Glomerulonefritis Primarias Con Presentacion Clinica Preferencial Como Sinrome Nefrotico

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Introducción

En esta revisión se abordarán aquellas glo-merulonefritis (GN) primarias que clínica-mente se presentan de forma preferentecomo un síndrome nefrótico. Las enfer-medades glomerulares secundarias quepueden cursar en un momento dado de sudesarrollo con dicho síndrome se detallanen la revisión titulada “Glomerulonefritis(GN) secundarias a procesos sistémicos.Lupus eritematoso y otras conectivopa-tías. Vasculitis. GN asociadas a infeccio-nes” en esta Unidad Temática, mientrasque las características clínicas y de labo-ratorio del síndrome nefrótico se descri-ben en el trabajo titulado “Enfermedad glomerular. Concepto. Clasificación. Sín-dromes glomerulares. Criterios de sospe-cha clínica”, en esta Unidad Temática. Esnecesario remarcar que estas característi-cas no siempre aparecen en su totalidad,presentándose en ocasiones como protei-nuria aislada o por el contrario compar-tiendo simultáneamente aspectos propiosdel síndrome nefrítico agudo junto con los del nefrótico.Las 4 principales enfermedades glomeru-lares primarias que cursan habitualmente

como síndrome nefrótico son: la enfer-medad de cambios mínimos, la glomeru-loesclerosis o hialinosis focal y segmenta-ria, la glomerulonefritis membranosa y laglomerulonefritis membranoproliferativao mesangiocapilar.

Enfermedad por cambiosmínimos

La enfermedad por cambios mínimos (ECM)es la causa más frecuente de síndrome ne-frótico en niños. Se conoce también como“nefrosis lipoidea” o “síndrome nefróti-co idiopático”, aunque este término esmás confuso. Supone el 90% de los ca-sos en menores de 10 años y más del50% en niños de mayor edad. En adul-tos representa entre el 10%-15% del to-tal de síndromes nefróticos. La caracte-rística histológica diferencial es laausencia de alteraciones al microscopioóptico, apreciándose sin embargo al mi-croscopio electrónico unas lesiones es-pecíficas, aunque no patognomónicas: lafusión de los podocitos de las células epi-teliales glomerulares (fig. 1B). Este datotambién puede apreciarse en otras GNprimarias como la glomeruloesclerosis fo-cal y segmentaria.

EtiopatogeniaEn los pacientes con ECM lo más frecuentees que no se encuentre un factor desen-cadenante, pero se han descrito varios ca-sos secundarios a ingesta de fármacos (an-tiinflamatorios no esteroideos, rifampicinao interferón-alfa), asociados a enfermeda-des malignas como los linfomas Hodgkino leucemia linfoide crónica, o en relacióncon cuadros de alergias a determinadosalimentos o vacunas.En el mecanismo patogénico de la ECMtiene especial importancia una alteracióninmunológica que no sólo afecta a niveldel riñón, sino también a nivel sistémico.Aunque el mecanismo íntimo no es deltodo conocido se piensa que se debe a unaalteración de la inmunidad celular porqueen microscopía de inmunofluorescenciano se evidencian depósitos inmunes pro-pios de una patología de la inmunidad hu-moral, y porque además se ha relaciona-do con enfermedades en las que hay unaalteración de la inmunidad celular comoel linfoma Hogdkin. Se ha propuesto que eldaño se debe a que los linfocitos T, libe-ran citocinas responsables de alterar lascélulas del epitelio glomerular. La altera-ción de estas células epiteliales hace quedisminuya la síntesis de polianiones comoel heparán sulfato, encargados de mante-ner la carga eléctrica negativa de la mem-brana glomerular. La pérdida de esta car-ga eléctrica favorece la filtración urinariaprincipalmente de albúmina y en menorproporción de IgG, alfa-2 macroglobulinao C3, sin que se altere el transporte deotras moléculas neutras (sin carga eléctri-ca). A este hecho se debe la relativa se-lectividad en la proteinuria que apareceen la ECM en comparación con el resto deenfermedades glomerulares, en las que laproteinuria es no selectiva y secundaria auna alteración estructural en la pared ca-pilar glomerular.Otro de los mecanismos patogénicos deldaño en esta enfermedad parece ser la exis-tencia de un factor circulante, al igual queen la glomeruloesclerosis focal y segmen-taria, que no ha sido identificado aún. Seha sugerido el posible papel de la hemope-xina, pero no se ha podido demostrar la re-lación directa de esta molécula con la ECM.

Epidemiología

Como se comentó al principio la ECM esla causa más frecuente de síndrome ne-

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GLOMERULONEFRITIS (GN)PRIMARIAS CON PRESENTACIÓNCLÍNICA PREFERENCIAL COMOSÍNDROME NEFRÓTICO. GN DE CAMBIOS MÍNIMOS.HIALINOSIS FOCAL Y SEGMENTARIA.GN MEMBRANOSA. GN MEMBRANOPROLIFERATIVAR. Ojeda López, A. Rodríguez-Benot y P. Aljama GarcíaServicio de Nefrología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Medicine 2003; 8(111):5935-5946

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frótico en niños entre dos y 10 años, ytambién es una causa relativamente importante de síndrome nefrótico enadultos. En niños es dos veces más fre-cuente en el sexo masculino que en el femenino, mientras que en adultos y enadolescentes no hay diferencia entre se-xos. En cuanto a la incidencia geográficahay importantes variaciones entre regio-nes, siendo más frecuente en EE.UU. queen Europa; dentro de EE.UU. se presen-ta con mayor frecuencia en americanosnativos e indoasiáticos que en emigran-tes africanos.

Clínica

En el 66% de las ocasiones la clínica apa-rece después de un cuadro infeccioso, so-bre todo de infección de vías respirato-rias altas. La manifestación clínica másrelevante son los edemas, que aparecenen un corto espacio de tiempo y se acom-pañan de una importante ganancia depeso por retención hidrosalina. El edemadeja fóvea a la exploración y suele ser depredominio periorbitario y en extremi-dades. De intensidad variable, llega en ca-sos graves a ser generalizado con derra-me pleural bilateral, derrame pericárdico,hepatomegalia y ascitis. Una complica-ción especialmente grave de la ascitis esla peritonitis, lo que le confiere un malpronóstico. No es raro que en el curso dela enfermedad aparezcan cuadros clíni-cos relacionados con la hipovolemia, so-bre todo en niños. Puede coexistir hiper-tensión arterial (HTA), más frecuente enadultos por la retención hidrosalina y laconsecuente expansión de volumen. Eledema a nivel de la pared intestinal pue-

de provocar diarrea y malabsorción (porejemplo de fármacos). Al igual que enotras enfermedades que cursan como síndrome nefrótico, existe aumento delriesgo de tromboembolismo, principal-mente del sistema venoso. Es excepcio-nal que en esta enfermedad aparezca he-maturia.La aparición de insuficiencia renal aguda no es una complicación frecuente, aunquepuede presentarse como componente prerrenal en caso de depleción intensa de volumen intravascular especialmente trastratamiento diurético a dosis altas. La evo-lución a insuficiencia renal crónica terminales afortunadamente muy poco frecuente, yse relaciona con los casos de corticorresis-tencia. Se han descrito remisiones espon-táneas y recaídas de la proteinuria en el cur-so evolutivo de la enfermedad.

