.
Toxicidad y retiros:
Estaban disponibles los abandonos y retiros de 10 estudios. Laestimación agrupada no mostró diferencias estadísticas entreel placebo y el etidronato en cuanto al riesgo de retiro general(riesgo relativo: 0,89; IC del 95%: 0,71 a 1,13), con coherenciaentre los estudios (heterogeneidad valor p 0,7). Abandonosdebido a los efectos secundarios (riesgo relativo: 1,51 (0,69 a3,32), coherentes entre los estudios (heterogeneidad valor p0,56).
DISCUSIÓN
En este metanálisis (también publicado en OsteoporosisInternational, Cranney 2001), se realizó una búsquedaexhaustiva de la literatura, se especificaron los criterios deinclusión y exclusión, y se llevó a cabo un análisis de datosriguroso. Se hizo un esfuerzo sistemático para obtener datoscompletos de todos los ensayos publicados. Se usó un modelo
de efectos fijos para calcular las estimaciones resumidas deltratamiento. Sin embargo, los resultados de un metanálisis sóloson tan sólidos como los estudios primarios. En este caso, laslimitaciones principales en la calidad de los estudios fueron lafalta de cegamiento y la gran pérdida durante el seguimiento.El análisis agrupado sugiere que el etidronato reduce el riesgorelativo de fracturas vertebrales en un 40%. Sin embargo, elintervalo de confianza del 95% alrededor de este cálculo esrelativamente amplio, y el límite máximo, que representa elefecto más pequeño coherente con los datos, muestra unareducción del riego relativo de sólo un 12%.
La reducción de las fracturas vertebrales es importante si se laasocia con la reducción del dolor y la discapacidad funcional.Estudios observacionales sugirieron una asociación entre lasfracturas y el dolor (Ettinger 1992, Ross 1994, Oleksik 1999,Silverman 2000). Recientemente se reconoció que las mujerescon una fractura vertebral tienen un riesgo mayor de sufrir otrafractura vertebral dentro del año siguiente (Lindsay 2001)La estimación puntual del efecto del etidronato sobre lasfracturas no-vertebrales del 0,98 no sugiere un efecto delfármaco. Los intervalos de confianza son muy amplios, y unareducción del riesgo relativo de hasta el 32% es posible. Unaexplicación posible es la falta de efecto sobre la densidad ósea,sin embargo, esto no parece una explicación probable dado losresultados observados en la densidad ósea. Mientras que elefecto sobre la densidad ósea corporal total se basa en un únicoestudio, el efecto sobre la densidad ósea del cuello femoral ylumbar es significativo. La inclusión de un único estudio (Lyritis1997), que mostró un efecto extraordinariamente grande deletidronato sobre la densidad ósea de la columna lumbar a los3 años, aumenta la estimación puntual pero amplíasignificativamente el intervalo de confianza. Los resultados dela densidad ósea de este estudio fueron discrepantes con otrosestudios, y es el único estudio que no realizó un análisis delintención de tratar (intention-to-treat analysis). Por lo tanto, secree que los cálculos más exactos provienen de resultadosagrupados que excluyeron a este ensayo.
Los resultados son coherentes con los de un metanálisis previorealizado por Cardona 1997 que encontró una reducción de lasfracturas vertebrales del 28,3 por 1000 paciente y año (IC del95%: 26,2 a 30,4). Cardona no obtuvo una estimación agrupadapara las fracturas no-vertebrales.
En resumen, este metanálisis sugiere un efecto beneficioso deletidronato en la reducción de las fracturas vertebrales, con unaumento asociado de la densidad ósea de la columna lumbar.En tanto que el etidronato parece aumentar la densidad óseadel cuello femoral, los datos no proporcionan apoyo alguno deun efecto del etidronato en las fracturas no-vertebrales, lo cuales un resultado importante para los pacientes.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
Página 5
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica
Los médicos y los elaboradores de políticas deben considerarlos resultados de este metanálisis al formular las estrategias detratamiento para las mujeres en riesgo de, o que padecen lasconsecuencias adversas, de la osteoporosis. Los resultados deeste metanálisis demostraron que mientras el etidronato aumentala densidad ósea y disminuye las fracturas vertebrales, su efectoen las fracturas no-vertebrales y de la cadera es incierto.
Implicaciones para la investigación
Se deben realizar ECA más grandes de mujeres con osteoporosispara determinar adecuadamente si el etidronato tiene un impactoen la reducción de las fracturas no-vertebrales. Otrarecomendación sería realizar un ensayo directo del etidronatoy los bifosfonatos más nuevos.
