Flujo De La InformacióN GenéTica
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Estructura y función del ADN
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¿Qué es un gen?Es una secuencia de nucleótidos en la
molécula de ADN, equivalente a una unidad de transcripción.
Contiene la información, a partir de la cual se sintetiza un polipéptido, una enzima, un ácido ribonucleico: mensajero, de transferencia o ribosomal.
En el genoma humano la mayoría de los genes son únicos y se expresan en forma independiente. Los genes segregan cuando ocurre la meiosis.
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DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÌA MOLECULARDOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÌA MOLECULAR
Hebra moldeHebra molde
TranscripciónTranscripción
TraducciónTraducción
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Naturaleza del material hereditario.
Los ácidos nucleicos y sus componentes
Naturaleza del material hereditario.
Los ácidos nucleicos y sus componentes
Los ácidos nucleicos son macromoléculas con estructura de polímero lineal, donde los monómeros son nucleótidos. Cada nucleótido está formado por un azúcar pentosa, un fosfato y una base nitrogenada. Las bases pueden ser purinas (de doble anillo), como la Adenina y la Guanina...
Los ácidos nucleicos son macromoléculas con estructura de polímero lineal, donde los monómeros son nucleótidos. Cada nucleótido está formado por un azúcar pentosa, un fosfato y una base nitrogenada. Las bases pueden ser purinas (de doble anillo), como la Adenina y la Guanina...
ADENINA (A)ADENINA (A)GUANINA (G)GUANINA (G)
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También pueden ser pirimidinas, de anillo sencillo, como la timina y la citosina, en el ADN; y la citosina y el uracilo en el ARN
También pueden ser pirimidinas, de anillo sencillo, como la timina y la citosina, en el ADN; y la citosina y el uracilo en el ARN
TIMINA (T)TIMINA (T) URACILO (U)URACILO (U) CITOSINA (C)CITOSINA (C)
12
3 4
5
6
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Pentosa del ADN: DesoxirribosaPentosa del ADN: Desoxirribosa
ATENCIÒN: Un hidrógeno en la posición 2’
ATENCIÒN: Un hidrógeno en la posición 2’
3’
5’
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DesoxirribunucleótidoDesoxirribunucleótido
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La molécula de ADN es una doble hélice antiparalela (Watson y Crick 1953)
La molécula de ADN es una doble hélice antiparalela (Watson y Crick 1953)
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Fosfatos van unidos al azúcar en el C-5’ y el C-3’
Fosfatos van unidos al azúcar en el C-5’ y el C-3’
Hebras antiparalelas
Hebras antiparalelas
Punta 3’ librePunta 3’ libre
Punta 5’ librePunta 5’ libre
ACIDOS NUCLEICOSACIDOS NUCLEICOS
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La función codificante del ADN está determinada por la secuencia de sus
nucleótidos (bases)
La función codificante del ADN está determinada por la secuencia de sus
nucleótidos (bases)
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Hebra moldeHebra molde
Hebra líderHebra líder
Hebra retardadaHebra retardada
EL ADN es la molécula que permite perpetuar la vida: REPLICACIÓN DEL ADN
EL ADN es la molécula que permite perpetuar la vida: REPLICACIÓN DEL ADN
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Replicación
Las ADN polimerasas requieren como sustrato la punta 3’ hidroxilo libre de una base apareada para catalizar la unión de otro nucleótido.
El OH libre se une al 5’-fosfórico del deoxinucleósido 5’ trifosfato, liberándose un pirofosfato inorgánico
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ADN polimerasas, ligasas….
ADN polimerasas de alta fidelidad dirigidas por ADN: dos de ellas replican los cromosomas, () específica para la hebra retardada porque tiene una subunidad primasa, () líder y elongación de la hebra retardada, otras dos reparan el ADN ( y ), y una de ellas replica y repara el ADN mitocondrial ().
tienen actividad 3’ - 5’ exonucleasa y tienen actividad de reparación del ADN
de tipo excisión de nucleótidos y de bases.
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ADN-polimerasas…..ADN polimerasas propensas a errores dirigidas
por ADN: un grupo grande que replica con muy baja fidelidad. La tasa de error de la polimerasa (iota) es 20.000 veces mayor que la de . Se expresan en cantidades altas en el sistema inmune, implicadas en la hipermutabilidad en linfocitos B y T.
ADN polimerasas dirigidas por ARN: usan como molde una hebra de ARN: transcriptasas reversas.
Ej: Actividad polimerasa en la enzima telomerasa (Tert) que replica la parte final de los extremos lineales de los cromosomas.
