FARMACOS FARMACOS UTILIZADOS EN LOS UTILIZADOS EN LOS TRANSTORNOS DE TRANSTORNOS DE LA COAGULACION LA COAGULACION

HEMOSTASIA

♥ Proceso de detener la hemorragia en vasos sanguíneos lesionados .

♥ Es esencial en personas y sanas y enfermas

ACTIVACION INTERNA O EXTERNA

AMPLIFICACION

PROPAGACION

LA COAGULACION ESTA CONTROLADA POR :A) Inhibidores enzimáticos( Antitrombina III , cofactor II)

* La antitrombina III : neutraliza la trombina y

otras serinoproteasas de la cascada tales como

Xa, IXa, XIa , XIIa

* El cofactor II inhibe la trombina

* El endotelio vascular libera cofactores de la anti- trombina III ,como heparán sulfato y heparina

* La proteina C activada inhibe la coagulación y estimula la fibrinolisis

B) Fibrinolisis

A)ANTICOAGULANTES

INHIBIDORES INDIRECTOS DE LA TROMBINA

I) Impiden la acción de los factores de coagulación ya formados : HEPARINA(PARENTERAL)

INHIBIDORES DIRECTOS

I) Impiden la síntesis y activación de los factores de coagulación : ANTICOAGULANTES ORALES CLASICOS WARFARINA

II) RIBAROXABAN, DABIGATRAN(ORAL –NUEVO)

III)PARENTERALES: HIRUDINA,LEPIDURINA,ARGATROBAN

♦ Anticoagulante natural , presente en la mayoría de los tejidos

◊ Existen concentraciones elevadas en pulmones e hígado

♦ Con histamina en los mastocitos

HEPARINA

HEPARINA * Pertenece a la familia de mucopolisacaridos

( glucosamina sulfatada unida por enlaces glucosídicos con ácido glucuronico

* Característica: Posee carga altamente electronegativa mediante la cual se une a las supeficies endoteliales

TIPOS DE HEPARINA Clásica : heparina no fraccionada (HNF) p.m 15000 daltons Heparinas de bajo peso molecular (HBPM) son fracciones de la HNF p.m 2500-8000 daltons : enoxaparina ,nadroparina Heparinoides : polisacáridos sulfatados extraidos de tejidos animales o sintetizados : dermatán sulfato, heparan sulfato

FARMACOCINETICA

* No se absorben por vía oral * Se administran por vía i.v ( heparina sódica ) y subcutánea ( heparina cálcica )

* Las HNF se une a las proteínas y desaparecen rápidamente de la sangre por rápida eliminación y unión a células endoteliales

* Las HBPM tiene mejor absorción desde el tejido SC, su eliminación renal es mas lenta y escasa unión a células endoteliales ; t1/2 el doble de las HNF

Ambas se metabolizan en el hígado mediante heparinasas

MECANISMO DE ACCION DE LAS HEPARINAS

♥ La actividad depende de la activación de la proteasa plasmática ANTITROMBINA III y del cofactor de la heparina

♥ La heparina se une a las proteasas de la coagulación ( factores IIa, IXa, Xa, XIa,XIIa ) formando complejos estables

♥ Mayor efecto sobre los factores IIa ( trombina ) y Xa

♥ En ausencia de heparina las reacciones son lentas

♥ En presencia de heparina se aceleran 1000 veces

♥ En preparaciones comerciales solo 1/3 de las moléculas de heparina tienen efecto acelerador

♥ La unión entre la trombina y la heparina es electrostática y depende de la longitud de la molécula

HNF TROMBINA HBPM TROMBINA

AT III AT III

IXa, Xa ,XIa,XIIa Xa XIIIa ♦ Las HNF prolongan el tiempo de coagulación ( inhiben la trombina)

♦ Las HBPM tienen menor efecto sobre el tiempo de coagulación. ♥ Ambas incrementan igualmente la inhibición del factor Xa

♥ Ambas tiene acciones in vivo e in vitro

OTRAS ACCIONES DE LAS HEPARINAS

a) Acción lipolítica : liberan la proteinlipasa y trigliceridolipasa hepática → aclaramiento del plasma ( el efecto es mas débil en las HBPM)

b) Las HBPM inducen fibrinolisis

REACCIONES ADVERSAS

a) Hemorragias HNF > HBPM

Tratamiento : administración de protamina

b) Osteoporosis : ↑ la resorción ósea ( a largo plazo )

c) Trombopenia : HNF >>> HBPM

d) Inhibición de produción de aldosterona ( dosis altas)

