Fenotipos de Asma

8/18/2019 Fenotipos de Asma

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Fenotipos de asma: la evolución clínica de los enfoques moleculares

Aunque el asma se ha considerado como una sola enfermedad durante años,los estudios recientes se han centrado cada vez más en su heterogeneidad. Lacaracterización de esta heterogeneidad ha promovido el concepto de que el

asma consiste en múltiples fenotipos o agrupaciones de característicasconsistentes. fenotipos de asma se centraron inicialmente en combinacionesde características clínicas, pero que ahora están evolucionando para enlazar labiología de fenotipo, a menudo a travs de un proceso basado en laestadística. Los estudios en curso de gran escala, cohortes molecularmente !enfocadas genticamente ! e"tensamente caracterizados clínicamente deasma deben me#orar nuestra capacidad de entender molecularmente estosfenotipos ! conducir a enfoques más especí$cos ! personalizados para eltratamiento del asma.

La denición evolución del asma

%l asma afecta a un &'()* de la población en muchos países desarrollados ! seasocia con una gran carga socioeconómica. +in embargo, asma es un trminovago que describe un grupo de síntomas clínicos con limitación del -u#o areoespiratorio reversible o la hiperreactividad bronquial. Aunque las directricesinternacionales de asma han añadido en presencia de in-amación de las víasa la lista de criterios para la enfermedad, la in-amación casi nunca se mide enla práctica, ! un proceso in-amatorio consistente rara vez se con$rmó. Así, eltrmino asma, como artritis, equivale a una de$nición de las característicasclínicas ! $siológicas agrupadas /0ig. (1. %stas características podríanidenti$car síndromes, fenotipos o incluso enfermedades múltiples en lugar deuna sola enfermedad. 2ncluso las principales revistas clínicas internacionales

como 3he Lancet han sugerido que el trmino asma no está actualizado ! quela evolución de las de$niciones más detalladas centradas clínica !biológicamente de esta condición debe ser encouraged(. +in embargo, lama!oría de los estudios sobre el mecanismo de asma se centran sólo en unproceso altamente especí$co relacionado con la in-amación de las víasrespiratorias alrgica, a pesar del hecho de que la importancia global de esteproceso único para la enfermedad humana sigue siendo poco conocida.

%n la dcada de (44) ! principios de 5))), esta de$nición vaga clínica delasma llevó a ensa!os clínicos e"itosos de los medicamentos anti'in-amatorios! broncodilatadores no especí$cos.Al mismo tiempo, los investigadores quetraba#an con modelos de ratón de asma ! 6 o la in-amación identi$cado el

papel crucial de 3 helper /3h51 elementos de la vía inmunes /0ig. 51 tanto en lain-amación de las vías respiratorias ! la hiperreactividad alrgica. 7or lo tanto,el asma se cree ampliamente que es una afección alrgica, eosinó$los !mediada por 385 /! responden a los corticosteroides1 enfermedad. 7ordesgracia, los primeros resultados negativos de los ensa!os clínicos enhumanos centrado 385 prácticamente detuvieron enfoques biológicos a tratarel asma.


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Al mismo tiempo, se observó un subgrupo de personas con asma grave tenerenfermedad refractaria en ausencia de eosinó$los, con más estudios quesugieren que las respuestas de las personas con asma a los fármacos anti'in-amatorios no especí$cos, tales como los corticosteroides inhalados, erandependientes de la presencia ! tipo de la in-amación de las vías respiratorias.

a continuación, se demostró que un anticuerpo contra el factor relacionado conla alergia'2e mostró una e$cacia en la reducción de las e"acerbaciones en unapoblación seleccionada con el asma alrgica. 7or lo tanto, asma comenzó aevolucionar a partir de un trmino que describe una sola enfermedad a unoque abarca múltiples subgrupos o, como ellos se denominan ahora, fenotipos.

Denición de "fenotipo"

9n fenotipo se de$ne como las propiedades observables de un organismo quese produce por la interacción del genotipo ! el medio ambiente (:. %lconcepto del fenotipo se han sugerido para ser el preludio a la de la endot!pe,en el que una vía biológica especí$ca se identi$ca que e"plica las propiedadesobservables de un fenotipo. Aunque se han propuesto varias endot!pes deasma, ninguno ha sido ampliamente acordado; incluso la aceptación de losfenotipos de asma está evolucionando, ! el tema es controvertido.