Transcriptasa reversa endógena, que ocasionalmente puede convertir ARN en ADNc e integrarlo al genoma.
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Proteinas principales replicaciónTopoisomerasas: rompen una hebra y la tensión del
enrrollamiento de la hélice se relajaHelicasas: completan el desenrrollamientoADN polimerasas: complejos agregados de
diferentes proteínas.Primasas: sintetizan los iniciadores de ARN que se
necesitan para iniciar la replicaciónLigasas: sellan las lagunas dejadas por las
ribonucleasas cuando remueven los primers, catalizan la unión fosfodiester entre nucleótidos adyacentes.
Proteinas de unión a la hebra sencilla del ADN: estabilizan la horquilla de replicación.
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Estructura tridimensional de una helicasa: un hexámero con seis sitios de enlace al ATP. La hidrólisis secuencial de estos ATPs permite el desenrrollamiento de la doble hélice.
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La ADN polimerasa
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Síntesis del primer de ARN por una primasa
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En eucariontes los fragmentos de Okasaki tienen 200 nucleótidos, los primers unos 10.Los iniciadores de ARN se eliminan mediante una ARNasaespecífica que reconoce dobles hélices híbridas ARN-ADNLa laguna es llenada por una polimerasa y la unión finalmente es realizada por una ligasa
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La ligasa acopla la hidrólisis de un ATP para hacer más favorable la reacción de unión entre el fosfato y elhidroxilo libre, liberando al final un AMP.
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Efecto de las proteínas de enlace con la hebra sencilla del ADN
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Estructura de las proteinas de enlace a la hebra sencillaModelo de la proteína humana
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Horquilla de replicación en los mamíferos: Dos polimerasas diferentes en la hebra retardada, primero empieza la pol sintetizando el primer de ARN algo del ADN porque tiene una subunidad primasa, luego sigue trabajando la pol en la elongación del fragmento
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Reparación del ADN
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Tipos de daño al ADN
Mecanismos endógenos:1. Pérdida de bases tipo purinas por ruptura
espontánea del enlace con el azúcar 5000/día/célula humana
2. Deaminación espontánea de citosinas y adeninas produce uracilo e hipoxantina
3. Moléculas con oxígenos reactivos atacan los anillos de las bases nitrogenadas
4. La ADN polimerasa puede incorporar bases equivocadas en la replicación
5. Errores en la replicación o recombinación provocan fracturas en el ADN
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Agentes extracelulares
1. Radiaciones ionizantes: rayos gamma y rayos X causan rupturas en la doble hélice
2. Luz UV causa la formación de los dímeros de timina
3. Químicos ambientales como agentes alquilantes y otras sust químicas forman aductos con las bases del ADN: hidrocarburos, productos naturales como las aflatoxinas.
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![Page 32: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/32.jpg)
Mecanismos de detección y reparación de daños al ADN
• Sistemas enzimáticos para reconocer, eliminar y reparar daños inducidos al ADN se han descrito y estudiado bien en bacterias
• El estudio de los síndromes hereditarios de predisposición al cáncer ha permitido ampliar el conocimiento en el ser humano
![Page 33: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/33.jpg)
Capitulo 14: del ADN a las proteínas
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Transmisión de la información
La transmisión se lleva a cabo principalmente gracias a la existencia de los ácidos ribonucleicos o ARNs
ARN mensajero (lineal de hebra simple) ARN de transferenciaARN ribosomalY a las ARNs polimerasas
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![Page 36: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/36.jpg)
RibonucleótidoRibonucleótido
ATENCION:
Grupo hidroxilo en la posición 2’
ATENCION:
Grupo hidroxilo en la posición 2’
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![Page 38: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/38.jpg)
URACILO sustituye a la TIMINAURACILO sustituye a la TIMINA
La secuencia correspondiente a una unidad de transcripción en el ADN se transcribe en una hebra complementaria de ARN, llamada transcrito primario, a partir del cual, por modificaciones post-transcripcionales , se origina el ARN mensajero
La secuencia correspondiente a una unidad de transcripción en el ADN se transcribe en una hebra complementaria de ARN, llamada transcrito primario, a partir del cual, por modificaciones post-transcripcionales , se origina el ARN mensajero
![Page 39: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/39.jpg)
TRANSCRIPCIÒNTRANSCRIPCIÒN
La ARN polimerasa se activa cuando forma un complejo con los factores de transcripción o elementostrans. La interacción de estos entre sí, y con las secuencias reguladoras del ADN(los factores cis) es la que determina donde, cuando y con qué rapidez ocurre la transcripción
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Región reguladora EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 EXON n Región reguladora
PROMOTOR
5` 3`
Intrón 1 Intrón 2 Intrón 3
Unidad de transcripción
Secuencia que no se traduce Secuencia que no se traduce
Modelo simplificado de un gen humano
Dra. Patricia Cuenca BergerINISA
Después del procesamiento postranscripcional del ARN transcrito primario, la secuencia de ARNm corresponde a las
secuencias de los exones y las no codificantes (UTRs).