AGRADECIMIENTOS
Los autores desean agradecer a los miembros del Grupo Asesorde Investigación sobre Osteoporosis (Osteoporosis ResearchAdvisory Group) (Clifford Rosen MD, Bilezikian, LorraineFitzpatrick, MJ Favus, Douglas Kiel, Robert Marcus, EricOrwell y Thomas Schnitzer y Dennis Black por su experienciaen contenidos en este proyecto.Los autores desean agradecer a los siguientes autores del ensayopor su ayuda para la obtención de los datos adicionales pedidos:A. Gurlek, MD, M Montessori, MD, K. Bakker, MD, J.M.Pouilles, MD, S Horlait, MD, I. Barton, T. Storm, MD, N.Watts, MD, S., Wimalawansa, MD e G. Lyritis, MD. Los
autores también desean agradecer especialmente a David Valentpor proporcionar datos en representación de Procter andGamble, a Candyce Hamel por su ayuda en la recuperación delos artículos.Los autores desean agradecer a Jessie McGowan (ML) por suayuda en diseñar la estrategia de búsqueda.
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS
Para una descripción detallada de la opinión del Grupo Cochranede Enfermedades Musculoesqueléticas (CochraneMusculoskeletal Review Group) sobre el potencial conflictode interés, remitirse al documento que plantea este tema. Estoscomentarios pueden encontrarse en la Cochrane Library enwww.cochrane.org. Se debe entrar en la Cochrane Library ydebajo de "About the Cochrane Collaboration" seleccionar"Collaborative Review Groups - CRGs". Los comentariosaparecerán al seleccionar "Cochrane Musculoskeletal Group".
FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
• Multiple sources of funding, see CMSG scope forcomplete list TRANSNATIONAL
Recursos internos
• Ottawa Health Research Institute - Clinical EpidemiologyUnit, Ottawa Hospital, Ottawa, Ontario CANADA
• University of Ottawa - Institute of Population HealthCANADA
✦
REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión
Adami 1998 {published data only}Adami S, Bruni V, Bianchini D, Becorpi A, Lombardi P, Campagnoli C,Ferrari A, Marchesoni T, Balena R. Prevention of early postmenopausalbone loss with cyclical etidronate. J Endocrinol Invest 2000;23(5):310-6.
Adami S, Orranell S, Lombardi P, Campagnoli C, Ferrari A, MarchesoniD, Balena R. Prevention of Early Postmenopausal Bone Loss with CyclicalEtidronate: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study. IBMS SecondMeeting, San Francisco, California,. December 1998:Poster F294.
Evans 1993 {published data only}*Evans RA, Somers NM, Dunstan CR, Royle H, Kos S. The effect oflow-dose cyclical etidronate and calcium on bone mass in earlypostmenopausal women. Osteoporosis International 1993;3:71-5.
Gurlek 1997 {published data only}Gurlek A, Bayraktar M, Gedik O. Comparison of calcitriol treatment withetidronate-calcitriol and calcitonin combinations in Turkish women withpostmenopausal osteoporosis: a prospective study. Calci Tissue Int1997;61:39-43.
Herd 1997 {published data only}Herd RJ, Balena R, Blake GM, Ryan PJ, Fogelman I. The prevention ofearly postmenopausal bone loss by cyclical etidronate therapy: a 2-year,double-blind, placebo-controlled study. American Journal of Medicine1997;103:92-9.
Lyritis 1997 {published data only}GP Lyritis, N Tsakalakos, I Paspati, Gr Skarantavos, A Galanos and CAndroulakis. The effect of a modified etidronate cyclical regimen onpostmenopausal osteoporosis: A four-year study. Clin Rheum1997;16:354-60.
Meunier 1997 {published data only}Meunier PJ, Confavreux E, Tupinon I, Hardouin C, Delmas PD, Balena R.Prevention of early postmenopausal bone loss with cyclical etidronatetherapy (a double-blind, placebo-controlled study and 1-year follow-up).Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1997;82:27:84-91.
Montessori 1997 {published data only}Montessori ML, Scheele WH, Netelenbos JC, Kerkhoff JF, Bakker K. Theuse of etidronate and calcium versus calcium alone in the treatment ofpostmenopausal osteopenia: results of three years of treatment. OsteoporosisInternational 1997;7:52-8.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
Página 6
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Pacifici 1988 {published data only}Pacifici R, McMurtry C, Vered I, Rupich R, Avioli LV. Coherence therapydoes not prevent axial bone loss in osteoporotic women: a preliminarycomparative study. J Clin Endocrin Metab 1988;66:747-753.
Pouilles 1997 {published data only}Pouilles JM, Tremollieres F, Roux C, Sebert JL, Alexandre C, GoldbergD, Treves R, Khalifa P, Duntze P, Horlait S, et al. Effects of cyclicaletidronate therapy on bone loss in early postmenopausal women who arenot undergoing hormonal replacement therapy. Osteoporosis International1997;7:213-8.
Storm 1990 {published data only}Storm T, Thamsborg G, Steiniche T, Genant HK, Sorensen OH. Effect ofintermittent cyclical etidronate therapy on bone mass and fracture rate inwomen with postmenopausal osteoporosis. New England Journal ofMedicine 1990;322:1265-71.
Watts 1990A {published data only}Harris ST, Watts NB, Jackson RD, Genant HK, Wasnich RD, Ross P, MillerPD, Licata AA, Chesnut CH, 3d. Four-year study of intermittent cyclicetidronate treatment of postmenopausal osteoporosis: three years of blindedtherapy followed by one year of open therapy. American Journal ofMedicine 1993;95:557-67.