Anatomía patológica

Esta enfermedad se caracteriza por ausencia de alteraciones al microscopioóptico y en inmunofluorescencia, mientrasque al microscopio electrónico se observauna fusión de los podocitos (prolongacio-nes citoplasmáticas) de las células epite-liales glomerulares (fig. 1B). Este hallazgoes específico pero no exclusivo de la ECM.En ocasiones, al microscopio óptico, po-demos encontrar un aumento difuso decélulas mesangiales que se puede acom-pañar de aparición de pequeñas cantida-des de IgG y C3 principalmente. Existenvariantes histológicas de la ECM que pue-den cursar con peor pronóstico como laproliferación mesangial idiopática o la ne-fropatía C1q, aunque afortunadamente sonmuy poco frecuentes.

Diagnóstico

El diagnóstico clínico se basa en la exis-tencia de un síndrome nefrótico con ede-mas y proteinuria en rango nefrótico jun-to con hipoalbuminemia e hiperlipidemia;y con niveles normales de complemento.La elevación de urea y creatinina plasmá-tica como expresión de fallo renal es másfrecuente en la ECM en adultos, siendomuy raro en niños.Para llegar al diagnóstico definitivo de estaenfermedad está indicada la biopsia renalen los adultos. En niños, dada la elevadafrecuencia de ECM como causa de sín-drome nefrótico, esta prueba no es ne-cesaria inicialmente, comenzándose di-rectamente con el tratamiento con corti-coides. Sólo es necesaria la biopsia renalen los casos en que no haya respuesta altratamiento con corticoides, o cuando losdatos (existencia de microhematuria, HTAo insuficiencia renal) sugieran la existen-cia de una enfermedad glomerular distin-ta a la ECM.

Tratamiento

Agentes terapéuticos

Corticoides. El tratamiento de elección enla ECM son los glucocorticoides, que hacenremitir la proteinuria hasta en el 90% delos pacientes. En niños, hasta el 50% res-ponden al tratamiento con corticoides dossemanas después del inicio del tratamien-to, mientras que a las 8 semanas han res-pondido más del 95%. En adultos la tasade respuesta es más baja, y requieren mástiempo de tratamiento con corticoides paraque haya una respuesta completa.

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)

Fig. 1. A: visión al microscopio electrónico de una pared capilar glomerular con la membrana basal y los podocitos o pies emitidos desde prolongaciones citoplasmáticas de una célula epitelial.B: Fusión completa de podocitos en un paciente con enfermedad de cambios mínimos.Cortesía del Dr. Pérez Seoane, Unidad de Microscopía Electrónica. Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Reina Sofía. Córdoba.

A B


Aparte de la remisión completa, existendiferentes respuestas a la terapia con es-teroides:1. Corticorresistencia: cuando persiste laproteinuria nefrótica después de 16 se-manas de tratamiento con corticoides.2. Recaída frecuente: cuando hay dos omás recaídas en los 6 meses siguientes acompletar el régimen terapéutico, o másde tres en los 12 primeros meses.3. Corticodependencia: cuando aparece larecidiva durante el descenso de la dosisde corticoides, o dentro de las dos sema-nas siguientes a haber concluido el trata-miento.En caso de mala respuesta al tratamientoesteroideo es preciso recurrir a otros in-munosupresores alternativos:

Agentes alquilantes. Dentro de este gru-po la más importante es la ciclofosfami-da, que administrada a dosis de 2 mg/kgde peso durante 8 semanas en pacientescon recidivas frecuentes, tiene un efectoterapéutico adecuado. Este mismo régi-men también se puede usar en pacientescon corticodependencia y corticorresis-tencia, pero con menor efectividad. Otroagente de este grupo es el clorambucil,pero es más tóxico y no ha demostradoventajas sobre la ciclofosfamida, por loque se utiliza con menor frecuencia. Eluso de estos fármacos no está exento deriesgo, ya que producen toxicidad go-nadal o cistitis hemorrágica y pueden favorecer el desarrollo de tumores ma-lignos.

Ciclosporina. Este fármaco puede inducirremisión parcial o completa administradajunto con corticoides cuando éstos han fra-casado, pero tras la retirada la tasa de re-cidivas es muy alta. La ciclosporina estáindicada en aquellos pacientes con reci-divas frecuentes, o en aquellos corticode-pendientes en los que la ciclofosfamidatampoco ha sido eficaz. Otra indicaciónpuede ser aquellas situaciones en las quela ciclofosfamida está contraindicada o noes aceptada por el paciente. Igualmente,está indicada en caso de pacientes corti-codependientes que alcanzan la etapa delcrecimiento (dados los efectos adversos delos corticoides) y, por último, está indica-da también en corticorresistentes. El efec-to secundario más importante a tener encuenta es su nefrotoxicidad, por lo quedebe usarse con precaución si hay datosde insuficiencia renal.

Azatioprina. No se ha podido demostrarefecto beneficioso de este fármaco res-pecto a los agentes alquilantes y ciclos-porina; actualmente no se usa en el con-trol de esta enfermedad.

Levamisol. Es un fármaco con efecto inmunomodulador que se ha usado en ni-ños con síndrome nefrótico con cortico-dependencia; al igual que con la ciclospo-rina, para conseguir un efecto beneficiosoes necesario un largo período de trata-miento y la mayoría de casos suelen re-currir tras el cese del fármaco.

Micofenolato mofetil. Es un fármaco queestá adquiriendo una gran importancia enla actualidad; recientemente se han pu-blicado trabajos sobre su efectividad en el

tratamiento de la ECM. Está indicado enpacientes con dependencia a corticoidesy/o ciclosporina A, aunque son necesariosestudios más amplios para consolidar suuso en esta enfermedad.

Esquemas terapéuticos

A continuación se detalla el esquema detratamiento más habitual en niños y enadultos con ECM (fig. 2).

Tratamiento de la ECM en niños. 1. Delprimer episodio: prednisona 60 mg/m2/día(máximo 80 mg/m2/día) durante 4-6 sema-nas seguido de 40 mg/m2/48h durante 4-6semanas más.2. De la recidiva: prednisona 60 mg/m2/día hasta que desaparezca la proteinuria

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GLOMERULONEFRITIS (GN) PRIMARIAS CON PRESENTACIÓN CLÍNICA PREFERENCIAL COMO SÍNDROME NEFRÓTICO. GN DE CAMBIOSMÍNIMOS. HIALINOSIS FOCAL Y SEGMENTARIA. GN MEMBRANOSA. GN MEMBRANOPROLIFERATIVA

Enfermedad de cambios mínimos

Prednisona 60 mg/m2/día (máx. 80 mg/m2/día)4-6 semanas

Respuesta No respuesta

Corticorresistencia Otra glomerulonefritis

Biopsia renalCiclofosfamidao ciclosporinay prednisona

(cada 24 o 48h)

Prednisona(40 mg/m2/48h)(4-6 semanas)

