Evidencias científicas de la eficacia de montelukast en la ... · Los receptores de leucotrienos...

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Dra Alemany FrancésFebrero 2006

www.alergomurcia.com

Evidencias cientEvidencias cientííficas de la eficacia ficas de la eficacia de de montelukastmontelukast en la enfermedad en la enfermedad

alaléérgica respiratoriargica respiratoria

Dra Loreto Alemany Francés

Sección de Neumología

Hospital Morales Meseguer. Murcia (España)



Asma y rinitis alAsma y rinitis aléérgicargica

• Asma y rinitis alérgica comparten una vía respiratoria unificada y una fisiopatología común

• Asma: Trastorno inflamatorio crónico de vías respiratorias bajas que causa BC, edema, secreción de moco, remodelación de la vía aérea y síntomas “bajos” (tos, disnea, sibilancias, opresión torácica)

• Rinitis alérgica: Trastorno inflamatorio crónico de vías respiratorias altas que causa síntomas “altos”(rinorrea, congestión, estornudos, prurito)

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CisteinilCisteinil leucotrienosleucotrienos ((CisLTCisLT))

• Mediadores clave de la respuesta alérgica e inflamatoria responsable de los síntomas del asma

• Producidos por eosinófilos, basófilos, mastocitos/macrófagos y en menor medida por linfocitos T y células endoteliales

• Los niveles de CisLT en esputo y BAL son proporcionales a la concentración de eosinófilos y a la gravedad de los síntomas

• Probable que los los CisLT sean un objetivo estratégico en el asma y en la rinitis alérgica



Receptores de los Receptores de los cisteinilcisteinil leucotrienosleucotrienos((CisLTCisLT11rr))

• Los efectos de los CisLT están mediados por los CisLT1r

• Expresados por eosinófilos, basófilos, mastocitos/macrófagos y en menor medida por linfocitos, células intersticiales de la mucosa nasal y células de músculo liso

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EosinEosinóófilofiloCCéélulaslulas TT

NeutrNeutróófilofilo

MonocitoMonocito

MacrMacróófagofagoBasBasóófilofilo

CCéélulalula BB

CCéélulalulahemopoyhemopoyééticaticapluripotencialpluripotencial

CysLTCysLT11RR

CD8CD8++

CD4CD4++

IL5RIL5Rββ

CD14CD14

LN5LN5CD19CD19

MM--CSF, GMCSF, GM--CSF, ILCSF, IL--33

LTCLTC44, LTD, LTD44, LTE, LTE44

ILIL--55ILIL--33

GMGM--CSFCSFLTCLTC44LTDLTD44

LTELTE44

CD34CD34++

LTLT

LTLT

GMGM--CSF = factor CSF = factor estimuladorestimulador de de coloniascolonias de de granulocitosgranulocitos--macrmacróófagosfagos; ; MM--CSF = factor CSF = factor estimuladorestimulador de de coloniascolonias de de macrmacróófagosfagos; IL; IL--3 = 3 = interleucinainterleucina 3; LT = 3; LT = leucotrienosleucotrienos

Antagonistas de los receptores de Antagonistas de los receptores de leucotrienosleucotrienos

ExpresiExpresióón de receptores de n de receptores de leucotrienosleucotrienos en en ccéélulas inflamatoriaslulas inflamatorias

AdaptadoAdaptado de Figueroa DJ y cols. Am J de Figueroa DJ y cols. Am J RespirRespir CritCrit Care Med 2001;163:226Care Med 2001;163:226--233233



Antagonistas de los receptores de Antagonistas de los receptores de leucotrienosleucotrienos

Los receptores de Los receptores de leucotrienosleucotrienos se encuentran se encuentran en ven víías aas aééreas de gran y pequereas de gran y pequeñño calibreo calibre

VVíías aas aééreasreascentralescentrales

VVíías aas aééreasreasperifperifééricasricas

Adaptado de Evans J, Figueroa DJ Adaptado de Evans J, Figueroa DJ Clin Exp Allergy RevClin Exp Allergy Rev 20012001

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Antagonistas de los receptores de los Antagonistas de los receptores de los cisteinilcisteinil leucotrienosleucotrienos (ARLT)(ARLT)

Los antagonistas del receptor de los leucotrienos (ARLT), montelukast y zafirlukast bloquean selectivamente el CisLT1r y limitan tanto la respuesta local en vía respiratoria alta y baja como la respuesta alérgica e inflamatoria generaldeendoteliales



Adapted from Hay DWP Chest 1997;111:35S-45S.

Cél.inflammatorias(mastocitos,

eosinófilos etc)

Cél mc. liso

Epitelio vía aérea

Fibras sensoriales

Cisteinil leucotrienosEdema

Vasosanguíneo

Aumento secreción de moco

Reducción del transporte de moco

Emigracióneosinófilo

Daño epitelial

Contracciony proliferacion (?)

AccionesAcciones inflamatoriasinflamatorias de los de los cisteinilleucotrienoscisteinilleucotrienos

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ARLT: ARLT: aantantagonistagonista selectivo de los receptores selectivo de los receptores de de leucotrienosleucotrienos

CCéélulalula de la de la vvííaa aaéérearea((eosineosinóófilofilo, , ccéélulalula muscular muscular lisalisa, etc.), etc.)

AntagonistaAntagonista selectivoselectivo de los de los receptoresreceptores de de leucotrienosleucotrienos

ARLTARLT

CysLTCysLT11rr

AdaptadoAdaptado de de SalviSalvi SS y cols. SS y cols. Chest Chest 2001;119:15332001;119:1533--1546; Meltzer EO 1546; Meltzer EO Ann Allergy Asthma Ann Allergy Asthma ImmunolImmunol 2000; 84:1762000; 84:176--187.187.



Respuesta inmunitaria sistRespuesta inmunitaria sistéémicamicaAG

IgE específica + receptores cél. inflamatorias circulantes

Reexposición al AGPuentes moleculares IgE específica-receptor

Liberación de mediadores por células inflamatorias

Mastocitos (histamina, CisLT, PAF, citoquinas (IL 1-5)REACCION DE FASE PRECOZ. EXPOSICIÓN AL AG.

SINTOMAS AGUDOS

Infiltración de tejidos locales por células inflamatorias circulantesIL-5 – MO – Diferenciación de eosinófilos inmaduros

Eosinófilos maduros en circulación sistémica

RESPUESTA SISTÉMICA RETARDADA. EFECTOS CRÓNICOS

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Respuesta inmunitaria sistRespuesta inmunitaria sistéémicamica

Eosinófilos maduros en circulación sistémica

Unión a moléculas de adherencia endotelial (VCAM-1 y ICAM-1)Transmigración de eosinófilos y otras células al foco inflamatorio

Activación del eosinófilo – MEDIADORES (CisLT)Activación de LTh2, macrófagos, basófilos- MEDIADORES (CisLT)

Mediadores, enzimas lisosómicas, radicales libres...PERPETUACIÓN DEL DAÑO TISULAR

RESPUESTA SISTÉMICA RETARDADA. EFECTOS CRÓNICOSREMODELACIÓN DE LA VÍA AÉREA

(proliferación de fibroblastos, fibrosis)

Activación inflamatoria subclínica o clínica en tejidos alejados del foco primario(NATURALEZA SISTÉMICA DE LA RESPUESTA )



HAY DOS TIPOS DE MEDIADORES, DOS VIAS DE INFLAMACION:

MEDIADORES ESTEROIDE-SENSIBLESY MEDIADORES ESTEROIDE-

INSENSIBLES (CISTEINILEUCOTRIENOS)

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DOBLE VIA INFLAMACIONDOBLE VIA INFLAMACION

ARLTARLT



• Suprimen la producción de las citoquinas(IL-4, IL-5, GM-CSF)

• Reducen los eosinófilos en esputo y sangre periférica• Reducen el flujo monocito/macrofago• Inhiben la bronococonstricción inducida por CisLT• Atenúan la hiperrrespuesta bronquial a la histamina y

producen efectos beneficiosos ante el estímulo con aire fríoAdapted from Salvi SS et al Chest 2001;119:1533-1546; Meltzer EO Ann Allergy Asthma Immunol 2000;84:176-187.

Antileucotrienos: tratamientoantiinflamatorio oral para el asmaAcciones antiinflamatorias de los antileucotrienos

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– Montelukast vs placebo– Montelukast vs beclometasona– Montelukast vs esteroides– Montelukast vs placebo en BIE– Montelukast vs salmeterol en BIE

ASMA LEVEASMA LEVE--MODERADO y MODERADO MODERADO y MODERADO EN ADULTOSEN ADULTOS



ASMA LEVEASMA LEVE--MODERADO ADULTOSMODERADO ADULTOSMontelukastMontelukast vsvs placeboplacebo

MJVaquerizo, Nov2002 (p. 15

Diseño del estudioDiseño del estudio

Periodo IPeriodo I IIII IIIIII

PlaceboPlacebo““preinclusiónpreinclusión””

2 semanas2 semanas

Tratamiento activoTratamiento activodoble ciegodoble ciego12 semanas12 semanas

PlaceboPlacebo“lavado”“lavado”

3 semanas3 semanas

MontelukastMontelukast

PlaceboPlacebo

PlaceboPlacebo

Reiss et al. Archives of Internal Medicine 1998;158:1213-1220

Montelukast en asma leve : Estudio vs placebo

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% c

ambi

o m

edio

res

pect

oa

los v

alor

es b

asal

es

% c

ambi

o m

edio

res

pect

oa

los v

alor

es b

asal

es

0

-5

-10

-15

-20

0-5

-10-15-20-25-30-35

-9%

-18.5%

-14.5%

-34.3%

n=514 n=388n=776 n=577Disminución síntomas diurnos Disminución despertares nocturnos

PlaceboMontelukast

montelukastmontelukast redujo significativamente los síntomas diurnos un 18.5% (p<0.001 frente a placebo) y los despertares nocturnos un 34.3% en semana 12.




Uso total diario β2-agonistas durante los primeros 21 días

-40

-30

-20

-10

0

10

20

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

% Cambiodesde basal(Media ± SE)

Días de tratamiento activo

Placebo

Montelukast

Basal=5,4 inhal/día

montelukastmontelukast es eficaz desde la primera dosis


10



% c

ambi

o m

edio

res

pect

oa

los v

alor

es b

asal

es

% c

ambi

o m

edio

res

pect

oa

los v

alor

es b

asal

es

0

-5

-10

-15

-20

0-5

-10-15-20-25-30-35

-9%

-18.5%

-14.5%

-34.3%

n=514 n=388n=776 n=577Disminución síntomas diurnos Disminución despertares nocturnos

PlaceboMontelukast

montelukastmontelukast redujo significativamente los síntomas diurnos un 18.5% y los despertares nocturnos un 34.3% en semana 12.




Porc

enta

je

días

0

10

15

20

25

Aumento de días libres deasma

Disminución de días de exacerbación asmática

31%

38.5%

27.2%37%

Placebo Montelukastn=408n=273 0

10

20

30

40

n=408n=273

montelukastmontelukast mejoró significativamente (p<0.001 frente a placebo) el control del asma

*p<0.001 vs placebo


11



18,4%

11,6%

0

5

10

15

20

37%

Placebo Montelukastn=787n=526

17,5%

10,7%39%

n=787n=5260

5

10

15

20

Porc

enta

jepa

cien

tes

Disminución de los esteroides de rescate

Disminución de crisis asmática

montelukastmontelukast mejoró significativamente (p<0.001 frente a placebo) el control del asma




• Montelukast (10mg) mejoró los parámetros del control de asma:– disminuyó los síntomas diurnos y nocturnos– mejoró la calidad de vida de los pacientes– disminuyó el porcentaje de días de exacerbación

asmática– aumento los días libres de asma– disminuyó los ataques de asma y la necesidad de

usar esteroides orales de rescate

• El perfil de seguridad de montelukast (10mg) es similar al de placebo

En adultos con asma leve a moderadaEn adultos con asma leve a moderada


12



-10

0

10

20

30

40

50

Días en Tratamiento activo1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21

Cam

bio

resp

ecto

al b

asal

(L/m

in±

SE) Beclometasona

Montelukast

Placebo

AM PEFR

Malstrom et al. Annals of Internal Medicine 1999;130(6):487-495

ASMA LEVEASMA LEVE--MODERADO ADULTOSMODERADO ADULTOSMontelukast vs esteroides inhalados