Watts NB, Harris ST, Genant HK, Wasnich RD, Miller PD, Jackson RD,Licata AA, Ross P, Woodson GC, 3d, Yanover MJ. Intermittent cyclicaletidronate treatment of postmenopausal osteoporosis. New England Journalof Medicine 1990;323:73-9.
Watts 1990B {published data only}Watts NB, Harris ST, Genant HK, Wasnich RD, Miller PD, Jackson RD,Licata AA, Ross P, Woodson GC, 3d, Yanover MJ. Intermittent cyclicaletidronate treatment of postmenopausal osteoporosis. New England Journalof Medicine 1990;323:73-9.
Wimalawansa 95 {published data only}Wimalawansa SJ. Combined therapy with estrogen and etidronate has anadditive effect on bone mineral density in the hip and vertebrae: four-yearrandomized study. American Journal of Medicine 1995;99:36-42.
Wimalawansa 98 {published data only}Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormonereplacement and bisphosphonate, alone or in combination in women withpostmenopausal osteoporosis. Am J MEd 1998;104:219-26.
Referencias de los estudios excluidos de esta revisión
Anderson 1984Anderson C, Cape RDT, Crilly RG, Hodsman AB, Wolfe BMJ. Preliminaryobservations of a form of coherence therapy for osteoporosis. Calcif TissueInt 1984;36:341-3.
Hasling 1994Hasling C, Charles P, Tagehoj J et al. A comparison of the effect ofestrogen/progestogen, high-dose oral calcium, intermittent cyclic etidronatetreatment of postmenopausal osteoporosis: three years of blinded therapyfollowed by one year of open therapy. Am J Med 1993;95:557-67.
Heaney 1976Heaney RP, Saville PD. Etidronate disodium in postmenopausalosteoporosis. Clin Pharm & Ther 1976;20(5):593-604.
Hesch 1988Hesch RD, Heck J, Delling G, Keck E, Reeve J, Canzler H, Schober O,Harms H, Rittinghaus EF. Results of a stimulatory therapy of low bonemetabolism in osteoporosis with (1-38)hPTH and disphosphonate EHDP:Protocol of Study I, Osteoporosis Trial Hannover. Klin Wochenschr1988;66:976-84.
Hodsman 1989Hodsman AB. Effects of cyclical therapy for osteoporosis using and an oralregimen of inorganic phosphate and sodium etidronate: a clinical and bonehistomorphometric study. Bone and Mineral 1989;5:201-12.
Jowsey 1971Jowsey J, Riggs BL, Kelly PJ, Hoffman DL, Bordier P. The treatment ofosteoporosis with disodium ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate. J LabClin Med 1971;78(4):574-84.
Mallette 1989Mallette LE, LeBlanc AD, Pool JL, Mechanick JI. Cyclic therapy ofosteoporosis with neutral phosphate and brief, high-dose pulses of etidronate.J Bone Miner Res 1989;4(2):143-8.
Masud 1998T Masud, B Aulcahy, AV Thompson, S Donnelly, RW Keen, DV Doyle,and TD Spector. Effects of cyclical etidronate combined with calcitriolversus cyclical etidronate alone on spine and femoral neck bone mineraldensity in postmenopausal osteoporotic women. Ann Rheum Dis1998;57:346-49.
Miller 1997Miller PD, Watts NB, Licata AA et al. Cyclical etidronate in the treatmentof postmenopausal osteoporosis: efficacy and safety after seven years oftreatment. Am J Med 1997;103:468-76.
Orme 1994Orme SM, Simpson M, Stewart SP et al. Comparison of changes in bonemineral in idiopathic and secondary osteoporosis following therapy withcyclical disodium etidronate and high dose calcium supplementation. ClinEndocrinol 1994;245-50.
Ott 1994Ott SM, Woodson GC, Huffer WE et al. Bone histomorphometric changesafter cyclic therapy with phosphate and etidronate disodium in women withpostmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:968-72.
Ryan 1994Ryan PJ, Fogelman. Clnical experience with etidronate in osteoporosis.Clin Rheumatol 1994;13:455-8.
Smith 1989Smith ML, Fogelman I, Hart DM, Scott E, Bevan J, Leggate I. Effect ofetidronate disodium on bone turnover following surgical menopause. CalcifTissue Int 1989;74-9.
Steiniche 1991Steiniche T, Hasling C, Charles P et al. The effects of etidronate ontrabecular bone remodeling in postmenopausal spinal osteoporosis: Arandomized study comparing intermittent treatment and an ADFR Regime.Bone 1991;12:155-63.
Storm 1996Storm T, Kollerup G, Thamsborg G, Genant HK, Sorensen OH. Five yearsof clinical experience with intermittent cyclical etidronate forpostmenopausal osteoporosis. Journal of Rheumatology 1996;23:1560-4.