RecidivaNo recidiva

Prednisona 60 mg/m2/día (máx. 80 mg/m2/día)hasta NO proteinuria durante 3 días

continuar con prednisona (40 mg/m2/48h)4 semanas

Recidivasfrecuentes

Corticodependencia

Ciclofosfamida 2 mg/kg/día oClorambucil 0,15 mg/kg/día junto con prednisona/48h (8 semanas) levamisole; ciclo largo de prednisona en días alternos

Ciclofosfamida 2 mg/kg/día 8 semanasCiclosporina 6 mg/kg/día (niños) o 5 mg/kg/24h (adultos) (6-12 meses)

Fig. 2. Algoritmo para el tratamiento de la enfermedad por cambios mínimos (ECM).Adaptada de Bargman JM. Management of minimal lesion glomerulonephritis: Evidence-based recommendations. Kidney Int1999;55(Suppl 70):14.


durante tres días consecutivos. A partir deese momento continuar con 40 mg/m2/48hdurante 4 semanas. La dosis de corticoi-des necesaria para solucionar esta prime-ra recidiva no influye en la tasa de poste-riores recidivas.3. De las recidivas frecuentes: uno de lossiguientes regímenes: a) ciclofosfamida oclorambucil durante 8 semanas, b) repe-tir dosis de corticoides, c) tratamiento sin-tomático, d) tratamiento a largo plazo concorticoides en días alternos y/o levamiso-le. Cualquiera de ellos es válido, ya queno hay datos que aseguren que ningunosea el mejor.4. De la corticodependencia: ciclofosfami-da 2 mg/kg/día (8 semanas) o ciclospo-rina 6 mg/kg/día (niños) o 5 mg/kg/día(adultos) durante 6-12 meses.5. De la corticorresistencia: de todos lospacientes con ECM estos son los más di-fíciles de tratar; el régimen recomendadoes el mismo que para los pacientes concorticodependencia.

Tratamiento de la ECM en adulto. Hay po-cos estudios que comparen los diferentesregímenes de tratamiento en adultos conECM. El esquema terapéutico se basa en eltratamiento en niños, pero con dosis infe-riores de corticoides. La respuesta al trata-miento en adultos es peor que en niños; enlos niños aproximadamente responde el95% dentro de las primeras 8 semanas detratamiento, mientras que en adultos, paraalcanzar la remisión, suelen requerir de 12a 16 semanas. La peor respuesta en adul-tos puede deberse también a una mayortasa de diagnósticos erróneos, confundién-dose la ECM con una glomeruloesclerosisfocal y segmentaria (véase más adelante).

Pronóstico

El pronóstico a largo plazo de esta glomeru-lopatía es en general bueno por la respues-ta favorable a esteroides y por la reducidaproporción que evoluciona a insuficiencia re-nal crónica terminal, siendo ésta más fre-cuente en adultos que en niños.

Glomeruloesclerosis o hialinosis focal y segmentaria

Esta enfermedad descrita por vez prime-ra en el año 1957 por Rich se identifica

actualmente como la causa del 20%-35%del total de síndromes nefróticos en adul-tos y de menos del 10% en niños. Se ca-racteriza histológicamente por la apariciónde lesiones escleróticas e hialinas con obli-teración de los capilares glomerulares, perosin afectar a todo el glomérulo, sino sóloa una parte del mismo (esclerosis segmen-taria). El término “focal” hace referencia aque no todos los glomérulos se ven afec-tados. La lesión es secundaria al cúmulode matriz mesangial y al depósito de ma-terial hialino, que en ocasiones provocanfusiones entre el segmento glomerular afec-to y la cápsula de Bowman (sinequias cap-sulares) (fig. 3). Al microscopio electróni-co se pueden observar fusión de podocitos,al igual que ocurre en la ECM. De hechoalgunos autores consideran la glomerulo-esclerosis focal y segmentaria (GFS) un es-tadio evolutivo avanzado de la ECM, mien-tras que otros sostienen que se trata deentidades diferentes. También se diferen-cian desde el punto de vista de la presen-tación clínica, y sobre todo por la peor res-puesta a esteroides de la GFS y la tendenciaa evolucionar a insuficiencia renal crónicaterminal.

Etiopatogenia

La GFS puede aparecer sin que en su pa-togenia se determine ningún factor de-sencadenante (GFS primaria), o puede pre-sentarse asociada a un gran número deenfermedades (GFS secundaria). Por otraparte es frecuente la recidiva de la enfer-medad en el riñón trasplantado. Las dife-rentes causas a las que se asocia esta en-fermedad se recogen en la tabla 1.

La patogenia de la GFS es desconocida.La lesión inicial parece localizarse en lospodocitos, que incrementan su permea-bilidad y proliferan fusionándose entre sí. Las lesiones evolucionan posterior-mente hasta formar esclerosis glomeru-lar. Dada la elevada tasa de recidiva de laenfermedad en el trasplante renal, pu-diendo reaparecer la proteinuria inclusoen las primeras horas después del tras-plante, parece clara la actuación de unfactor circulante que altera la permeabi-lidad de la membrana; se ha identifica-do una proteína de 30-50 Kd de peso molecular que provoca un aumento de lapermeabilidad glomerular, pero el meca-nismo por el cual induce lesión de los podocitos no se conoce con detalle. La eliminación de este factor mediante plasmaféresis o inmunoadsorción del plasma disminuye la proteinuria, y en algunos casos de recurrencia de la GFS en trasplantes se ha conseguido la re-misión parcial o completa de la protei-nuria.Por otra parte, la aparición de la GFS tras una extirpación o disminución im-portante de la masa renal ha sugerido la hipótesis de la hiperfiltración glome-rular como posible etiopatogenia. Adi-cionalmente, se ha postulado la partici-pación de un mecanismo patogénicomediado por inmunocomplejos, funda-mentado en el hallazgo al microscopiode depósitos granulares y nodulares deestos inmunocomplejos mediante in-munofluorescencia. Igualmente se hanimplicado otros posibles factores como el TGF beta y determinadas citocinas.

Epidemiología

Respecto a la epidemiología de esta en-fermedad, la GFS supone 20%-35% delsíndrome nefrótico en adultos, y alrede-dor del 10% en niños. Esta enfermedades más común dentro de la raza negra, so-bre todo en EE.UU. Se ha descrito una for-ma familiar tanto en la raza negra comoen caucasianos; esta forma de GFS se pre-senta entre la primera y la cuarta décadade la vida como síndrome nefrótico acom-pañado de HTA, con rápida evolución ainsuficiencia renal. Se caracteriza por seruna forma resistente al tratamiento concorticoides y por una mayor progresiónhacia insuficiencia renal terminal a los 10 años.

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Fig. 3. Glomérulo con esclerosis segmentaria (de una parte delglomérulo) mientras otros capilares glomerulares están respe-tados. A nivel de la lesión esclerótica se aprecia una sinequiacon la cápsula de Bowman. PAS 400x.Cortesía de la Dra. Ortega, Servicio de Anatomía Patológica,Hospital Reina Sofía. Córdoba.