CONTROL DEL EFECTO ANTICOAGULANTE

HNF : Tiempo parcial de protromboplastina activada ( no debe pasar de 2 a 2.5 veces el normal )

HBPM : Actividad plasmática anti factor Xa

USOS CLINICOS

a) Prevención de trombosis venosas profundas posoperatorias (TVP)

b) TVP no quirúrgicas , oclusiones arteriales

c) Prevención de reestenosis después de angioplastía

d) Trombolismo pulmonar ( altas dosis )e) Tratamiento del IAM ,administrarlas

inmediatamente de un agente antitrombótico

f) Coagulación intravascular diseminada.g) Hemodialisis

ANTICOAGULANTES ORALES

Estructuralmente relacionados con la vitamina K

• Derivados de la bishidroxicumarina : dicumarol , biscumacetato de etilo y WARFARINA SODICA

FARMACOCINETICA

♣ Absorción completa : Biodisponibilidad del 100%

♣ Distribución : Unión a proteínnas 97%

♣ Atraviesa la placenta y pasa la leche materna

♣ Metabolismo : hepático forma derivados hidroxilados inactivos

♣ Eliminación : renal

FARMACODINAMIA ( ACO)• MECANISMO DE ACCIÓN

ANTAGONIZA LA VITAMINA K Su acción es solo in vivo

( - ) Monooxigenasa

Deshidrogenasa epoxido reductasa

- CH2-CH2 (COO-)2 -CH2-CH2 –COO- Gamma glutámico Carboxi gammaglutam. Factores ( II,VII,IX,X) i Factores II,VII,IX, X )a Inactivos permite unirse al Ca++ en el proceso de coagulación

XVITAMINA K EPOXIDO de VITAMINA K

VITAMINA KHIDROQUINONA

WARFARINA

MECANISMO DE ACCIÓN (ACO )

♦ Inhiben la síntesis de los factores de coagulación II

( protrombina ) ,VII, IX, X

♦ Bloquea la redución de la vitamina K oxidada y previene la

carboxilación posttranscripcional de los 4 factores .

♦

Su acción requiere un tiempo para observarse (se requiere tiempo para depletar los factores circulantes dependiendo de su velocidad de degradación

♦ t1/2 factor VII ( 6 horas ) ; IX ( 24 horas ) ; X ( 40 horas)

y II ( 60 horas)

EFECTOS ADVERSOS DE LOS ACO

♥ SANGRADO : microhematuria, epixtasis , equimosis, gingivorragias , hemorragias digestivas

♥ Hemorragias fetales y malformaciones estructurales ( sín drome fetal de la warfarina e incluyen condrodisplasia)

INTERACCIONES Factores que potencian el efecto de los ACO Dificultad para la absorción de vitamina K

antibióticos de amplio espectro Alcoholismo crónico Estados hipermetabolicos Altas dosis de salicilatos y algunas

cefalosporinas de tercera generación tienen efecto directo hipoprotrobinemico)

Cimetidina , amiodarona , fluconazol , trimetoprin –

sulfametoxazol inhiben el metabolismo de la Warfarina

Factores que disminuyen el efecto de los ACO ∆ Grandes aportes de vitamina K

∆ Barbituricos , Rifampicina , Colestiramina

USOS CLINICOS

♣ Manejo de pacientes con:

♣ Trombosis venosa profunda y TEP

♣ Fibrilación auricular

♣ Válvulas artificiales ( prevención de embolias cerebrales )

CONTROL DEL EFECTO ANTICOAGULANTE

a) Medida de la actividad de los factores II, VII ,IX, X

b) Tiempo de Protrombina ( TP ), e INR relaciona TP de paciente con TP estandarizado

La dosis del anticoagulante debe prolongar de 1.3 a 1.5

veces del TP, INR debe estar alrededor de 2.5-3.5

Tratamiento del sangrado : administración fitonadiona

CONTRAINDICACIONES

♦ Embarazo

♦ Diátesis hemorrágica

♦ Intervenciones quirúrgicas reciente a nivel del SNC

♦ Ulcus gastroduodenal , Hipertensión grave

♦ Insuficiencia renal o hepática

NUEVOS

FIBRINOLITICOS

FIBRINOLITICOS

FIBRINOLITICOS ♣ Lisan los trombos (Tromboliticos) a ) Estreptoquinasa ( Proteína sintetizada por estreptoco- cos ) se combina con el proactivador de plasminógeno b) Activador tisular de plasminógeno (t-PA) : Activa el plasminogeno fijado a fibrina c) Uroquinasa : Enzima sintetizada por los riñones , obtenida de orina humana actúa sobre el plasminógeno d)Anistreplasa: complejo de plasminogeno y estreptoquinasa