A pesar de estas di$cultades en ponerse de acuerdo sobre endot!pes,

fenotipos del asma con base en las características clínicas, desencadena o sehan propuesto procesos in-amatorios generales, pero ha habido pocos intentosde vincular todas estas características #untas para de$nir me#or losfenotipos. La de$nición de un verdadero fenotipo /o endot!pe1 requiere ununi$cador ! la historia natural consistente, características clínicas ! $siológicasconsistentes, una patobiología sub!acente con biomarcadores ! la genticaidenti$cables ! una respuesta predecible a therapies(< general ! especí$ca/3abla (1. Aunque ambos enfoques sesgadas ! no sesgadas han comenzado avincular las características del asma #untos para formar fenotipos, ningúnsistema actual de subgrupos consigue todos los requisitos para un ciertofenotipo o endot!pe. Además, ha! un número de comorbilidades ! factores deconfusión que se han identi$cado que puede alterar fenotipos de asma /=uadro

(1.

Enfoques para la identicación de fenotipos

enfoques sesgados. fenotipi$cación asma comenzó hace dcadas con losconceptos de e"trínseca /alrgica1 ! /no alrgica1 asma intrínseca. Laspersonas con asma e"trínseca desarrollaron la enfermedad temprano en lavida, fueron atópica /que hizo la 2g% especí$ca para alergenos identi$cables1 !


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tenía desencadenantes alrgicos identi$cables, otras enfermedades alrgicascomo la rinitis o eccema o antecedentes familiares de enfermedadalrgica. asma intrínseca se desarrolló más tarde en la vida /despus de >)años de edad1, se asoció con la aspirina e"acerba la enfermedad respiratoria/A%?@1 pero no con la sensibilización alrgica, ! en general no estaba tan bienentendida. o se utilizaron biomarcadores in-amatorios distintos de los

relacionados con la 2g%. =uando pequeños estudios patobiológicas en sereshumanos sugieren que los niveles de citocinas 3h5 fueron similares ene"trínseca ! asma intrínseca, ! se encontró que el tratamiento concorticosteroides inhalados para ser e$caz en la ma!oría de los casos leves deasma a moderada, las distinciones entre e"trínseca ! asma intrínseca ca!eronde favor.

Aunque la ma!oría de asma es de leve a moderada /! la heterogeneidad estáde hecho presente en individuos con asma leve a moderada1, los estudiospatobiológicas en la dcada de (44) de las personas con asma severo,refractario vuelto a introducir el concepto de heterogeneidad del asma con elhallazgo de que algunos de estos individuos tenían neutrofílica in-amación que

no habían sido previamente reportado en el asma leve. Los eosinó$los estabanpresentes en el te#ido pulmonar de alrededor del &)* de las personas conasma grave, ! este grupo de individuos tenía una membrana más gruesasubepitelial sótano /+BC1, más alta e"presión de factor de crecimientotransformante'D /3E0'D1, más frecuentes ! más graves síntomas, ! máseventos de riesgo vital que los individuos que tenían asma con salidain-ammation


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eosinó$los en el esputo ! la capacidad de respuesta del broncodilatador, perono incluía medidas $siológicas típicas de obstrucción de vías respiratorias,como el volumen espiratorio forzado en ( segundo /G%0(1; el análisis +A?7inclu!e la función pulmonar, pero no marHers5


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individuos 385'alta.@e los analizados, apro"imadamente el &)* de laspersonas con asma leve a corticosteroides ingenuo tenía una 385

alta de la $rma en su te#ido epitelial de las vías respiratorias.

Las personas con asma pero que no tenían esta $rma tenían una e"presión de

genes similares $rma /385'ba#o1 a la de los su#etos de control sanos. Lossu#etos clasi$cados como de alto 385 se presentaron posteriormente unama!or cantidad de te#ido 2L'(I e 2L'& m?A ! un ma!or número de eosinó$los !clulas cebadas, ! mostró más atopia ! engrosamiento +BC en comparacióncon peopleI: 385'ba#a. 3al vez lo más importante es que estos su#etosrespondieron a la terapia con corticosteroides inhalados, mientras que el grupode ba#o 385 no lo hizo, lo que sugiere que esta distinción puede tenerprofundas implicaciones clínicas. Aunque los patrones claros de fenotipo clínicoen relación con la e"presión de genes 385 han surgido a partir de estosestudios, se necesitan más estudios a largo plazo para evaluar la estabilidad delos fenotipos identi$cados, integrar grupos clínicos con biomarcadores !, porúltimo, identi$car las respuestas a las terapias dirigidas.

Asma T! asociada

=asi desde el inicio de la idea de que la inmunidad se puede dividir en procesosde tipo 38( ! 385, el asma se ha considerado un proceso 385 que está ligadafuertemente a la atopia ! alergia, reacciones de hipersensibilidad tipo 2, lain-amación eosinofílica ! la respuesta a los corticosteroides. @e hecho, losdatos de estudios parciales e imparciales sugieren que la ma!oría de, pero,claramente, no todos los casos de asma, se a#ustan a esta vie5


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algunos niños con asma sugieren que no todo el asma de aparición tempranase asocia 385.

Los estudios han sugerido que la edad de inicio es un me#or discriminador defenotipos de asma adultas que factores alrgicos, en consonancia con losinformes anteriores que sugieren que la e"posición alrgica ! sensibilización en

la infancia se asocian únicamente modestamente con el desarrollo del asmamás adelante en la vida. A pesar de esto, e"isten relaciones consistentes entrelos factores alrgicos ! aparición de asma en la infancia. asma de aparicióntemprana se asocia típicamente con otras enfermedades atópicas, inclu!endola rinitis alrgica ! dermatitis atópica; por e#emplo, el >)* de las personas conasma de aparición temprana tienen un historial de dermatitis atópica, mientrasque el >* de las personas con asma de aparición tardía hacer. Las cantidadesde 2g% total ! especí$ca de alrgenos son tambin más altos en el asma deaparición temprana que en el asma de aparición tardía. Las personas quetienen asma atópica tienen una ma!or cantidad de citocinas 3h5 ! un ma!ornúmero de clulas con receptores de 2g% unida a las personas que tienen laatopia, pero no tienen asma.@entro de este grupo de asma, la distinción

molecular reciente de leve 385'alrgica asma que se asocia con ma!oresniveles de eosinó$los, mastocitos, 2g% total ! especí$ca, medida por laspruebas de alergia en la piel /atopia1 ! citocinas 3h5 que otro subcon#unto depersonas que tienen asma leve ! sin evidencia de in-amación'385 apo!a estosestudios anteriores ! probablemente e"plica parte de la variabilidad en losfenotipos observados anteriormente.

asma alrgica de aparición temprana puede presentar con enfermedad leve asevera, pero no está claro si el asma alrgica leve progresa a una enfermedadgrave o si surge asma alrgica grave en la infancia ! continúa siendo grave. %lanálisis de conglomerados +A?7 mostraron que las personas con el más severode asma de aparición temprana tenían un ma!or número de reacciones a laprueba de la piel ! la función pulmonar más pobre que las personas con asmaleve ! que tenían más probabilidades de ser de ascendencia africana. 3ambinvinculado el asma alrgica grave a una ma!or duración de la enfermedad ! lahistoria de neumonía. %stos resultados sugieren que tanto los factoresgenticos ! ambientales son importantes en la patognesis delasma. =uriosamente, a pesar 2g% es uno de los factores de riesgo másimportantes para el asma se Gere en personas de origen africano descenso'enlos que la edad de inicio tambin es signi$cativamente más temprano que enotros grupos raciales'una asociación similar de 2g% con la gravedad del asmano se ha observado en personas cu!a racial fondo se clasi$ca como blanco. %sprobable que como la gravedad de alrgicas de inicio temprano asma aumenta

385, por 3h5 no vías, inclu!endo las relacionadas con inmunes 38(F ! 38('sontambin acoplada /0ig. >1, como es la inmunidad innata.

Los estudios clínicos han con$rmado fenotipado la historia familiar fuertecomponente gentico ! probable para el asma de aparición temprana. Losestudios de asociación de genoma completo /Elass1 han demostrado que ha!diferencias entre los factores genticos relacionados con el asma de aparicióntemprana ! de aparición tardía, con fuertes vínculos genticos con la edadtemprana de inicio que a atopia e 2g%. 7or otra parte, Elass han indicado que


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los genes más fuertemente asociados con el asma de aparición temprana,inclu!endo los que codi$can 2L'II ! su receptor, son epiteliales en lugar dealergia relacionada, aunque algunos de ellos pueden in-uir en la funcióninmune.

%stos resultados sugieren que, a pesar de la relación entre el asma ! la atopia

! alergia, alergia por sí mismo no puede ser el proceso de patobiológico queinicia el asma, ! que, otros quizá innata'inmunes ! metabólicos procesospueden ser important>F /0igs. 5 ! >1. 7or el contrario, los estudios de genescandidatos llevadas a cabo por el +A?7 de 385 genes de la ruta asociada/inclu!endo 2L'>, 2L'(I, 2L>?M ! EA3AI1 informaron de un ma!or número demutaciones en los genes relacionados con 385 con una ma!or gravedad de laenfermedad, el apo!o a la idea de que una respuesta a la dosis de 385asociada a los productos de genes es un factor importante en la severidad altaasma. 7or lo tanto, queda por determinar la contribución relativa de allerg!' !genes no relacionados con la alergia a la presencia ! gravedad del fenotipo

385 de inicio temprano.

&iomarcadores $ la respuesta al tratamiento. La ma!oría son crucialespara determinar la importancia de una vía a una enfermedad es lacon$rmación de que la inhibición de esta vía o su actividad me#ora la evoluciónde la enfermedad. Los corticosteroides son el pilar del tratamiento del asma, !muchos de sus efectos bene$ciosos son el resultado de la modulación decitocinas 3h5 ! la in-amación asociados, pero su actividad es amplia ! noespecí$ca. A pesar de esta falta de especi$cidad, e"isten evidencias de que loscorticosteroides son más e$caces en individuos en los que no ha! evidencia de

385 la in-amación que se mani$esta por Je0 alta /por lo general de I)'I&partes por mil millones o más alto1, eosinó$los en el esputo /N5* de todoin-amatoria esputo clulas1 ! elevaciones en las vías respiratoriasperiostinI&,>),&I. 3odos estos factores se han propuesto como biomarcadorespara 385 asma. =abe destacar que estos biomarcadores no siempre estánpresentes en el asma de aparición temprana de cualquier gravedad; laproporción e"acta de las personas con asma de aparición temprana que lostienen sigue siendo desconocido.

Aunque la ma!oría de los estudios patobiológicas de asma no han evaluadoespecí$camente el asma alrgica de inicio temprano, es probable que muchosde los individuos estudiados previamente con asma leve a corticosteroidesingenuo era de este fenotipo. 7or lo tanto, los aumentos reportados basales enclulas =@> O ! eosinó$los ! su disminución reportada despus del tratamientocon corticosteroides inhalados pueden representar, al menos en general, este

phenot!pe&>,&&. @ebido inhalados ! corticosteroides sistmicos afectan estaobservó patobiología en la ma!oría de los individuos, puede ser difícilidenti$car una $rma 385 en las vías respiratorias de las personas tratados concorticosteroides utilizando patología celular convencional.

Cás allá de los efectos no especí$cos de corticosteroides, el tratamiento conmolculas que se dirigen a componentes de la vía 385, tales como anticuerposa los bloqueadores de los receptores de 2g%, 2L'>? !'2L'(I anti'estrategias,combinadas con desafíos de alrgenos en individuos con, asma corticosterioid'


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naKve leve, ha con$rmado la relación de citocinas 3h5 a responses&:'&<asmática alrgica especí$ca. 9n anticuerpo i$c'spec 2g% /omalizumab1 es elúnico agente biológico ahora aprobado para el asma. Aunque el tratamiento deanticuerpos 2g% especí$cos se ha dirigido hacia el asma alrgica, estaclasi$cación se de$ne en trminos generales como elevaciones mínimas de la2g% total en la presencia de cualquier 2g% especí$ca para un alrgeno

particular. =on esta de$nición, los anticuerpos 2g% especí$cos afectan tanto areacciones alrgicas temprana ! $siológica de fase tardía ! la in-amacióneosinofílica.

Aún más especí$camente la orientación 385 la inmunidad de anticuerposcontra la 2g%, la administración de cuatro semanas de un antagonista de 2L'>?inhalado me#oró las respuestas $siológicas a la inhalación de alrgenos ! ladisminución de la 0eJ en personas con asma leve, corticosteroidesingenuo. 3ambin puede haber una respuesta farmacogentica a anti'2L'>?tratamiento, como alelos de riesgo conocidos en el gen que codi$ca 2L'>?identi$cados los participantes con me#or responses&4 tratamiento. %ncontraste, un anticuerpo monoclonal de 2L'& no mostró e$cacia en un modelo

de alergeno'desafío a pesar de causar profundas reducciones de eosinó$los ensangre. Además, dos semanas de tratamiento sistmico anti'2L'(I afectadosrespuestas $siológicas a los alergenos, pero la in-amación noeosinofílica. Aunque no se conocen las razones de los diferentes efectos de la2L'> ! 6 o 2L'(I de los de 2L'& en las respuestas alrgicas, la e$cacia observadade los anticuerpos para 2L'(I en ausencia de una reducción de los eosinó$los !el fracaso de anticuerpos frente a 2L'& a pesar de una reducción de loseosinó$los sugieren que los componentes no eosinofílica pueden ser de ma!orimportancia que los eosinó$los en estas respuestas alrgicas especí$cas.

la inhibición vía 3h5 especí$ca en individuos tratados con corticosteroides,nonphenot!ped con asma crónica ha sido generalmente ine$caces. 7or elcontrario, incluso modesta fenotipi$cación, como se muestra por el caso deanticuerpos a la 2g% anterior, me#ora la e$cacia global en cierta medida, lareducción de las e"acerbaciones de asma ! me#orar los síntomas ! dad qua dela vida. +in embargo, como muchos como &) a :)* de los individuos noresponden al tratamiento de anticuerpos 2g% especí$cos, particularmenteaquellos con una ma!or gravedad de la enfermedad, ! no ha! biomarcadoresdistintos de 2g% para predecir response:),:(. 3al vez se observó la respuestaclínica más robusto para la terapia de anticuerpos 2g% especí$cos en un estudiode afroamericanos niños que viven principalmente en environments:5 centrode la ciudad, una población enriquecida para asthma>I,:I altamente sesgada

385.7or lo tanto, queda por determinar si el uso de un potencial biomarcador 385 para de$nir el asma alrgica 385'me#oraría la probabilidad de unarespuesta a tratamiento con el anticuerpo especí$co de 2g%.

=uriosamente, un estudio reciente de tratamiento con un anticuerpomonoclonal contra 2L'(I, lebriHizumab, mostró me#oras modesta perosigni$cativa del G%0( /?ef. :>1 en personas con asma moderada a severatratados con corticosteroides. marcadores convencionales de in-amaciónalrgica /2g%, atopia ! eosinó$los en sangre1 no de$nían respondedoreslebriHizumab.+in embargo, estudios recientes han sugerido que periostina


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suero, una proteína epitelial que es inducida por la 2L'(I ! el presente enma!or cantidad en las vías respiratorias de algunas personas con asma leve,puede ser un biomarcador para un asmático phenot!pe:&':F más general

385. 0eJ 3ambin se ha propuesto como un biomarcador 385 !a que esproducido por la ó"ido nítrico sintasa inducible, una enzima que es inducida enlas clulas epiteliales de las vías respiratorias humanas por la 2L'(I ! el

presente en ma!or abundancia en el asma. %n el estudio lebriHizumab se hadescrito anteriormente, un subgrupo de individuos que tenían asma conelevaciones persistentes en las concentraciones sricas de periostina mostróma!ores me#orías en la función de las vías respiratorias ! menose"acerbaciones despus del tratamiento que los que tienen menoresconcentraciones de periostina suero. =uriosamente, en un análisis post hoc, losniveles de 0eJ eran tan útil como periostina en la identi$cación de 385 altaindividuos que respondan a lebriHizumab, pero estos biomarcadores no secompararon

con los porcenta#es de eosinó$los en el esputo. Aunque este estudio sugiereque periostina puede ser un biomarcador 385 fácil de obtener, si va a ser

me#or que Je0 o eosinó$los en el esputo que queda por determinar enestudios prospectivos.

De aparición tardía persistente asma eosinofílica

Las características clínicas $ %ioló#icas. Asma eosinofílica se caracterizapor la presencia de eosinó$los en los números más altos de lo normal como sedetermina por el esputo, broncoscópica o análisis de sangre. Aunque lade$nición de asma eosinofílica no está estandarizado, los estudios hanindicado que una proporción de eosinó$los en el esputo ma!or que 5* detodas las clulas in-amatorias de esputo puede distinguir individuos con asmaeosinofílica de individuos sanos ! aquellos con asma no eosinofílica, lo quesugiere eosinó$los como un ob#etivo para la intervención teraputica. Laproporción de asma asociada con un alto número de eosinó$los no se conoce,pero los estudios de leve a grave de asma sugieren que puede ser alrededor de&)*


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cáncer, la enfermedad intestinal in-amatoria ! $brosis intersticial, un procesoin-amatorio 385 en el pulmón sin 2g% especí$ca de la mucosa ! las reaccionesalrgicas clínicas asociadas es claramente posible. Algunos individuosmuestran neutro$lia esputo entremezcladas con su processF: eosinofílica. %steproceso in-amatorio mi"to implica que e"isten interacciones de las víasinmunológicas adicionales con inmunidad 385, inclu!endo activación de las

vías relacionadas con la 2L'II ! 2L'(F /refs. >>,FF'F41.

=omo se ha señalado anteriormente, una subfenotipo reconocido de estefenotipo de aparición tardía es A%?@, quizás uno de los fenotipos de asmaprimeros identi$cados. A%?@ identi$ca un tipo de inicio adulto, altamente asmaeosinofílica con la sinusitis severa concurrente, pólipos nasales, ! lasrespuestas mediadas por 2g% no amenazan la vida a la aspirina ! otroscicloo"igenasa'( inhibitors(&. La vía de cisteinil leucotrienos, que se regulapositivamente por citoquinas 385 ! presente en las clulas asociadas con lain-amación 385 /eosinó$los, basó$los ! mastocitos1 5&,


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superar esta refractariedad en asthma4I de inicio tardío. =omo era de esperardada la alta concentración de los cisteinil leucotrienos en estos individuos, losmodi$cadores de leucotrienos pueden tener un impacto bene$cioso sobre lafunción pulmonar ! los síntomas en el subcon#unto A%?@, incluso en la cara dela terapia con corticosteroides sistmicos, distinguindose aún más losprocesos relacionados con 385 a principios de enfermedad 'onset de los de la

enfermedad de aparición tardía.

La prueba más convincente de que las citocinas 385 están presentes !contribu!en a la eosino$lia persistente en este fenotipo viene de ensa!os demedicamentos recientes de agentes teraputicos que bloquean la vía de 2L'> e2L'(I o de la 2L'& patha!4),4:,4F. Los resultados de estudios separados deindividuos con severa, persistente /! sobre todo de aparición tardía1 asmaeosinofílica tratado con un anticuerpo monoclonal para 2L'& mostraron que estaterapia fue e$caz no sólo en la disminución de los eosinó$los en sangre ! delos pulmones, sino tambin, sobre todo, en las e"acerbaciones decrecientes !requirements4: corticosteroides sistmicos. 7or lo tanto, si estos enfoquesdirigidos 385 tendrán una ma!or e$cacia teraputica en el asma leve o grave,

alrgica o no alrgica será probable que depender más de la cantidad restantede 385 la in-amación de lado las características clínicas utilizadasanteriormente.

Asma inducida por el e'ercicio

Las características clínicas $ %ioló#icas. 7ara esta discusión, la %2A sere$ere al asma cu!os síntomas se e"perimentan principalmente despus dele#ercicio.

Aunque este fenotipo ha sido descrita por muchos años, poco se sabe sobre su

inmunológica ! bases in-amatorias.

Las personas con %2A a menudo tienen asma leve ! la e"perienciabroncoconstricción reactiva /un descenso del 0%G( del ()'(&*1 en respuesta ale#ercicio sostenido, ! esta disminución es más frecuente ! grave encondiciones frías ! secas. %n consonancia con una relación a los procesos de

385, este fenotipo puede ser más común en los atletas atópicos !patológicamente asociado con altos porcenta#es de eosinó$los en esputo !ambos te#idos. +in embargo, la %2A ha informado tambin de que sólo lain-amación eosinofílica de ba#o nivel, ! la relación de esta forma de laenfermedad a la inmunidad 385 no está tan claro.%2A tambin se ha asociadocon los mastocitos ! de sus mediadores, ! estas clulas son consistentemente

asociado con los procesos de 385. o se han descrito factores genticosdistintos o biomarcadores para la %2A.

La respuesta al tratamiento. Los fármacos que modi$can los cisteinilleucotrienos tambin suprimen la %2A. %s importante destacar que, el bloqueode anticuerpos monoclonales del mástil de citocinas promotoras de clulas 2L'4/que está vinculada a 385 /! 3841 inmunidad1 tambin ha sido recientementedemostrado que inhiben la %2A, lo que sugiere que %2A es al menos en parte


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385 asociado. Qa sea %2A di$ere de las otras formas de asma 385 más allá desu persistencia ! gravedad espera un ma!or estudio.

(o T! asma

%l asma no 385 es probable que representan una gran proporción de todas

asma.

+in embargo, en comparación con 385 asma, poco se sabe acerca de estesubgrupo de asma, los fenotipos sub!acentes o los elementos moleculares quecontrolan. %l asma no 385 puede afectar a un &)* o más de los individuos notratados con corticosteroides, que, a pesar de que cumplan con los criterios deasma, muestran una menor obstrucción de las vías respiratorias ! lahiperreactividad de las personas con asma 385'alta. Cuchas personas quetienen leve a moderada asma del adulto ! sin antecedentes de la infanciacaracterísticas alrgicas son propensos a caer en esta categoría. A medida queestas personas tambin responden bien al tratamiento con corticosteroides, enausencia de biomarcadores validados 385, la proporción de asma no 385 enpacientes sintomáticos, persistentemente tratados con corticosteroides no estáclaro. +in embargo, la falta de e$cacia de las terapias 385 orientadas enestudios de pacientes nonphenot!ped, tratados con corticosteroides /inclusocuando los tratamientos con corticosteroides son cónicos1 ! la e"istencia demúltiples otras vías por las que las vías respiratorias hiperreactividad puedendesarrollar fuertemente sugieren que e"iste un subcon#unto del asma sininmunidad 385.

Además de los fenotipos no 385 se mencionan a continuación, las adicionaleses probable que se de$ne en el futuro /0ig. I1. Los individuos que tienen asmacon poca o ninguna in-amación de cualquier tipo pueden tener una vía area

más reactivo, o su músculo liso hiper reactividad no puede depender de loscomponentes inmunes se sabe que contribu!en a la hiper

reactividad. =iertos genes relacionados con la lesión ! la reparación han sidoatacados por su papel en el control de 0%G(, ! los polimor$smos de nucleótidoúnico /+7s1 en los genes que codi$can las proteínas hedgehog'interactuando! una desintegrina ! metaloproteasa II se han asociado con frecuencia coneste parámetro en la salud la población humana ! en las personas con asma uotra diseases()


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controvertido. La obesidad está asociada con un ma!or gasto de energíadurante la respiración, prdida de condición, falta de aliento ! una ma!orprobabilidad para el re-u#o gastroesofágico ! la tos asociada ! opresión en elpecho, todo lo cual puede conducir a un diagnóstico erróneo de asma en losindividuos obesos cuando no se utiliza la prueba $siológica especí$ca.

Jtros estudios apo!an una asociación de la obesidad con un estadoproin-amatorio generalizada que implica una alta e"presión de ciertosmediadores in-amatorios como el 30'M, 2L': ! la leptina, aunque la obesidadse asocia constantemente con cantidades inferiores de Je0, un menornúmero de eosinó$los !, mu! importante, una disminuida la respuesta altratamiento con corticosteroides. @e hecho, la prdida de peso ha demostradorecientemente para me#orar 385 /! 38( ! 38(F1 la producción de citoquinas apartir de linfocitos de sangre perifrica.

=uriosamente, un fenotipo de asma relacionada con la obesidad distinta pareceocurrir sólo en el asma no 385. @entro de la aparición temprana alrgica 385 elasma, la duración de la enfermedad se correlaciona con el índice de masacorporal, ! una

índice de masa corporal más alto es probable que est relacionado con losniveles de actividad más ba#os ! un ma!or uso de corticosteroides; +inembargo, no e"iste tal relación con la duración en el asma de aparición tardía,menos alrgicos que está relacionada con la obesidad. @os estudiosimparciales apo!aron tambin la e"istencia de un inicio tardío, fenotiporelacionado con la obesidad no 385 mediante la identi$cación de un grupo demu#eres, la ma!oría de los cuales eran obesos, que tuvieron inicio en la adulteztardía /a mediados de los años >)1, el asma mínimamente alrgica con un altocarga de los síntomas, pero poco de la necesidad de atención mdica de altaintensidad /como el tiempo en una unidad de cuidados intensivos o necesidadde intubaciones1 por lo general se ve en asthma5


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estos individuos sugiere que la prdida de peso puede incluso empeorar elasma 385. 7or lo tanto, la prdida de peso como una terapia para el asma'obesidad asociada parece ser más bene$cioso cuando el asma no estáasociado con 385 in-amación. Las respuestas clínicas pobres a loscorticosteroides que se han observado en el asma relacionada con la obesidadtambin puede ser debido a la falta de asociación de este fenotipo 385 con la

in-amación, que es un proceso radicionalmente responden a loscorticosteroides. +i esta falta de capacidad de respuesta de corticosteroidesapo!a estudios que han sugerido que más corticosteroides refractario vías,inclu!endo las que implican 2L': o 30'M, !a sea solo o en asociación con elaumento de estrs o"idativo son importantes en la conducción de laenfermedad de espera en estudio.

asma neutrofílica

Las características clínicas $ %ioló#icas. eutro$lia se ha asociado demanera incompatible con el asma ! el asma severa durante varios años. Losdatos que apo!an el asma neutrofílica como un fenotipo especí$co siendomodesto, ! no e"iste consenso en cuanto a qu nivel de neutro$lia debe de$nirel fenotipo. eutro$lia se ve generalmente en los pacientes tratados concorticosteroides. Los corticosteroides inhiben la apoptosis de neutró$los !, enalgunos a#ustes, contribu!en a la activación de neutró$los, lo que sugiere queel tratamiento con corticosteroides en sí es probable que tenga un papel en eldesarrollo de neutro$lia. %n los individuos afectados, neutro$lia pulmonar se haasociado con la función de pulmón inferior, más atrapamiento de aire, lasparedes de las vías respiratorias más gruesas /medido por tomografíacomputarizada1 ! una ma!or e"presión de metaloproteinasas de la matriz quese ven en las personas con asma no neutrofílica, pero tiene no se ha asociadocon la hiperreactividad de las vías respiratorias. Aunque los neutró$lospulmonares no se han incorporado en cualquier análisis imparcial, en unanálisis post hoc, neutro$lia esputo fue ma!or en un clúster +A?7 de individuosque tenían generalmente del adulto ! severamente obstruidas /e incompletareversibles1 asma ! el uso de la asistencia sanitaria de ma!or intensidad ! eluso de corticosteroides sistmicos. La relación de este fenotipo con eltabaquismo sigue siendo poco clara e inconsistente. Aunque el estudio clúster+A?7 no inclu!ó a los fumadores, algunos estudios sugieren que cuando losdatos son controlados por el uso de corticosteroides ! el tabaquismo, no e"isteeste fenotipo. 9n esputo de e"presión gentica adicional de per$les de estudioen Australia informó de que la in-amación neutrofílica se asoció con laregulación positiva de 2L'( ! 30'alfa vías, pero hubo poca asociación concualquier phenot!pe(II clínica. eutro$lia puede tambin co'e"istir coneosino$lia, ! esto identi$ca a las personas con asma más grave ! pone derelieve la comple#idad de la inmuno'biología de asma grave en el que múltiplesvías diferentes ! clulas del sistema inmune innato ! adaptativo pueden tenerpapeles.