Referencias adicionales
Black 1996Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomized trial of effect ofalendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures.Fracture Intervention Trial Research Group 1996;348:1535-41.
Cardona 1997Cardona JM, Pastor E. Calcitonin versus etidronate for the treatment ofpostmenopausal osteoporosis: a meta-analysis of published clinical trials.Osteoporos Int 1997;7:165-74.
CMAJ 1996Clinical Practice guidelines for the diagnosis and management ofosteoporosis. Scientific Advisory Board, Osteoporosis Society of Canada.CMAJ 1996;155:1113-33.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
Página 7
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Cranney 1997Cranney A, Tugwell P, Cummings S, Sambrook P, Adachi J, Silman AJ,Gillespie WJ, Felson DT, Shea B, Wells G. Osteoporosis clinical trialsendpoints: candidate variables and clinimetric properties. J Rheumatol1997;24(6):1222-9.
Ettinger 1992Ettinger B, Black DM, Nevitt MC, Rundle AC, Cauley JA, Cummings SR,Genant K, and the Study of Osteoporotic Fractures Research Group.Contribution of vertebral deformities to chronic back pain. J Bone MinerRes 1992;7:449-455.
Fleisch 1997Fleisch, H.A. Bisphosphonates: Preclinical aspects and use in osteoporosis.Annals of Medicine 1997;29:55-62.
Fleiss 1993Fleiss JL. Statistical basis of meta-analysis. Stat Methods Med Res1993;2:121-45.
Haynes 1994Haynes R, Wilczynski N, McKibbon KA, Walker CJ, Sinclair JC.Developing optimal search strategies for detecting clinically sound studiesin MEDLINE. J Am Med Info Ass 1994;1;447-58.
Jadad 1996Jadad A, Moore A, Carrol D et al. Assessing the quality of randomizedtrials: Is blinding necessary?. Control Clin Trial 1996;17:1-12.
Kanis 1997Kanis JA, Delmas, Burckhardt P, Cooper C, Torgerson D. Guidelines fordiagnosis and management of osteoporosis. Osteoporos Int 1997;7:390-406.
Lindsay 2001Lindsay R, Silverman SL, Cooper C, Hanley DA, Barton I, Broy SB, LicataA, Benhamou L, Geusens P, Flowers K, Stracke H. Risk of new vertebralfracture in the year following a fracture. JAMA 2001;285(3):320-3.
Melton 1995Melton LJIII. How many women have osteoporosis now?. J Bone MinerRes 1995;10:175-7.
Naylor 1967Naylor AF. Small sample considerations in combining 2x2 tables. Biometrics1967;23:349-56.
Nevitt 2000Nevitt MC, Thompson DE, Black DM, Rubin Sr, Ensrud K, Yates AJ,Cummings SR. Effect of alendronate on limited-activity days andbed-disability days caused by back pain in postmenopausal women withexisting vertebral fractures. Arch Intern Med 2000;160(1):77-85.
Oleksik 1999Oleksik A, Shen W, Dawson A, Minshal M, Lips P. The impact of incidentvertebral fractures on health-related quality of life in women with prevalentfractures. J Bone Miner Res 1999;14:S262.
Papadimit 1997Papadimitroupoulos EA. Coyte PC, Josse RG., and Greenwood CE. Currentand projected rates of hip fractures in Canada. CMAJ 1997;157(10).
Ross 1994Ross PD, Davis JW, Epstein RS, Wasnich RD. Pain and disability associatedwith new vertebral fractures and other spinal conditions. J Clin Epidemiol1994;47:231-239.
Schulz 1995Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman D. Empirical evidence of bias.JAMA 1995;273:408-12.
Silverman 2000Silverman SL, Minshall ME, Shen W, Harper KD, Xie S. The impact ofincident vertebral fracture of health related quality of life in establishedpostmenopausal osteoporosis: results from the Multiple Outcomes ofRaloxifene Evaluation Study. J Bone Miner Res 2000:S159.
Referencias de otras versiones de esta revisión
Cranney 2001Cranney A, Guyatt G, Krolicki N, Welch V, Griffith L, Adachi JD, SheaB, Tugwell P, Wells G. A meta-analysis of etidronate for the treatment ofpostmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2001;12(2):140-51.
* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
Página 8
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
TABLAS
Characteristics of included studies
Adami 1998Study
Randomized controlled trialSample size at entry: Etidronate - 53; placebo - 54Withdrawals: 30(Prevention)Duration: 3 years
Methods
postmenopausal- 6 months - 3 yearsMean Age: 51.9 (3.3) yearst-score: 0 to -2
Participants
1. Etidronate 400 mg/day versus placebo[76 days off treatment]2. 500 mg Calcium/day - All groups)
Interventions
BMD - Lumbar spine and femoral neckOutcomes
Quality = 2/5(R-2, B-0, W-0)
Notes
DAllocation concealment
Evans 1993Study
Randomized controlled trialSample size at entry: Etidronate - 25; placebo - 11Withdrawals: 10Duration: 2 years(Prevention)
Methods
postmenopausal women- 3.4 (2.3)Mean Age: 53.9 (3.8) yearsYearsBody weight: 66 (11) kgBMD: 110 (26) mg/cm cubed QCT - Spine
Participants
1. Calcium carbonate 600 mg/day2. Etidronate sodium 400 mg/day for 14 days every 3 months and calcium 600 mg/dayfor next 76 days3. Phosphate 1 g for 2 days, then etidronate for 14 days then calcium for 76 days
Interventions
BMD - Single Energy QCT: Lumbar spineOutcomes
Quality = 3/5 (R-1, B-2, W-0)Notes
BAllocation concealment
Gurlek 1997Study
Randomized controlled trialSample size at entry: 10 in each of 3 groups (etidronate + calcitriol, calcitriol alone,calcitriol + intranasal calcitonin)Sample size at entry: Etidronate - 10; placebo - 10;Calcitronin group (n = 10)-not includedWithdrawals: 0(Prevention)Duration: 1 year
Methods
Página 9
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
Characteristics of included studies
postmenopausal > 1 year, more than 1 vertebral compression fracture anddemineralization of vertebrae on lateral x-rayNo corticosteroids, anticonvulsants, estrogen, malnutrition, alcoholism, sarcoidosis,liver disease, RA, renal disease, malignancyMean Age: 55.7 (6.0)BMD: 0.85 g/cm squaredt-score: -1.8
Participants
1. Etidronate 400 mg/day for 14 days, calcitriol 0.25 micrograms bid for 60 days2. 0.25 micrograms calcitriol bid3. 0.25 micrograms calcitriol and 100 iu salmon calcitonin intransally every other day[60 days off treatment]
Interventions
Lumbar BMD (DPA): Lumbar spineOutcomes
Quality = 3/5(R-1, B-2, W-0)
Notes
BAllocation concealment
Herd 1997Study
Randomized, controlled trialSample size at entry: Etidronate - 75; placebo - 77Withdrawals: 17Duration: 2 years(Prevention)
Methods
postenopausal, white,- 5.5 (2.9) yearsMean Age: 54.8 (4.9)ambulatory, 1-10 years postmenopausal, BMD 0-2 SD of normal for 50 year old (Zscore)Age: Etidronate 54 yrs (5.7); placebo: 55.1 (4.2)Years since menopsause: Etidronate - 5.6 (3.0); placebo - 5.4 (2.7)Body weight: etidronate 61.1 (9.2); placebo: 62.8 (8.3)BMD - 0.84 g/cm squaredt-score: -1.9
Participants
Etidronate 400 mg/day for 14 days then 76 d of calcium 500 mg elemental calciumPlacebo for 14 days then 76 days of calcium (500 mg elemental Calcium) - All groups
Interventions
BMD - DPA: Lumbar spine, femoral neck, trochanter, ward's triangle, and total body.Vertebral Fractures
Outcomes
Quality = 3/5 (R-2, B-1, W - 0)Notes
BAllocation concealment
Lyritis 1997Study
Randomized controlled trialSample siz at entry: Etidronate - 50; placebo - 50Withdrawals: 36Duration: 4 years(Treatment)
Methods
Página 10
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
Characteristics of included studies
postmenopausal- 25.8 (1.7) yearsMean Age: 72.0 (0.4)Baseline Calcium: 522 mg/day (48)BMD: 0.57 g/cm squaredt-score: -1.3
Participants
1. Etidronate 400 mg/day versus control [65 days off treatment]2. 500 mg calcium daily 2 ug calcitriol x's 5 days prior cycle)
Interventions
BMD - Lumbar spine and femoral neckVertebral and Non Vertebral Fractures
Outcomes
Quality = 2/5(R-1, B-1, W-0)
Notes
DAllocation concealment
Meunier 1997Study
Randomized controlled trialSample size at entry: Etidronate - 27; placebo - 27Withdrawals: 5Duration: 2 years(Prevention)
Methods
postmenopausal 2.4 (1.8), normal BMD (within 2 SD for their age group)Mean Age: 52.7 (4.0)Baseline Calcium: 876 mg/day (559)BMD: 0.90 g/cm squaredt-score: -1.3
Participants
1. Etidronate 400 mg/day, Placebo.[77 days off treatment]2. 500 mg calcium/day - All groups
Interventions
BMD - DXA: Lumbar spine, femoral neck, trochanter, ward's triangle.Vertebral/Non Vertebral Fractures
Outcomes
Quality = 3/5 (R-2, B-1, W-0)Notes
BAllocation concealment
Montessori 1997Study
Randomized controlled trialSample size at entry: Etidronate - 40; placebo - 40Withdrawals: 16Duration: 3 years(Treatment)
Methods
postmenopausal women with low bone mass- 14.9 (6.1)Mean Age: 62.5 (6.2)Baseline Calcium: 874 mg/day (412)BMD: 0.67 g/cm squaredt-score: -3.4
Participants
1. Etidronate 400 mg/day, Calcium[76 days off treatment]2. Calcium Vit D supplement, 500 mg/day - all groups
Interventions
Página 11
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
Characteristics of included studies
BMD - DEXA: Lumbar spine, femoral neck, trochanter, ward's triangle.Vertebral/Non Vertebral Fractures