Plasminógeno Plasmina Plasminógeno Plasmina

Degradación de fibrina Degradación de fibrina

Disolución del coágulo Disolución del coágulo

USOS CLINICOS

Son administrados intravenosamente

a) Infarto de miocardio de menos de 6 horas de evolución

b) Embolismo pulmonar

c) Trombosis venosa profunda

EFECTOS ADVERSOS

♥ Hemorragia ( menor con el t-PA)

♥ El sangrado puede ser tratado con con el ácido ε-

aminocaproico

♥ Reacciones de hipersensibilidad con estreptoquinasa

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

Evitan la formación de trombos

A) ACIDO ACETIL SALICILICO

Mecanismo : Inhibición irreversible de la COX plaquetaria

por acetilación de su centro activo Inhibe síntesis de

prostaglandinas

a) PGI2 o prostaciclina sintetizada por células endoteliales vasculares e inhibe la agregación plaquetaria

El tromboxano A2 (TXA2 ) es sintetizado por las plaquetas y promueve la agregación plaquetaria

b) A bajas dosis inhibe selectivamente la síntesis de TXA2

A altas dosis ambos compuestos

Efectos adversos de ASA

♦ Sangrado (TGI)

♦ Altas dosis hipoprotrobinemia

B) TICLOPIDINA Y CLOPIDROGREL

Bloquea la expresión de los receptores glicoproteicos

plaquetarios inducidos por ADP , reducen el enlace del

fibrinógeno → reduce la agregación plaquetaria.

No afectan prostaglandinas

Efectos adversos Efectos adversos Menores con clopidrogrelMenores con clopidrogrel Moderada a severa neutropeniaModerada a severa neutropenia Granulocitopenia Granulocitopenia Purpura trombocitopenica idiopaticaPurpura trombocitopenica idiopatica Duracion de efecto 7 a 10 diasDuracion de efecto 7 a 10 dias

BLOQUEADORES DE RECEPTORES DE GP IIB/IIIA PLAQUETARIOS

EL COMPLEJO GP IIB/IIIA ES VIA COMUN PARA LA AGREGACION PLAQUETARIA

ABCIXIMABABCIXIMAB EPTIFIBATIDAEPTIFIBATIDA TIROBIFANTIROBIFAN TODOS DE USO PARENTERALTODOS DE USO PARENTERAL

USOS CLINICOS ( ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS )

A) Prevención primaria absoluta B) Prevención primaria ante factores de riesgo

C) Prevención secundaria

● Angina inestable ( prevención de IAM

● Procesos cerebros vasculares

● Cirugía de válvulas cardaicas

● Shunts arterio – venosos

● Pre-eclampsia , angiopatíadiabetica

● Pacientes con válvulas artificiales

DEFECTOS DE LA COAGULACION

VITAMINA K

K1 Fitomenadiona , fitonadiona , fitoquinona ( plantas)

K2 Menaquinona ; Es sintetizada por bacterias intestinales

* Tiene importancia crítica en la formación de factores de coagulación II, VII, IX y X

K3 Menadiona ( siintética )

Mecanismo de acción de la vitamina K

Monooxigenasa

Deshidrogenasa epoxido reductasa

- CH2 –CH2-COO- CH2-CH2 (COO-)2

Gamma glutámico Carboxi gammaglutam. Factores ( II,VII,IX,X)i Factores II,VII,IX, X )a

Inactivos permite unirse al Ca++

en el proceso de

coagulación

VITAMINA K EPOXIDO DE VITAMINA K

VITAMINA K HIDROQUINONA

INDICACIONES CLINICAS DE LA VITAMINA K ◙ En hipovitaminosis ◙ Menores aportes en la dieta ◙ En diarreas intensas en recién nacidos y prematuros , hipoprotrombinemias ◙ Menor absorción ( falta de sales biliares )

◙ En caso de menor síntesis por la flora saprófita intestinal

◙ En niños para prevenir enfermedad hemorrágica por deficiencia de vitamina ( pequeñas dosis)

◙ Hepatopatías grave ◙ Hemorragias debidas a

anticoagulantes orales

REACCIONES ADVERSAS DE LA VITAMINA K Administración rápida i.v. → disnea , dolor toracico → muerte Sales solubles de menadiona → anemia hemolítica ↑ tasa de bilirrubina libre → ictericia neonatal CONTRAINDICACIONES La menadiona esta contraindicada en lactantes , recién nacidos , final del embarazo