Clínica

La forma de presentarse en dos tercios delos pacientes es como proteinuria masivao un síndrome nefrótico completo y, en elresto, como proteinuria en rango no ne-frótico. La proteinuria suele ir acompaña-da de microhematuria, HTA y con fre-cuencia evolución a insuficiencia renalprogresiva. Cabe destacar que puede ha-ber diferencias en la presentación clínicasegún las distintas variantes histológicas:destaca la mayor incidencia de proteinu-ria en rango nefrótico (incluso mayor de10 g/día) en pacientes con la variante ce-lular. Estos pacientes también presentancon mayor probabilidad insuficiencia re-nal avanzada.El nivel de proteinuria en el momento deldiagnóstico tiene valor pronóstico. De he-cho, la proteinuria en rango nefrótico in-dica una progresión a insuficiencia renalcrónica terminal en 5-10 años, en aproxi-madamente la mitad de los pacientes;aquellos pacientes con proteinuria mayora 10 g/24h incluso la pueden alcanzar enmenos de 5 años. Sin embargo, en los pa-cientes con proteinuria en rango no ne-frótico, la supervivencia renal a los 10 añoses superior al 80%.En ocasiones es importante conocer losdatos clínicos que ayudan a diferenciar en-tre proceso primario y secundario, pueslas formas primarias se beneficiarán deltratamiento con esteroides y las secunda-rias del tratamiento específico de la en-fermedad de base. La diferenciación pue-

de establecerse con la historia clínica, latasa de proteinuria y los hallazgos al mi-croscopio electrónico. Niveles de protei-nuria desde el inicio en rango nefrótico,junto con edema periférico e hipoalbumi-nemia es más frecuente en formas pri-marias, mientras que la existencia de pro-teinuria no nefrótica y de insuficienciarenal habla a favor de que la GFS sea se-cundaria.


Microscopio óptico

Se caracteriza por la presencia de seg-mentos colapsados en algunos gloméruloscon esclerosis a ese nivel. Los cambios conesclerosis ocurren primero en la zona yux-tamedular del glomérulo. La afectaciónsegmentaría puede darse a nivel del hilio,en la periferia o a nivel intermedio del áreaglomerular. Además de la esclerosis tam-bién se puede encontrar hipercelularidadmesangial junto con oclusión parcial de laluz capilar por depósitos hialinos. Estaafectación no aparece en todos los glo-mérulos, de ahí que la afectación sea fo-cal, ni en el glomérulo afectado lo hace entoda su extensión, por eso se denominasegmentaria.

Inmunofluorescencia

En las áreas esclerosadas pueden encon-trarse depósitos granulares o nodularesirregulares de IgM y C3. En los gloméru-

los no afectados no se aprecian habitual-mente depósitos inmunes.

Microscopio electrónico

Se observa fusión difusa de los podocitos,que incluso puede verse en los glomé-rulos no afectados, pero aparece pre-dominantemente en los segmentos da-ñados.Existen diversas variantes histológicas deesta enfermedad, como la variante colap-sante, que clínicamente se manifiesta porla rápida pérdida de función glomerular ypor no responder al tratamiento, con unpronóstico muy malo; la variante celularse caracteriza por hiperplasia y prolifera-ción celular; la variante con hipercelulari-dad mesangial, con índice mayor de re-sistencia al tratamiento con corticoides, yla variante “en punta”, lesión precoz cer-cana al inicio del túbulo proximal, con me-jor respuesta al tratamiento médico.

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en la clínica y loshallazgos de laboratorio compatibles conun síndrome nefrótico. En los niños en losque además de proteinuria aparecen mi-crohematuria e HTA debe sospecharse queestamos ante una GFS más que ante unaECM. El diagnóstico definitivo requiere una biopsia renal con las característicasanteriormente descritas.

Tratamiento

La GFS tiene en general una peor respuestaal tratamiento y también un pronósticomás desfavorable. El principal factor pro-nóstico es la magnitud de la proteinuria ysu respuesta al tratamiento esteroideo. Sonraras las remisiones espontáneas, espe-cialmente en adultos.

Corticoides

Existen generalmente tres patrones de res-puesta al tratamiento con corticoides: enun 20%-35% remite la proteinuria a lar-go plazo y no progresa la insuficiencia re-nal; entre un 10%-15% presentan remi-siones y recaídas de la proteinuria condesarrollo de insuficiencia renal progresi-va a largo plazo, y del 50% al 70% mues-tran corticorresistencia y evolucionan a in-suficiencia renal crónica terminal.

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TABLA 1Clasificación de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GFS)

GFS primaria (idiopática) GFS secundaria

Asociada con síndrome nefrótico grave: Asociada con síndrome nefrótico graveGFS primaria Drogas: heroína intravenosa, analgésicosEvolución nefropatía IgM Virus: hepatitis B, HIV, parvovirusProgresión de ECM y/o GNMP Asociada a proteinuria no nefróticaSumada a otra nefropatía primaria Cambios hemodinámicos asociados con masa renal

con síndrome nefrótico (nefropatía membranosa, reducida: riñón único, trasplante renal, ablación nefropatía IgA) quirúrgica, displasia renal, agenesia renal,

GFS familiar hipoplasia segmentaria

Variantes histológicas de GFS primaria Cambios hemodinámicos por reducción de masaGFS colapsante renal secundaria a fibrosis por evolución GFS-hipercelularidad mesangial de enfermedad renal primaria: reflujo Variante celular vesicoureteral, nefroangiosclerosis hipertensiva, GFS con lesión glomerular en “punta” inflamación en glomerulonefritis postinfecciosa,

en necrosis por lupus u otra vasculitis Cambios hemodinámicos sin reducción de masa

renal: obesidad, enfermedad congénita cardíaca cianógena

Otras causasEnfermedades malignas: linfomaMisceláneas: sarcoidosis, nefritis por radiación,

Charcot-Marie-Tooth

ECM: Enfermedad por cambios mínimos; GNMP: glomerulonefritis membranoproliferativa; GFS: glomeruloesclerosis focal y segmentaria.


La terapia se basa inicialmente en el usode corticoides solos o asociados a inmu-nosupresores como la ciclofosfamida.En niños con proteinuria nefrótica se re-comienda tratar inicialmente con predni-sona 60 mg/kg/día durante 6 semanas, de-finiendo corticorresistencia como la faltade remisión después de un mes de trata-miento con dosis completa de corticoides,seguido de tres pulsos de 1g/1,73m2 demetilprednisolona.En adultos se recomienda mantener unadosis elevada de corticoides (1mg/kg/día)durante dos o tres meses. Se define la exis-tencia de corticorresistencia en adultoscuando después de 4 meses de tratamientocon corticoides a dosis de 1mg/kg/día, per-siste el síndrome nefrótico.

Tratamiento de la corticorresistencia

En niños se ha intentado con pulsos demetilprednisolona asociando ciclofosfami-da, clorambucil o ciclosporina. Entre losagentes alquilantes y la ciclosporina pa-rece que esta última, en combinación conbajas dosis de corticoides, aporta más ven-tajas tanto en niños como en adultos. Esnecesario mantener el tratamiento un lar-go período de tiempo para conseguir la re-misión de la proteinuria y evitar las reci-divas como media durante 12 meses, y apartir de ese momento ir descendiendopoco a poco la dosis.

Tratamiento de las recaídas y corticodependencia

En aquellos pacientes en remisión duran-te más de 10 años es muy poco probablela recaída. De los pacientes que recaen,más del 75% va a alcanzar una segundaremisión con el tratamiento.En los pacientes en los que la recidiva apa-rece después de los 6 meses de la remi-sión se benefician de un segundo curso decorticoides. Sin embargo, en los pacientescon recaídas frecuentes o en los cortico-dependientes va a ser necesario el uso deagentes citotóxicos o de ciclospororina. Enprimer lugar comentar que un curso de ci-clofosfamida a 2 mg/kg/día o clorambucila 0,2 mg/kg/día durante dos o tres mesesjunto con corticoides, va a hacer que sealcance la remisión en más de 66% de lospacientes. La respuesta a estos agentesademás se asocia a disminución de la tasade recaídas y a remisión más prolongada.En cuanto a la ciclosporina, aunque hay

respuesta en los pacientes tratados, apa-rece una elevada tasa de recidivas tras lasupresión del tratamiento.

Otros agentes

Otros agentes que se han empleado condiferentes resultados en el tratamiento de esta enfermedad son el tacrolimus oFK-506 que desciende la proteinuria, peroque al igual que la ciclosporina recidivatras la suspensión del tratamiento. El mi-cofenolato mofetil se ha utilizado comoalternativa, aunque todavía no se dispo-nen de estudios definitivos que muestrensu eficacia.

Plasmaféresis y la inmunoadsorción

Estos tratamientos se han utilizado con li-mitado éxito en pacientes trasplantadosen los que recidiva de nuevo la enferme-dad. No se dispone de experiencia con-trastada del uso de estos tratamientosagresivos en la GFS primaria.La tasa de recaídas de esta glomerulopa-tía después del trasplante renal puede al-canzar el 30%-40%, que asciende hastael 80% en el segundo injerto si ya re-currió en el primero. En algunos casos pu-blicados el aumento de la inmunosupre-sión y la plasmaféresis se han mostradoefectivos en su tratamiento.Finalmente, en aquellos pacientes en losque a pesar de las alternativas anterioresno se ha controlado la proteinuria, se recurre a un tratamiento de soporte, enel cual los inhibidores de la enzima deconversión de la angiotensina (IECA) o losantagonistas de la angiotensina II (ARA II)pueden desempeñar un papel antiprotei-núrico y enlentecedor de la progresión dela insuficiencia renal, especialmente si co-existe HTA.

GlomerulonefritismembranosaLa glomerulonefritis membranosa (GNM) esla causa primaria más frecuente de sín-drome nefrótico en los adultos, mientrasque en niños es raro (supone menos del 15%). Se caracteriza por la presencia almicroscopio óptico de una membrana basal engrosada sin que existan datos de un proceso inflamatorio ni aumen-to de la celularidad glomerular. El térmi-no de “membranosa” hace referencia ala apariencia que la membrana basal

glomerular engrosada tiene al observarlacon microscopio óptico, que en el mi-croscopio electrónico se traduce en de-pósitos de inmunocomplejos en la zonasubepitelial de la membrana basal glo-merular. A diferencia de la esclerosis focal y segmentaria, en la GNM se afec-tan todos los glomérulos de forma uni-forme.

Etiopatogenia

En cuanto a la etiología de la GNM lo másfrecuente es que sea idiopática (65%-80%), pero puede ser secundaria a otrasenfermedades renales, a procesos infec-ciosos (hepatitis B, C), asociado a neopla-sias (pulmón, colon, hasta un 5%-10% deltotal de GNM), a fármacos (penicilami-na, oro parenteral, antiinflamatorios noesteroideos, tiopronina y la bucilamina) o a enfermedades sistémicas como el lu-pus, la sarcoidosis, el síndrome de Sjögren,la exposición a tóxicos (formaldehído) oal rechazo crónico del injerto (tabla 2).La patogenia de esta enfermedad tieneuna base claramente inmunológica ya queaparecen depósitos de inmunocomplejosen la zona subepitelial de la pared del ca-pilar glomerular. La formación de los in-munocomplejos se produce in situ. Cómose forman estos inmunocomplejos no esbien conocido, aunque se piensa que pue-de ser uno de estos mecanismos:1. La existencia de un antígeno catiónicoque atraviesa la membrana basal glome-rular sin dificultad por tener la membra-na carga aniónica; el antígeno se de-posita a nivel subepitelial formándose aposteriori los inmunocomplejos por depó-sito de inmunoglobulinas.2. Por la existencia de anticuerpos circu-lantes dirigidos específicamente frente aun antígeno propio del glomérulo situadoa nivel subepitelial. Este segundo modeloes el que se ha reproducido en la nefritisde Heymann, un modelo experimental deGNM en el que se ha demostrado la exis-tencia de depósitos inmunes a nivel su-bepitelial. En seres humanos aún no se haidentificado el antígeno glomerular sobreel que actúa el sistema inmune produ-ciendo anticuerpos y dando lugar a dañoglomerular.El mecanismo por el que se daña la barrera de filtrado glomerular y aparece proteinuria depende de la activación delsistema del complemento, y más concre-

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tamente del complejo de ataque a la mem-brana (C5b-C9). Al activarse el complejode membrana hace que se produzcan di-ferentes moléculas de la matriz extrace-lular que aparecen entre los depósitos in-munes. Esto provoca que la membranabasal glomerular se vea engrosada y conaspecto de “membranosa”; de aquí pro-viene su denominación. En esta glomeru-lopatía también se activa el resto del sis-tema del complemento y se producenfactores quimiotácticos, pero como másadelante se verá, en la histología no se ob-servan datos de proceso inflamatorio nihay un aumento de la celularidad. Ello sedebe a que la activación del complemen-to se realiza por el exterior de la pared capilar glomerular de manera que los com-ponentes quimiotácticos no pueden al-canzar la circulación sanguínea.

Epidemiología

La GNM supone el 30%-40% del total debiopsias de enfermos con síndrome ne-frótico idiopático, porcentaje que se in-crementa conforme avanza la edad. Esmás frecuente en varones que en mujerescon una tasa de 2-3/1, y hay dos picos deedad en los que es más habitual: entre los30-40 años y entre 50-60 años. En cuan-to a la distribución geográfica mundial estaenfermedad es más frecuente en Grecia yMacedonia, mientras que la incidencia des-ciende ligeramente en el Reino Unido. Seha observado aumento del riesgo de GNMen personas con HLA-DR3 asociado a HLA-B8 y HLA-B18.

Clínica

La principal manifestación en enfermoscon GNM es el aumento de la excreción deproteínas urinarias debido a una alteraciónestructural de la membrana basal glome-

rular. La proteinuria es no selectiva y oscila entre valores de 5-15 g/día. La ma-yoría de los pacientes comienzan clínica-mente con edemas, presentándose comoun síndrome nefrótico el momento deldiagnóstico hasta en el 80% de los casos.El resto lo hace como proteinuria aisladacon o sin hematuria. No es frecuente laasociación con HTA o fracaso renal al ini-cio de la enfermedad, aunque sí puede pre-sentarse a lo largo de la evolución clínica.Puede aparecer microhematuria en más de la mitad de los adultos, mientras que la hematuria macroscópica o los cilindros he-máticos son muy poco frecuentes.Una complicación grave de la GNM es latrombosis de la vena renal, que se presentacomo media en el 20% de los pacientes,habiéndose comunicado incidencias en al-gunas series de hasta el 50%. Esta com-plicación es más frecuente cuando la al-búmina plasmática es inferior a 2 g/dl.En los datos de laboratorio aparece unaproteinuria masiva junto con valores va-riables de hipoalbuminemia e hiperlipide-mia. A pesar de que a nivel glomerularexiste una activación del complemento,los niveles séricos de complemento estándentro del rango de la normalidad. Cuan-do existe hipocomplementemía debe sos-pecharse una causa secundaria subyacen-te como la nefritis lúpica membranosa ola GNM relacionada con virus de la hepa-titis B (VHB).Entre las causas secundarias es importan-te conocer la frecuente relación de la GNMcon procesos tumorales, principalmenteen varones mayores. El 4%-11% de lasGNM presentan una neoplasia malignasubyacente, que asciende al 20% en ma-yores de 60 años. Suele tratarse de carci-nomas de pulmón, colon y mama. El pro-nóstico de GNM se relaciona con laevolución del tumor, y la curación delmismo puede llegar a hacer desaparecerla proteinuria.

La GNM asociada a VHB se da con mayorfrecuencia en niños de áreas endémicas.En este caso, el antígeno que se depositasubepiteliamente y al que después se uni-rán los anticuerpos es un Ag del VHB (elmás frecuente es el HBeAg). Desde el pun-to de vista clínico en esta GNM aparececon mayor frecuencia hematuria e HTA.El pronóstico de este proceso es mejor queel de las formas idiopáticas porque en casitodos los niños hay una remisión com-pleta, y en adultos sólo 10%-20% progresaa insuficiencia renal. En el tratamiento esimportante tener en cuenta que los corti-coides están contraindicados porque pue-den aumentar la replicación vírica, siendoen estos casos beneficioso el tratamientocon interferón alfa.En el caso de la nefropatía lúpica el 20%presenta una nefropatía clase V o mem-branosa. Esta entidad se trata más exten-samente en el capítulo 4 de esta mismaunidad. Por último es posible que en elcontexto de un cuadro de GNM aparezcaun rápido deterioro de la función renal jun-to con datos de un sedimento urinario activo. En estos casos poco frecuentes sesuperpone una glomerulonefritis rápida-mente progresiva (GNRP) a la GNM. El tratamiento es el específico de la GNRP,detallado en el capítulo 2 de esta unidadtemática.


Los hallazgos anatomopatológicos definenesta glomerulopatía y son los siguientes:

Microscopio óptico

Al inicio de la enfermedad puede no ha-ber alteraciones, pero con el curso de éstaaparece un engrosamiento uniforme de lasparedes capilares. Con la tinción metena-mina-plata se observan imágenes de es-pículas que corresponden al material dela membrana basal que se sitúa entre losdepósitos inmunes (fig. 4). Estos depósi-tos son exclusivamente subepiteliales. Enla GNM no existe proliferación celular enel glomérulo ni datos de existencia de pro-ceso inflamatorio agudo. También es ca-racterístico de esta patología la ausenciade alteraciones celulares tanto a nivel me-sangial como endotelial. En el caso de en-contrar proliferación del mesangio debepensarse en una forma secundaria deGNM.

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TABLA 2Enfermedades asociadas a la glomerulonefritis membranosa secundaria

Tumores Enfermedades multisistémicas Infecciones Fármacos Otras

Pulmón Lupus eritematoso Virus hepatitis B Penicilamina GN de novo en sistémico trasplante renal

Colon Artritis reumatoide Virus hepatitis C Sales de oro SarcoidosisEstómago Enfermedad mixta Sífilis Captopril Bucilamina

tejido conectivoMama Diabetes mellitus Filariasis Formaldehido

Tiroiditis de Hashimoto Malaria Antiinflamatorios no esteroideos

Síndrome de Sjögren EsquistosomiasisCirrosis biliar primaria Lepra

GN: glomerulonefritis.


Inmunofluorescencia

Aparece un depósito granular fino a nivelsubepitelial a lo largo de toda la pared ca-pilar glomerular a expensas principal-mente de IgG, y también en menor me-dida de C3.


Aparecen depósitos electrón-densos deIgG. Según la evolución de la enfermedadlos hallazgos al microscopio electrónicoson diferentes, por lo que se han diferen-ciado cuatro estadios:1. Estadio I: con escasos depósitos elec-trón-densos a nivel subepitelial.2. Estadio II: con depósitos abundantes yde gran tamaño a nivel subepitelial quedan lugar a la formación de proyeccionesde material de la membrana basal, quedan el aspecto de espículas.3. Estadio III: en el que aparece materialextracelular que rodea a los depósitos.4. Estadio IV: con pared capilar glomeru-lar muy engrosada, los depósitos son lu-miniscentes y no son tan evidentes las es-pículas.

Diagnóstico

Para poder llegar al diagnóstico de esta en-tidad es necesario realizar una biopsia re-nal. El diagnóstico diferencial debe rea-lizarse con todas las posibles causas de sín-drome nefrótico primario, como son laECM, la GFS, la glomerulonefritis membra-noproliferativa y causas secundarias comoel mieloma, la amiloidosis o la enfermedadpor depósito de cadenas ligeras.Una vez establecido el diagnóstico deGNM, especialmente en mayores de 60

años, debe descartarse la existencia deuna neoplasia oculta. Es importante también diagnosticar precozmente lascomplicaciones trombóticas de la GNM,especialmente la trombosis de la vena renal.

Tratamiento

El planteamiento terapéutico de la GNMes doble; por una parte, un tratamiento desoporte común a otros procesos glomeru-lares crónicos como un control estrechode la tensión arterial, reducir la proteinu-ria con fármacos como los IECA o los ARA-II; controlar con estatinas los niveleselevados de colesterol en plasma en casosde larga evolución y anticoagular a aque-llos pacientes con un elevado riesgo trom-boembólico (véase el tratamiento generaldel síndrome nefrótico en el capítulo 1 deesta unidad temática). Por otra parte, seaplicará el tratamiento específico bien dela GNM primaria, bien de la causa secun-daria que la originó.A pesar de la elevada frecuencia de estaentidad, no existe un tratamiento especí-fico definitivo, y la diferentes pautas soncontrovertidas. Esto se debe a la dificul-tad de plantear estudios prospectivos, aleatorios y controlados y a la remisiónespontánea, que con relativa frecuencia,presenta la propia enfermedad. De hecho,esta remisión espontánea ocurre hasta enel 20% de los casos en adultos y en el50% de los niños. La remisión parcial apa-rece hasta en el 25%-40% (entendidacomo proteinuria inferior o igual a 2 g/día),y la insuficiencia renal crónica terminalocurre en el 14% de pacientes a los 5 años,en el 35% a los 10 años y en el 45% a los15 años.

Factores pronósticos

Para decidir qué enfermos se van benefi-ciar del tratamiento específico se han des-crito los siguientes factores de riesgo dedesarrollar una insuficiencia renal crónicaterminal:1. Varones mayores de 50 años con sín-drome nefrótico con excreción de más de10 g de proteínas en orina de 24h.2. Niveles elevados de creatinina plasmá-tica en el momento del diagnóstico.3. La afectación tubulointersticial en la his-tología.De todos los factores los más importantesson la creatinina plasmática inicial, pro-

teinuria durante más de 6 meses y la dis-minución del aclaramiento de creatininaen estos 6 meses.En el extremo opuesto, los criterios debuen pronóstico son:1. Mujeres, niños y adultos jóvenes.2. Proteinuria en rango no nefrótico.3. Función renal sin alteraciones a los tresaños del diagnóstico.4. GNM secundaria a fármacos, el cuadrocede tras suspender el fármaco.5. La ausencia de afectación tubulointers-ticial en la biopsia.Para tomar una decisión sobre terapia específica, a nivel práctico se distinguentres diferentes grupos de enfermos conGNM:1. Aquéllos con proteinuria no nefrótica yasintomáticos deben ser revisados perió-dicamente, pero no necesitan tratamien-to específico. Sí se aplicarán las medidasgenerales y de soporte comentadas ante-riormente, que son comunes a los tres gru-pos.2. Los pacientes con proteinuria nefróticaque están asintomáticos o que sólo tienenedemas con buena respuesta al trata-miento diurético deben ser revisados perono tratados específicamente; en este gru-po hasta el 65% puede tener una remi-sión completa o parcial.3. Pacientes con insuficiencia renal en elmomento del diagnóstico, aquellos consíndrome nefrótico intenso (con proteinu-ria mayor de 10 g/24h, edemas impor-tantes, hipoalbuminemia e hiperlipidemia),en los que presentan tromboembolismo yen aquéllos en los que entre los datos his-tológicos aparece afectación del intersti-cio y del glomérulo: están indicados loscorticoides y/o citotóxicos.

Esquema terapéutico

Corticoides solos. Se han publicado algu-nos estudios acerca del beneficio de tra-tar a estos pacientes sólo con corticoidespor vía oral durante un período de 6 me-ses, aunque éstos son pocos y no del tododefinitivos, por lo que este régimen no sesuele utilizar.

Corticoides más citotóxicos (clorambu-cil o ciclofosfamida). Corticoides másclorambucilo. Este régimen es el másaceptado actualmente, y se basa en un tra-bajo de Ponticelli et al, que dura en total6 meses: metilprednisolona 1g intraveno-sa los tres primeros días de los meses 1,

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Fig. 4. Asas capilares glomerulares engrosadas difusamente ycon espículas en su superficie. Glomerulonefritis membrano-sa. Plata-metenamina, 200x.Cortesía del Dr. López-Rubio, Servicio de Anatomía Patológi-ca. Hospital Reina Sofía. Córdoba.


3 y 5 del período de tratamiento, seguidode corticoides por vía oral el resto del mesa dosis de 0,4-0,5 mg/kg/día; clorambuci-lo a dosis de 0,2 mg/kg/día los meses 2,4 y 6 del período de tratamiento.

Corticoides más ciclofosfamida. Con unaduración entre 3-6 meses: ciclofosfamida 1,5-2 mg/kg/día y prednisona 0,5 mg/ kg/día.Ambos regímenes han sido comparadoscon resultados similares. Sin embargo laremisión parcial o completa de la protei-nuria sólo se consigue en el 30%-50% delos casos.

Ciclosporina. Está indicado utilizarla cuan-do no hay respuesta al tratamiento concorticoides más citotóxicos o cuando el paciente no acepta tomar citotóxicos. Ladosis es 4-6 mg/kg/día para mantener ni-veles entre 120-200 ng/ml, durante 6-12 meses, porque con menos tiempo detratamiento la enfermedad recidiva.

Nuevas alternativas al tratamiento. Encaso de no obtener respuesta a los fár-macos habituales se ha experimentado conotros inmunosupresores como el micofe-nolato mofetil, la azatioprina, las inmu-noglobulinas intravenosas, la pentoxifilina(que disminuye la producción de TNF-alfa),el rituximab (un anticuerpo monoclonalfrente al CD20 de los linfocitos B) y losanticuerpos monoclonales anti-C5.Como ya se ha comentado previamenteen este capítulo, la recidiva de esta glo-merulopatía después del trasplante renales poco frecuente, con tasas entre 3%-7%según las series; en caso de recurrir lohace dentro de los 10-12 meses postras-plante y puede provocar la pérdida del in-jerto. No hay evidencia de que ningún tra-tamiento inmunosupresor proteja frente ala recidiva de esta enfermedad, pero sí hayestudios que sugieren que el riesgo es ma-yor cuando el trasplante es de vivo em-parentado.Con mayor frecuencia la GNM en un in-jerto renal es de novo y se relaciona conun rechazo crónico del injerto. En estecaso la proteinuria aparece entre 18-24 me-ses después del trasplante. En muchos casos, hasta el 33%, el paciente perma-nece asintomático e incluso la proteinuriaes de rango no nefrótico. En este caso sepuede perder el injerto hasta en la mitadde los pacientes, sin que el tratamientocon ciclosporina ni con bolos de corticoi-des mejore la evolución.

GlomerulonefritismembranoproliferativaEsta enfermedad renal, llamada también“glomerulonefritis mesangiocapilar” o “glo-merulonefritis nodular”, se caracteriza his-tológicamente por la aparición de una pro-liferación mesangial difusa junto con en-grosamiento difuso de la pared capilar glo-merular. Se divide en tres subtipos según lalocalización de los depósitos inmunes: en la tipo I se localizan en el espacio sub-endotelial y en el mesangio; en la tipo II,dentro del mesangio; y en la tipo III los de-pósitos son subendoteliales, intramembra-nosos y en el espacio subepitelial.

Etiopatogenia

Esta glomerulonefritis es la menos fre-cuente de las glomerulopatías primariasque cursan predominantemente como síndrome nefrótico. De los tres tipos, latipo I supone el 70% del total de glome-rulonefritis membranoproliferativa (GNMP).Suele aparecer principalmente en niños yadultos jóvenes, y aunque puede ser se-cundaria a diferentes procesos como losrecogidos en la tabla 3, lo más frecuentees que sea idiopática.El mecanismo por el que se produce eldaño renal en la GNMP no es bien cono-cido; se piensa que es diferente según eltipo de GNMP.

GNMP tipo I

La patogenia de la GNMP tipo I se relacio-na con el depósito glomerular de inmuno-complejos circulantes (IC) de forma cróni-ca que se localizan en el mesangio yespacio subendotelial. Los IC activan elcomplemento por la vía clásica liberándo-se factores quimiotácticos, opsoninas y elcomplejo de ataque a la membrana (C5b-9).Estos factores estimulan a plaquetas y leu-cocitos, haciendo que liberen al torrentesanguíneo proteasas que dañan la pared delcapilar glomerular. También se liberan ci-tocinas y factores del crecimiento que es-timulan las células glomerulares y provo-can proliferación mesangial.