Outcomes
Quality = 3/5 (R-1, B-2, W-0)Notes
BAllocation concealment
Pacifici 1988Study
Randomized, controlled trialSample size at entry: Etidronate - 30 ; placebo - 27;HRT group (n=36)- not includedWithdrawals: 42Duration: 2 years(Treatment)
Methods
women with one of more nontraumatic vertebral fracture and/or evidence of spinaldemineralizationNo contraindications to HRT or bisphosphonates, other diseases that affect calciummetabolismPostmenopausal- 13.8 (9.5) yearsMean Age: 61 (7.8)Baseline Calcium: 875 mg/day (406)BMD: 79.1 mg/cm cubed QCT - Spine
Participants
Activate-Depress-Free-Release (ADFR): K-phosphate 500 mg, 3 /day for 3 day,Etidronate 200 mg bid for 14 days, 8 weeks calcium onlyHRT (premarin 0.625 mg/d for 25 d/month and medroxyprogesterone acetate 10 mg/dfor days 15-25)Calcium 1000 mg/dayAll groups took calcium 1000 mg/day supplements for the entire duration
Interventions
BMD - QCT: SpineBMD - SPA - Distal and proximal radius. Vertebral Fractures
Outcomes
Quality = 1/5(R-1, B-0, W-0)
Notes
BAllocation concealment
Pouilles 1997Study
Randomized controlled trialSample size at entry: Etidronate - 54, placebo - 55Withdrawals: 18Duration: 2 years(Prevention)
Methods
Caucasian, weight 45-80 kg (within 20% normal BMI), 2.6 (1.4) years postmenopauseMean Age: 53.8 (3.1)Age: Etidronate: 53.63 (3.19); Placebo: 53.89 (2.92)Years postmenopausal: Etidronate 31.44 (17.22); Placebo 30.16 (16.93)Weight: Etidronate: 57.92 (7.95); Placebo 58.12 (7.18)BMD: 0.96 g/cm squaredt-score: -0.8
Participants
Etidronate 400 mg/day for 14 days, followed by calcium 500 mg/day for 77 daysPlacebo for 14 days, Calcium 500 mg/day for 77 days
Interventions
Página 12
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
Characteristics of included studies
BMD - DXA: Lumbar spine, femoral neck, trochanter, ward's triangle.BMD - SPA: Distal Radius.Vertebral/Non Vertebral Fractures
Outcomes
Quality = 3/5(R-2, B-1, W-0)
Notes
BAllocation concealment
Storm 1990Study
Randomized controlled trialSample size at entry: Etidronate - 33; placebo - 33Withdrawal: 26Duration: 3 years(Treatment)
Methods
Postmenopausal1-4 vertebral fractures- 21.6 (10.2) yearsMean Age: 68.3 (7.3)BMC: 25.1 g (7.3) Lumbar Spine
Participants
1. Etidronate 400 mg/day, Placebo[91 days off treatment]2. 500 mg calcium/day and 400 IU Vitamin D daily - all groups
Interventions
BMC - DPA: Lumbar spineBMC - SPA: Distal Ulna and RadiusVertebral/Non Vertebral Fractures
Outcomes
Quality = 5/5 (R-2; B-2; W-1)Notes
BAllocation concealment
Watts 1990AStudy
Randomized controlled trialSample size at entry: Etidronate - 212; placebo - 211Duration: 2 years(Prevention)Withdrawals: 66 overall (6 before start of intervention)
Methods
Postmenopausal (1-4 vertebral fractures, radiographic osteopenia, 17.9 (16.5) yearspostmenopausal)Mean Age: 65.1 (13)Baseline Calcium: 746 mg/day (782)0.86 g/cm squaredt-score: -1.7
Participants
1. Etidronate 400 mg/day, Placebo, Etidronate 400 mg/day with 3 g phosphorous,Placebo with 3 g phosphorous.[91 days off treatment]2. 500 mg of calcium/day - all groups
Interventions
BMD - DPA: Lumbar spine, femoral neck, trochanter, ward's triangle.BMD - SPA: Distal RadiusVertebral/Non Vertebral Fractures
Outcomes
Página 13
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
Characteristics of included studies
Quality = 4/5(R-2, B-2, W-0)
Notes
DAllocation concealment
Watts 1990BStudy
As aboveMethods
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
DAllocation concealment
Wimalawansa 95Study
Randomized controlled trialSample size at entry: Etidronate - 14; placebo - 14; HRT group (n=30)- not includedDuration: 4 years(Prevention)
Methods
postmenopausal- 3.2 (2.7) yearsMean Age: 52.6 (3.8)Baseline Calcium: 770 mg/day (434)BMD: 0.90 g/cm squaredt-score: -1.3
Participants
1. Etidronate 400 mg/day, Calcium, and HRT (not included)[70 days off treatment]2. 1 g Calcium/day - All groups
Interventions
BMD - DXA: Lumbar Spine, and femoral neck.Outcomes
Quality = 2/5(R-1, B-1, W-0)
Notes
BAllocation concealment
Wimalawansa 98Study
Randomized controlled trialSample size at entry: Calcium - 18; HRT - 18; Etidronate - 17; placebo - 18; HRT +etidronate - 19Withdrawals: 14(Treatment)Duration: 4 years
Methods
1-4 vertebral fractures and spine BMD 2 SD below young meanNo surgical menopause, seconary OP, medical conditions affecting skeleton, HRT,steroids, glucocorticoids, calciton in, fluoride, bisphosphonateMean Age: 64.9 (7.8)postmenopausal- 15.1 (6.8)Baseline Calcium: 696 mg/day (339)BMD: 0.83 g/cm squaredt-score: -2.0
Participants
Página 14
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
Characteristics of included studies
1. Calcium 1000 mg + Vitamin D 400 IU/day (All groups)2. Premarin 10.625 mg + norgestol + 1000 mg Calcium3. Etidronate 400 mg/day for 14 days q 12 weeks + 1 g Calcium for whole treatmentduration4. HRT + etidronate (as above)[84 days off treatment]
Interventions
Lumbar BMD ( Hologic DXA)Spine and femoral neckNew vertebral fracturesNonvertebral fracturesHeight