• Produjo beneficio clínico adicional al añadirlo a pacientes moderados no controlados con 400 mcg/d de beclometasona inhalada– mejoría en FEV1, síntomas diurnos, despertares nocturnos

y PEFR matutino– reducción en un 25% de los días de exacerbación de asma– reducción en un 48% de los pacientes con ataques de

asma• Tanto montelukast como beclometasona redujeron

por igual los eosinófilos en sangre periférica mostrando similar efecto antiinflamatorio

montelukastmontelukast en asma moderada aen asma moderada aññadido a adido a corticosteroidescorticosteroides inhaladosinhalados

Laviolette et al. AJRCCM 1999;160:1862-1868

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AUC0-60% . min

(Media ± SD)

700

900

1100

1300

1500

1700

Semanas en tratamiento activo|- Lavado -|

Basal 4 8 12 14

Placebo n=54

Montelukast n=52

Lef et al. NEJM 1998; 339:147-152

ASMA INDUCIDA POR EL EJERCICIO ASMA INDUCIDA POR EL EJERCICIO MontelukastMontelukast vsvs placeboplacebo

montelukastmontelukast reduce en un 47.4% la intensidad y duración del descenso de FEV1 tras esfuerzo



– proporciona protección significativa frente a la broncoconstricción inducida por el ejercicio durante las 12 semanas de tratamiento

–– sinsin que aparezca tolerancia (taquifilaxia)

– al suspender el tratamiento, no se produce empeoramiento brusco de la función pulmonar (rebote) pero desaparece el efecto beneficioso

– con un perfil de seguridad similar al de placebo

Lef et al. NEJM 1998; 339:147-152

montelukastmontelukast en el asma inducida por el esfuerzoen el asma inducida por el esfuerzo

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V1 V2 V3 V4 V5 Visitas

-2 0 4 8 16 Semanas

Periodo I II

Budes. Turboh. 400-1600mcg/d +Montelukast

Budes. Turboh. 400-1600mcg/d +Placebo

16 semanas2 semanas

Budes. Turboh. 400-1600 mcg/d +Placebo

ASMA MODERADO ADULTOSASMA MODERADO ADULTOSMontelukast asociado a esteroides inhalados

ESTUDIO CASIOPEAESTUDIO CASIOPEA

Vaquerizo et al. AJRCCM 2001;163:A430



• produjo beneficio clínico adicional al añadirlo a pacientes moderados no controlados con 400 mcg/d de beclometasona inhalada– mejoría en FEV1, síntomas diurnos, despertares nocturnos

y PEFR matutino– reducción en un 25% de los días de exacerbación de asma– reducción en un 48% de los pacientes con ataques de

asma• ambos redujeron por igual los eosinófilos en sangre

periférica mostrando similar efecto antiinflamatorio

montelukastmontelukast en asma moderada aen asma moderada aññadido a adido a corticosteroidescorticosteroides inhaladosinhalados

Laviolette et al. AJRCCM 1999;160:1862-1868

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ASMA MODERADO ADULTOSASMA MODERADO ADULTOSFluticasonaFluticasona asociada a asociada a mmontelukast vs salmeterol

ESTUDIOESTUDIO IMPACTIMPACT

Estudio multicéntrico aleatorio doble ciego

Objetivos: Valorar los efectos de 48 semanas de tratamiento con montelukast frente a salmeterol administrados de manera concomitante con fluticasona inhalada sobre:

– porcentaje de pacientes con al menos un ataque de asma (uso de esteroides orales o urgencias/ hospitalización/visitas por asma)

– recuentos de eosinófilos en sangre periférica, calidad de vidaespecífica en asma, despertares nocturnos, utilización de recursos, FEV1 y AM PEFR

Bjermer et al. Chest 2002; 122 (supl Oct):187S



Diseño del estudio

M- montelukast; M P- montelukast PlaceboF- fluticasona; S - salmeterol; SP- salmeterol Placebo

Periodo I Periodo II

Semana

M 10 mg/d + F200 µg/d + SP

S 100 µg/d + F200 µg/d + MP

F200 µg /d

MP+ SP

-4 -2 0 8 16 24 32 40 48

N= 1200 N = 1000


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fluticasonafluticasona asociada a asociada a mmontelukast vssalmeterol

• Montelukast añadido a fluticasona es al menos tan efectivocomo salmeterol con respecto a la proporción de pacientescon ataques de asma

• Montelukast añadido a fluticasona disminuye los eosinófilosmás que salmeterol añadido a fluticasona

• Salmeterol añadido a fluticasona aumenta FEV1 prebetaagonista más que montelukast añadido a fluticasona

• El efecto es similar en ambs grupos en el FEV1 postbetaagonista, QOL y despertares nocturnos




Stepwise Approach to Asthma Therapy: AdultsStepwise Approach to Asthma Therapy: Adults

Step 1: Intermittent Asthma Step 1: Intermittent Asthma

None requiredNone required Rapid-acting inhaled β2-agonistfor symptoms (but < once a week)

Rapid-acting inhaled β2-agonist,cromone, or leukotriene modifier before exercise or exposure toallergen

Continuously review medication technique, compliance and environContinuously review medication technique, compliance and environmental controlmental controlReview treatment every three months.Review treatment every three months.Step upStep up if control is not achieved; if control is not achieved; step downstep down if control is sustained for at least 3 monthsif control is sustained for at least 3 monthsPreferred treatments are in bold printPreferred treatments are in bold print

Daily Controller Medications

Reliever Medications

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Inhaled glucocorticosteroid(< 500 µg BDP or equivalent)

Other options (order by cost):sustained-release theophylline, orCromone, or leukotriene modifier

Rapid-acting inhaled β2-agonistfor symptoms (but < 3-4 times/day)

Other options: inhaled anticholinergic, orshort-acting oral β2-agonist, orshort-acting theophylline

Continuously review medication technique, compliance and environContinuously review medication technique, compliance and environmental control.mental control.Review treatment every three monthsReview treatment every three monthsStep upStep up if control is not achieved; if control is not achieved; Step downStep down if control is sustained for at least 3 monthsif control is sustained for at least 3 months


Step 2: Mild Persistent AsthmaStep 2: Mild Persistent Asthma





Inhaled glucocorticosteroid, (200 – 1000 µg BDP or equivalent) plus long-acting inhaled β2agonist

Other options (order by cost):Inhaled glucocorticosteroid (500 – 1000 µg BDP equivalent) plus sustained-release theophylline, orInhaled glucocorticosteroid (500 – 1000 µg BDP equivalent) plus long-acting inhaled β2- agonist, orinhaled glucocorticosteroid at higher doses(> 1000 µg BDP equivalent), orInhaled glucocorticosteroid (500 – 1000 µg BDP equivalent) plus leukotriene modifier

Rapid-acting inhaled β2-agonist for symptoms (but < 3 - 4 times/day)

Other options: inhaled anticholinergic orshort-acting oral

β2-agonist orshort-acting theophylline

Continuously review medication technique, compliance and environContinuously review medication technique, compliance and environmental control.mental control.Review treatment every three months.Review treatment every three months.Step upStep up if control is not achieved; if control is not achieved; Step downStep down if control is sustained for at least 3 months.if control is sustained for at least 3 months.


Step 3: Moderate Persistent AsthmaStep 3: Moderate Persistent Asthma



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Inhaled glucocorticosteroid, (> 1000 µgBDP or equivalent) plus long-actinginhaled β2agonist

plus one or more of the following, ifneeded (order by cost):

sustained-release theophylline, orleukotriene modifier ororal glucocorticosteroid

Rapid-acting inhaled β2-agonist for symptoms (but < 3-4 times/day)

Other options: inhaled anticholinergic orshort-acting oral

β2-agonist orshort-acting theophylline

Continuously review medication technique, compliance and environContinuously review medication technique, compliance and environmental control.mental control.Review treatment every three months.Review treatment every three months.Step upStep up if control is not achieved; if control is not achieved; Step downStep down if control is sustained for at least 3 months.if control is sustained for at least 3 months.


Step 4: Severe Persistent AsthmaStep 4: Severe Persistent Asthma





GINA posiciona los antileucotrienos….

• como alternativa a los esteroidesinhalados en asma leve persistente

• como alternativa de fármaco a añadir a los esteroides inhalados en asma moderadapersistente

• como fármaco a añadir a los esteroidesinhalados en asma grave persistente

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