Después del procesamiento postranscripcional del ARN transcrito primario, la secuencia de ARNm corresponde a las
secuencias de los exones y las no codificantes (UTRs).
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Procesamiento postranscripcional del ARN
Corte en 5’ y unión de un “cap”(5-metilguanosina), para proteger del ataque de las exonucleasas, facilitar el transporte núcleo-citoplasma, y el anclaje del ARNm al ribosoma
Corte en 3’ y unión de una cola de poli-A (200 AMP), confiere estabilidad y ayuda en la traducción
Eliminación de los intrones, por formación de un complejo snARNs-proteinas: “spliceosoma”, el cual es específico. La especificidad de la reacción está dada por la complementaridad de las bases entre los pequeños ARNs nucleares y el ARN transcrito primario
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![Page 43: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/43.jpg)
![Page 44: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/44.jpg)
![Page 45: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/45.jpg)
ARN de transferencia activado: cargado con el aminoácido correspondiente
ARN de transferencia activado: cargado con el aminoácido correspondiente
![Page 46: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/46.jpg)
CODIGO GENETICO
ARNm
CODIGO GENETICO
ARNm
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DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÌA MOLECULARDOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÌA MOLECULAR
Hebra moldeHebra molde
TranscripciónTranscripción
TraducciónTraducción
![Page 48: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/48.jpg)
TRADUCCIÓN
ARN --- Proteína
TRADUCCIÓN
ARN --- Proteína
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![Page 50: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/50.jpg)
Cuatro monómeros de aminoácidos
Reacción de condensación
Polipéptido
Enlace peptídico catalizado por el complejo enzimático localizado en el ribosoma
![Page 51: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/51.jpg)
01_03.jpgEstructura general de un aminoácido
POLARES Cargados
Sus moléculas están parcialmente cargadas
![Page 52: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/52.jpg)
01_03_2.jpgPolares neutros
En sus residuos tienen grupos aminos, hidroxilos o sulfidrilos
![Page 53: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/53.jpg)
01_03_3.jpgNo polares o hidrofóbicos
![Page 54: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/54.jpg)
Estructura primaria(Secuencia lineal)
Residuos de los distintos aminoácidos
Estructura secundaria(forma adoptada espontáneamente)
Estructura terciaria(Forma tridimensional: globular,tubular, como una rueda, etc.)
Las proteínas sufren transformaciones post-traduccionales
![Page 55: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/55.jpg)
Estructura cuaternaria: combinación de monómeros
![Page 56: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/56.jpg)
Anemia falciforme:
Hemoglobina
HbA se transformaen HbS
La mutación es un cambio del segundonucleótido en el codón 6 en la subunidad beta
Adenina por timina
Ácido glutámico por valina
HbS Selección NaturalVentaja heterocigotoMalaria
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Variaciones en la secuencia de bases del ADN que no causan alteraciones funcionales patológicas, son alelos o
polimorfismos del gen existentes en la población (>1%)
Variaciones en la secuencia de bases del ADN que no causan alteraciones funcionales patológicas, son alelos o
polimorfismos del gen existentes en la población (>1%)
Alteraciones en la secuencia de bases del ADN que alteran la función normal (produciendo patología)
del producto génico son mutaciones
Alteraciones en la secuencia de bases del ADN que alteran la función normal (produciendo patología)
del producto génico son mutaciones
![Page 58: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/58.jpg)
Mutaciones Germinales o constitucionales:
El individuo las adquiere por herencia de sus padres, puede ocurrir de novo en una célula germinal de alguno de los padres.
Todas las células del cuerpo llevan la misma mutación Ejemplo: enfermedades hereditarias
Somáticas:
Se adquiere en el transcurso de la vida Es portada únicamente por la célula afectada y sus células
hijas. El individuo es un mosaico. Ejemplo: cáncer
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•Clases de mutaciones:
Sustitución de bases:
1- Sustituciones sinónimas (otro codón : mismo aa)2- Mutaciones sin sentido (cambio a codón STOP)3- Mutaciones de sentido equivocado: sustitución del aa en la proteina4- Mutaciones en el sitio de corte y empalme del ARN.