Outcomes
Quality = 3/5(R-1, B-2, W-0)
Notes
BAllocation concealment
Notas:For methodological quality, R- randomization, B- double-blinding, W- withdrawals and dropouts
Characteristics of excluded studies
Reason for exclusionStudy
uncontrolledAnderson 1984
No control group (high dose calcium (2000 mg) vs cyclical etidronate)Hasling 1994
Only 6 months before cross-overHeaney 1976
uncontrolledHesch 1988
uncontrolledHodsman 1989
uncontrolledJowsey 1971
Not randomizedMallette 1989
No control groupMasud 1998
Unrandomized follow-up to Watts 1990 and Harris 1993 RCTs (open label arm allowed)Miller 1997
Retrospective, not randomized or controlled.Orme 1994
Followup to an RCT, not all patients followedOtt 1994
Not randomizedRyan 1994
Not randomizedSmith 1989
No control group (RCT of etidronate vs ADFR with triiodothyronine)Steiniche 1991
Open label followup to an RCTStorm 1996
Página 15
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
CARÁTULA
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosispostmenopáusica
Titulo
Cranney A, Welch V, Adachi JD, Guyatt G, Krolicki N, Griffith L, Shea B,Tugwell P, Wells G.
Autor(es)
AC es responsable del contenido general e interpretación de la revisión.Contribución de los autores
VR, BS y NK extrajeron los datos y establecieron contacto con los autores delos estudios para obtener datos adicionales.
JDA, GG, PT y GW contribuyeron como especialistas en metodología,interpretación clínica y bioestadística.
La información no está disponibleNúmero de protocolo publicadoinicialmente
La información no está disponibleNúmero de revisión publicadainicialmente
25 marzo 2001Fecha de la modificación másreciente"
25 marzo 2001"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente
El autor no facilitó la informaciónCambios más recientes
El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados
El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos
El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos
El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores
Dr. Ann CranneyDivision of RheumatologyOttawa Hospital1053 Carling AveOttawaK1Y 4E9OntarioCANADATélefono: 613-798-5555E-mail: [email protected]
Dirección de contacto
Página 16
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
CD003376-ESNúmero de la Cochrane Library
Cochrane Musculoskeletal GroupGrupo editorial
HM-MUSKELCódigo del grupo editorial
RESUMEN DEL METANÁLISIS
01 Densidad mineral ósea - 1 año
Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes
Nº deestudios
Resultado
2.93 [2.36, 3.50]Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
914901 Lumbar
1.26 [0.64, 1.87]Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
819702 Cuello femoral
1.44 [0.74, 2.15]Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
673603 Trocánter
1.24 [-0.31, 2.79]Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
577404 Triángulo de Ward
0.27 [-0.19, 0.73]Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
141105 Total corporal
0.84 [-0.40, 2.08]Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
448506 Antebrazo distal
02 Densidad mineral ósea - 2 años
Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes
Nº deestudios
Resultado
3.90 [3.24, 4.56]Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
9071001 Lumbar
2.18 [1.51, 2.84]Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
849902 Cuello femoral
2.26 [1.43, 3.09]Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
645603 Trocánter
3.50 [1.75, 5.26]Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
570404 Triángulo de Ward
Página 17
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
02 Densidad mineral ósea - 2 años
0.97 [0.39, 1.55]Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
134105 Total corporal
0.93 [-0.66, 2.52]Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
390506 Antebrazo distal
03 Densidad mineral ósea - 3 años
Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes
Nº deestudios
Resultado
4.27 [2.66, 5.88]Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
349301 Lumbar
2.19 [0.43, 3.95]Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
301202 Cuello femoral
2.83 [0.68, 4.97]Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
290203 Trocánter
0.43 [-1.59, 2.45]Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
268306 Antebrazo distal
04 Densidad mineral ósea - 4 años
Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes
Nº deestudios
Resultado
10.10 [8.13, 12.07]Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
47201 Lumbar
5.68 [3.91, 7.44]Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
47202 Cuello femoral
05 Toxicidad
Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes
Nº deestudios
Resultado
1.51 [0.69, 3.32]Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%
883801 Abandonos debido a efectossecundarios
0.89 [0.71, 1.13]Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%
11041102 Abandonos globales
06 Subgrupo - prevención versus tratamiento
Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes
Nº deestudios
Resultado
Subtotalesúnicamente
Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
01 DMO lumbar - 1 año
Página 18
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
06 Subgrupo - prevención versus tratamiento
Subtotalesúnicamente
Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
04 DMO lumbar - 2 años
07 Subgrupo - asignación al azar adecuada (2) versus Jadad 0 ó 1
Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes
Nº deestudios
Resultado
Subtotalesúnicamente
Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
01 DMO lumbar - 1 año
Subtotalesúnicamente
Diferencia de mediasponderada (Efectos fijos) ICdel 95%
04 DMO lumbar - 2 años
08 Fracturas - 2 años
Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes
Nº deestudios
Resultado
0.60 [0.41, 0.88]Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%
10761002 Fracturas vertebrales
0.98 [0.68, 1.42]Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%
867803 Fracturas no-vertebrales
1.20 [0.37, 3.88]Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%
589404 Fracturas de cadera
09 Fracturas - prevención versus tratamiento
Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes
Nº deestudios
Resultado
0.61 [0.29, 1.26]Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%
738501 Fracturas vertebrales -prevención
0.59 [0.38, 0.94]Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%
338502 Fracturas vertebrales -tratamiento
1.05 [0.69, 1.60]Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%
586403 Fracturas no -vertebrales -prevención
0.75 [0.34, 1.70]Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%
281404 Fracturas no-vertebrales -tratamiento
10 Fracturas - asignación al azar adecuada (2) versus jadad 0 ó 1
Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes
Nº deestudios
Resultado
0.58 [0.37, 0.91]Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%
904701 Fracturas vertebrales -asignación al azar adecuada (2)
0.66 [0.30, 1.49]Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%
172302 Fracturas vertebrales -Asignación al azar Jadad 0 ó 1
0.98 [0.67, 1.42]Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%
752603 Fracturas no-vertebrales -asignación al azar adecuada (2)
Página 19
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
10 Fracturas - asignación al azar adecuada (2) versus jadad 0 ó 1
1.06 [0.07, 15.62]Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%
115204 Fracturas no-vertebrales -Asignación al azar Jadad 0 ó 1
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS
Fig. 01 Densidad mineral ósea - 1 año
01.01 Lumbar
01.02 Cuello femoral
Página 20
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
01.03 Trocánter
01.04 Triángulo de Ward
01.05 Total corporal
Página 21
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
01.06 Antebrazo distal
Fig. 02 Densidad mineral ósea - 2 años
02.01 Lumbar
Página 22
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
02.02 Cuello femoral
02.03 Trocánter
02.04 Triángulo de Ward
Página 23
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
02.05 Total corporal
02.06 Antebrazo distal
Fig. 03 Densidad mineral ósea - 3 años
03.01 Lumbar
Página 24
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
03.02 Cuello femoral
03.03 Trocánter
03.06 Antebrazo distal
Página 25
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
Fig. 04 Densidad mineral ósea - 4 años
04.01 Lumbar
04.02 Cuello femoral
Fig. 05 Toxicidad
05.01 Abandonos debido a efectos secundarios
Página 26
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
05.02 Abandonos globales
Fig. 06 Subgrupo - prevención versus tratamiento
06.01 DMO lumbar - 1 año
Página 27
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
06.04 DMO lumbar - 2 años
Fig. 07 Subgrupo - asignación al azar adecuada (2) versus Jadad 0 ó 1
07.01 DMO lumbar - 1 año
Página 28
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
07.04 DMO lumbar - 2 años
Fig. 08 Fracturas - 2 años
08.02 Fracturas vertebrales
Página 29
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
08.03 Fracturas no-vertebrales
08.04 Fracturas de cadera
Fig. 09 Fracturas - prevención versus tratamiento
09.01 Fracturas vertebrales - prevención
Página 30
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
09.02 Fracturas vertebrales - tratamiento
09.03 Fracturas no -vertebrales - prevención
09.04 Fracturas no-vertebrales - tratamiento
Página 31
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
Fig. 10 Fracturas - asignación al azar adecuada (2) versus jadad 0 ó 1
10.01 Fracturas vertebrales - asignación al azar adecuada (2)
10.02 Fracturas vertebrales - Asignación al azar Jadad 0 ó 1
10.03 Fracturas no-vertebrales - asignación al azar adecuada (2)
Página 32
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
10.04 Fracturas no-vertebrales - Asignación al azar Jadad 0 ó 1
Página 33
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Etidronato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica