FarmacodinmicaNo existen diferencias farmacodinmicas entre los diversos frmacos inhibidores de ECA (IECA). Para comprender el modo de accin de estos frmacos repasaremos brevemente la cascada metablica del sistema renina-angiotensina-aldosterona sistmico. Este sistema fue desarrollado ontognicamente en el ser humano para regular el volumen del lquido extracelular, protegerlo del dficit de Na+ y el exceso de K+ que existen en los alimentos naturales (no industrializados) y secundariamente para regular la presin arterial. La renina es sintetizada en el aparato yuxtaglomerular renal y liberada ante los estmulos siguientes: disminucin de Na+, aumento de K+, hipovolemia, hipoperfusin renal, disminucin de catecolaminas; y se inhibe ante el aumento de Na+, disminucin de K+ e incremento de la presin arterial inducido por angiotensina II (retroalimentacin negativa del asa larga). Una vez en plasma la renina acta sobre el angiotensingeno (-2-globulina sintetizada en el hgado) y la convierte en angiotensina I, un decapptido (pptido formado por 10 aa.). En el lecho vascular pulmonar, este pptido es clivado por la ECA a un octapptido (pptido de 8 aa.), la angiotensina II (AT II), potente vasoconstrictor y estimulante de la liberacin de aldosterona. Las consecuencias son: una marcada vasoconstriccin arteriovenosa, aumenta el tono simptico vasoconstrictor, es decir se produce un aumento de la resistencia perifrica sistmica (RPS), con lo que fisiolgicamente se logra aumentar la presin arterial (una alteracin en la regulacin de este sistema, fisiopatolgicamente podra ser origen de la HTA), y adems se libera vasopresina y se produce retencin renal de H2O y Na+ (por una accin directa tubular y otra indirecta, mediada por la aldosterona) y eliminacin de K+. Adems la angiotensina II y el aumento del tono simptico, aumentan la proliferacin y diferenciacin celular (potentes acciones proliferativas y mitgenas) que facilitan los procesos de hipertrofia y remodelado de la pared ventricular.

Mecanismo de accin y efectos farmacolgicos y hemodinmicos

El efecto esencial de las IECA sobre el sistema de renina-angiotensina es inhibir la conversin de la angiotensina I (AT I) relativamente inactiva, en AT II activa. De este modo, los IECA atenan las respuestas a la AT I, o las suprimen, pero no a la II; es decir, los IECA constituyen frmacos altamente selectivos. No interactan de manera directa con otros componentes del sistema de renina-angiotensina, y los principales efectos farmacolgicos y clnicos de los IECA parecen surgir por supresin de la sntesis de AT II. Con todo, la ECA es una enzima con muchos sustratos; por ende, la inhibicin de la misma puede inducir efectos no relacionados con la reduccin de las concentraciones de AT II.Los IECA, al bloquear competitivamente la enzima de conversin, reducen los niveles plasmticos de AT II y aldosterona; en consecuencia, producen una vasodilatacin arteriovenosa que es ms marcada a niveles coronario, renal, cerebral y muscular esqueltico (tanto ms eficaz cuanto ms activado est el sistema renina-angiotensina-aldosterona, lo que explica que se potencie con diurticos), por lo tanto cae la presin arterial por descenso de la RPS, disminuyen la reabsorcin de H2O y de Na+ (disminuye la volemia), finalmente reducen los niveles plasmticos de vasopresina e inhiben el tono simptico (disminuyen los niveles plasmticos de noradrenalina) tanto a nivel perifrico como central.La AT II, por va del inositoltrifosfato (IP3) induce la expresin de factores de crecimiento y protooncogenes. Es posible, que por accin de la AT II exista induccin de cambios estructurales en la pared de los vasos sanguneos adems de la vasoconstriccin que caracteriza al estado hipertensivo (hipertrofia muscular lisa, aumento del DNA y de colgeno). Los IECA, potencialmente previenen o revierten estos cambios (ventaja adicional sobre otros frmacos antihipertensivos).La ECA presenta una estructura similar a la cininasa II, enzima que metaboliza a las bradicininas. Las bradicininas producen vasodilatacin, liberan xido ntrico (NO), aumentan la sntesis de PGI2 (prostaglandina D2 o prostaciclina), PGE2 (prostaglandina E2 o dinoprostona) y del activador tisular del plasmingeno (t-PA), adems producen broncoconstriccin y estimulan las fibras vagales. Dado que los IECA incrementan las concentraciones de bradicinina, y esta ltima estimula la biosntesis de prostaglandina; entonces la bradicinina, las prostaglandinas o ambas, pueden contribuir a los efectos farmacolgicos y secundarios de los IECA (tos, angioedema, reacciones cutneas).Los IECA aumentan cinco veces las concentraciones circulantes del regulador natural de clulas madre N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina, que puede contribuir a los efectos cardioprotectores de los IECA.Adems, dichos medicamentos interfieren en la retroalimentacin negativa de asa tanto corta como larga sobre la liberacin de renina. En consecuencia, los IECA incrementan la liberacin de renina y la tasa de formacin de AT I. Como dichos inhibidores bloquean el metabolismo de AT I hacia II, la angiotensina I se dirige por vas metablicas alternativas, lo cual da como resultado incremento de la produccin de pptidos como angiotensina(1-7).

En pacientes normales o en hipertensos los IECA, disminuyen la RPS sin cambiar significativamente la frecuencia cardaca, el volumen minuto o la presin capilar pulmonar (a diferencia de otros vasodilatadores, no estimulan, sino que suprimen la activacin neurohumoral), disminuyen las demandas miocrdicas de O2 y mejoran los signos de isquemia cardaca, reducen la hipertrofia miocrdica y la fibrosis e hipertrofia de la tnica media de los vasos, mejoran la distensibilidad y suprimen la vasoconstriccin coronaria producida por la angiotensina II o por la estimulacin simptica. Todos estos efectos son ms marcados en pacientes hiponatrmicos o con deplecin de volumen (tras tratamiento diurtico), en los que el sistema renina-angiotensina-aldosterona est activado.A nivel renal, mejoran el flujo sanguneo sin afectar la filtracin glomerular en pacientes sin afeccin renal. En pacientes con lesin renal, y elevados niveles de AT II, los efectos agudos de la inhibicin de la convertasa son diferentes de los crnicos; al iniciar la teraputica, puede haber un empeoramiento transitorio de la filtracin glomerular, con aumento de la azoemia y del K+. Este efecto obedece a dos causas:1. Disminucin de la presin arterial y por lo tanto del flujo preglomerular.2. Disminucin del tono arteriolar eferente (inhiben la vasoconstriccin de la arteriola eferente), que hace caer la presin de filtracin glomerular.A este efecto deletreo se contrapone la relajacin mesangial (inhiben la proliferacin mesangial) por disminucin de AT II, al aumentar la superficie de filtracin, mejoran el flujo sanguneo y funcin renal, y los valores de rea y creatinina vuelven a los valores pretratamiento. A largo plazo, estos efectos, disminucin de la presin arterial y mejora de la funcin renal, evitan o retardan la progresin del dao renal; en este punto, los IECA aventajan a otros frmacos hipotensores que actan slo hidrulicamente. Estos frmacos, no alteran el metabolismo lipdico del cido rico, ni de los hidratos de carbono. En pacientes diabticos con proteinuria, los IECA disminuyen las prdidas de protenas y la tasa de progresin del dao renal.En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), los IECA disminuyen la RPS (la vasodilatacin venosa reduce la presin capilar pulmonar y la telediastlica ventricular, mientras que la vasodilatacin arterial disminuye la presin arterial), mejoran el volumen minuto cardaco y la tolerancia a realizar ejercicios fsicos, tambin disminuyen la frecuencia cardaca (cuando se encuentra aumentada). Ha sido demostrado, que el enalapril, disminuye la mortalidad en pacientes con ICC en clase funcional IV, que reciben adems el clsico tratamiento (digital, diurticos y vasodilatadores).