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•Otros tipos de mutaciones:
a- Mutaciones de cambio en el marco de lectura - deleciones - duplicaciones o insersionesb- Mutaciones dinámicas
•La patología molecular intenta explicar porque un cambio genético dado podría resultar en un fenotipo clínico particular.
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Pérdida de función del gen PAX3: Síndrome de Waardenburg tipo I, sordera y anormalidades pigmentarias
Diferentes tipos de mutaciones afectan al gen, todas causan pérdida de función y el mismo resultado clínico
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Cambio fenotípico por dos mecanismos:
1- pérdida o reducción de la función normal.2- el producto podría adquirir una nueva función.
•¿Por qué las mutaciones tienen diferentes tipos de herencia, dominantes, recesivas, etc?
Las leyes de Mendel se cumplen en la herencia de algunos rasgos y enfermedades humanas, las que son codificadas por un solo gen.
Leyes de Mendel: redescubiertas 1900Modelo de la doble hélice del ADN: 1953
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Mutaciones hereditarias:¿Dominante o recesiva?
Mutaciones recesivas llevan a un producto génico con función reducida o con pérdida de función.
- Para la mayoría de los genes, es suficiente el producto de uno de los alelos (la mitad) para que se lleve a cabo la función normal. Por eso es que la mayoría de los errores innatos del metabolismo son recesivos.
Mutaciones dominantes llevan a un producto génico con ganancia de función.
- La ganancia de función causa fenotipos dominantes porque la presencia del producto normal no previene que el producto mutado se “comporte” anormalmente.
La adquisición de una nueva función es un evento raro en enfermedades hereditarias, pero muy común en cáncer
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•Clases de mutaciones:
Sustitución de bases:
1- Sustituciones sinónimas (otro codón : mismo aa)2- Mutaciones sin sentido (cambio a codón STOP)3- Mutaciones de sentido equivocado: sustitución del aa en la proteina4- Mutaciones en el sitio de corte y empalme del ARN.
![Page 66: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/66.jpg)
•Otros tipos de mutaciones:
a- Mutaciones de cambio en el marco de lectura - deleciones - duplicaciones o insersionesb- Mutaciones dinámicas
•La patología molecular intenta explicar porque un cambio genético dado podría resultar en un fenotipo clínico particular.
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Pérdida de función del gen PAX3: Síndrome de Waardenburg tipo I, sordera y anormalidades pigmentarias
Diferentes tipos de mutaciones afectan al gen, todas causan pérdida de función y el mismo resultado clínico
![Page 68: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/68.jpg)
Cambio fenotípico por dos mecanismos:
1- pérdida o reducción de la función normal.2- el producto podría adquirir una nueva función.
•¿Por qué las mutaciones tienen diferentes tipos de herencia, dominantes, recesivas, etc?
Las leyes de Mendel se cumplen en la herencia de algunos rasgos y enfermedades humanas, las que son codificadas por un solo gen.
Leyes de Mendel: redescubiertas 1900Modelo de la doble hélice del ADN: 1953
![Page 69: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/69.jpg)
Mutaciones hereditarias:¿Dominante o recesiva?
Mutaciones recesivas llevan a un producto génico con función reducida o con pérdida de función.
- Para la mayoría de los genes, es suficiente el producto de uno de los alelos (la mitad) para que se lleve a cabo la función normal. Por eso es que la mayoría de los errores innatos del metabolismo son recesivos.
Mutaciones dominantes llevan a un producto génico con ganancia de función.
- La ganancia de función causa fenotipos dominantes porque la presencia del producto normal no previene que el producto mutado se “comporte” anormalmente.
La adquisición de una nueva función es un evento raro en enfermedades hereditarias, pero muy común en cáncer
![Page 70: Flujo De La InformacióN GenéTica](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061515/55917a7f1a28abd72e8b476d/html5/thumbnails/70.jpg)
Variabilidad de los genesGen Tamaño N° exones
ARNt 100 pb 2
-globina 1.600 pb 3
colágenoVII 31.000 pb 118
Distrofina 2.400.000 pb 79
Genes dentro de genes:
Ej: el intrón 27 del gen NF1 contiene 3 genes
Genes que se sobreponen:
Ej: algunos genes mitocondriales
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Proteoma
Es el set de genes que codifican para proteínas Distribución por su función en el GH: Procesos ADN (replic, trans, trad.) 22% Metabolismo 17% División celular 12% Defensa 12% Regulación y señales 12% Estructura 8% Función desconocida 17%