La respuesta al tratamiento. Los corticosteroides son menos e$caces eneste fenotipo, tal vez debido a la ausencia /o supresión1 de un proceso de

385. 9n único estudio sugiere que el asma neutrofílica puede ser más sensibleal tratamiento con antibióticos macrólidos, con una reducción en la e"presión


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de marcadores de neutró$los ! me#ora en la calidad de vida, pero ninguname#ora en el control del asma o 0%G( en los individuos tratados. +i la me#oríaobservada se debe a los efectos antibióticos o antiin-amatorios de losmacrólidos no está claro. La falta de intervenciones de neutró$los orientadalimita la capacidad para determinar si neutro$lia es un biomarcador o unadiana para la terapia.

+in embargo, la falta de e$cacia de los anti'30'M en el asma grave tratadoscon altas dosis de corticosteroides plantea cuestiones acerca de la importanciade 30'M en el asma neutrofílica.

in-amación 38(F ha estado estrechamente vinculada con neutro$lia !concebido como una diana teraputica, ! esto ha llevado al desarrollo demodelos de ratones que sobree"presan 2L'(F ! son resistentes neutrofílica !corticosteroides. La e"presión de ambas 2L'(FA e 2L'(F0 se ha informado a seralta en el asma grave en asociación con una función pulmonar pobre, pero,curiosamente, estas citocinas no se han relacionado con la in-amaciónneutrofílica o parámetros clínicos. terapia 7or lo tanto, la e$cacia de la 2L'(Fdirigido en fenotipos de asma neutrofílica humana /u otras1 espera resultadosde los ensa!os clínicos en curso.

)onclusiones $ direcciones futuras

%l concepto de fenotipos de asma está evolucionando rápidamente de uno quese centra en las características clínicas de aquella que vincula la biologíasub!acente al fenotipo. 8a! una fuerte evidencia que soporta un fenotipo 385'alta hasta en el &)* de las personas con asma de cualquier gravedad, sinembargo, el &)* no muestran ninguna evidencia de este procesoinmunológico. 2ncluso el porcenta#e de asma alrgica de aparición temprana

que es verdaderamente 385 alta sigue siendo desconocido. A medida que lacomple#idad ! la gravedad de los aumentos de presentación de la enfermedad,la inmunopatología de acompañamiento se hace más comple#a ! es probableque inclu!a elementos inmunitarias adaptativas adicionales ! cambiosestructurales en las vías respiratorias. %l asma de cualquier gravedad quepresenta sin evidencia de inmunidad 385 sigue siendo poco conocida. Aunqueha habido un inters sustancial en el papel de la inmunidad 38(F enneutrofílica /relacionada con la obesidad e incluso1 el asma, el apo!o a estateoría en los seres humanos es modesto. 7or lo tanto, nuestra comprensión delos fenotipos sigue siendo incompleta.

%l futuro comprensión de estos fenotipos requerirá la integración de banco ! de

noche enfoques. Los datos de los per$les de los estudios genómicos !proteómicos en curso de las poblaciones de asma grandes, bien caracterizadosdeben permitir el desarrollo de me#ores modelos animales de asma que re-e#anmás de cerca el in-amatoria /ono in-amatoria1 medio ambiente derivados delos estudios en humanos. 7ara representar me#or el fenotipo no 385, losestudios en modelos animales tendrán que centrarse en los elementosambientales ! otras infecciosas, la obesidad ! los cambios hormonales en laausencia de sensibilización alrgica ! el desafío. Los estudios genticos deratones que son particularmente hiperreactivas en ausencia de in-amación


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tambin podrían proporcionar pistas sobre la biología sub!acente este fenotipo,tal vez para el asma más leve en particular. %n los seres humanos, los estudiosde población de una gama de niveles de gravedad de asma requeriráncomponentes longitudinales para caracterizar fenotipos moleculares ! suestabilidad en el tiempo, validar la genómica en el nivel de proteína o lípidos !el desarrollo de nuevas tecnologías que me#oren la calidad de los resultados

que se pueden obtener a partir de mu! muestras pequeñas.

Aunque nuestra comprensión de incluso asma leve a moderada sigue siendoincompleta, severa ! fenotipos de asma mal controlada siguen siendo la grannecesidad clínica insatisfecha.7ara avanzar en nuestra comprensión de asmagrave, nuevas dianas moleculares que se identi$có por primera vez el uso deestudios de ómicas humanos tendrán que ser evaluadas de manera mecánicaen modelos animales ! en cultivos celulares para de$nir me#or sufuncionalidad, la asociación con el acompañamiento de las vías ! su relacióncon fenotipos especí$cos.+in embargo, la última prueba de un fenotipo es lae$cacia de un enfoque molecular dirigida. +e espera que estos banco ! denoche enfoques combinados realzarán el desarrollo e"itoso de las terapias

personalizadas ! especí$cas del fenotipo de asma.

Fenotipos de Asma

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