GNMP tipo II

En la GNMP tipo II el daño se produce poruna estimulación continua y anómala dela vía alternativa del complemento. Estopuede ocurrir bien por déficit de factor H,

bien por la existencia de un autoanti-cuerpo, el factor nefrítico C3. Este factorse une a la C3 convertasa de la vía al-ternativa del complemento y evita quesea desactivada por el factor H; por lotanto, hay una estimulación continua delsistema del complemento con una mar-cada hipocomplementemia que es detec-table en suero. Desciende el C3, con ni-veles de C4 y C2 normales (ya que sólose activa la vía alternativa del comple-mento). En la histología renal se obser-van depósitos densos dentro de la mem-brana basal glomerular.

GNMP tipo III

En la GNMP tipo III, el mecanismo pato-génico es parecido a la tipo I; en la tipo IIItambién aparecen depósitos de inmuno-complejos en área subepitelial.La GNMP se puede asociar a la crioglobu-linemia, con mayor frecuencia la GNMPtipo I. Aproximadamente el 90% de lospacientes con crioglobulinemia tienen se-rología positiva para virus de la hepati-tis C (VHC). Las crioglobulinas son inmu-noglobulinas (Ig) que precipitan con el frío.Se diferencian tres tipos: la crioglobulinatipo I (Ig monoclonal), tipo II (Ig policlo-nal+Ig monoclonal) y la tipo III (Ig poli-clonal). Las asociadas con GNMP son las

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TABLA 3Etiología de la glomerulonefritis

membranoproliferativa de causa secundaria

GNMP tipo ICon crioglobulinemia

Virus hepatitis C Otras infecciones: endocarditis bacteriana

o virus hepatitis BEnfermedades del colágeno: lupus sistémico,

síndrome SjögrenTumores: leucemia linfoide crónica, linfoma

no HodgkinSin crioglobulinemia

Infección bacteriana: endocarditis, shunt A-VInfección vírica: hepatitis B y C, HIV, malaria Enfermedad del colágeno: lupus, vasculitis

hipocomplementémicaDéficit adquirido del complemento Enfermedad hepática crónica Anemia de células falciformes Tumores: LLC, linfoma, timoma, carcinoma

de células renalesGNMP tipo II

Asociada a factor nefrítico C3 Con/sin lipodistrofia parcial y alteraciones de la

retina Asociada a defectos de factor H

Déficit de factor H Auto anticuerpos frente al factor H Déficit hereditario

GNMP tipo III Asociada o no al factor nefrítico terminal del

complementoCausas similares a las de la GNMP tipo I

GNMP: glomerulonefritis membranoproliferativa.


crioglobulinas tipo II y III, que tambiénson las que se asocian con VHC.

Epidemiología

La GNMP supone entre un 5%-15% del to-tal de glomerulonefritis primarias, aunquela incidencia tiende a descender. La en-fermedad afecta principalmente a niños ya adultos jóvenes. No hay diferencias en-tre sexos pero sí existen diferencias depresentación según la edad: en niños esmás frecuente la GNMP idiopática o la quese asocia al factor nefrítico, mientras que en adultos la forma más frecuente esaquella que se asocia a crioglobulinemiay a VHC.

Clínica

La GNMP se puede presentar como un cua-dro de hematuria micro o macroscópica,junto con proteinuria en rango nefrítico(20%) o en rango nefrótico (50%) e HTA.La función renal puede ser normal o estarmínimamente alterada; pero la enferme-dad puede progresar rápidamente haciaun deterioro de la función renal. Hasta enel 33% de los pacientes se puede encon-trar un cuadro de infección previo al ini-cio de la afectación glomerular.En el suero de los pacientes pueden de-tectarse inmunocomplejos circulantes jun-to con descenso de los niveles de com-plemento (C3 descendido en tipos II y III;C4 descendido en tipo I y C5-C9 descen-dido en tipo III). En la tipo I el descensopuede ser intermitente mientras que en latipo II es más constante.


Los tres tipos de GNMP se caracterizan poraumento de la matriz mesangial con en-grosamiento de la pared del capilar glo-merular y por la existencia de prolifera-ción celular.

Microscopio óptico

Se observa tanto hipercelularidad como unaumento de la matriz mesangial, que pue-den parecerse a nódulos. Con la tinciónde metenamina-plata, aparece una mem-brana basal (MB) en “doble contorno”, de-bido a la interposición en dicha membra-na de componente celular y mesangial.

Inmunofluoroscencia

En la tipo II se observa un depósito li-neal de C3 en la MB glomerular. En los tipos II y III aparecen depósitos en la pa-red del capilar glomerular de aspecto gra-

nular tanto de inmunoglobulinas como decomplemento, sobre todo de C3 (tambiénse pueden depositar C1q y C4) y de IgG.


Es característica la interposición mesan-gial, es decir, un crecimiento de compo-nente celular y mesangial que produce la“disección” de la membrana basal glome-rular en dos capas, quedando el interiorcon dicha interposición a modo de “sand-wich” (fig. 5). En la tipo I aparecen los depósitos inmunes en el espacio suben-dotelial y en el mesangio; en la tipo IIItambién pueden aparecer depósitos sube-piteliales. En la tipo II la MB aparece muyengrosada porque se deposita un materialdenso que aumenta el grosor de la lámi-na densa. Este material también puedeaparecer en el mesangio y se agrupa dan-do el aspecto de nódulos.En la GNMP asociada a crioglobulinas, lahistología puede ser exactamente igual ala GNMP tipo I; o pueden verse depósitoshialinos intracapilares al microscopio óp-tico, mientras que al microscopio electró-nico se pueden diferenciar las crioglobuli-nas precipitadas.En la tabla 4 se muestra el diagnóstico di-ferencial (atendiendo a la histología), en-tre las diferentes glomerulopatías que cur-san como síndrome nefrótico tratadas eneste capítulo.

Diagnóstico

Para poder llegar al diagnóstico de GNMPes necesario realizar una biopsia renal.

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Fig. 5. Detalle de un asa capilar en un caso de glomerulonefri-tis membranoproliferativa. La flecha indica la interposiciónmesangial que separa la membrana basal en dos capas para-lelas, originando el “doble contorno” cuando se observa conmicroscopía óptica.Cortesía del Dr. Pérez-Seoane. Hospital Reina Sofía. Córdoba.

TABLA 4Diagnóstico diferencial de las glomerulonefritis con presentación preferencial como síndrome nefrótico

Microscopio óptico Inmunofluorescencia Microscopio electrónico Analítica Pronóstico**

Enfermedad de cambios Sin alteraciones No depósittos Fusión de podocitos de las Proteinuria selectiva 95% mínimos células epiteliales C3 normal

Descenso de IgG

Hialinosis focal Esclerosis focal y Depósito de IgM y C3 focal Fusión difusa de podocitos Hematuria 30%-40% y segmentaria segmentaria y segmentario C3 normal

Proteinuria no selectiva

Glomerulonefritis Engrosamiento de las Depósito granular difuso Depósito subepitelial C3 normal 60% membranosa paredes capilares subepitelial de IgG y C3

Espículas de MB

Glomerulonefritis Aumento de la celularidad Tipo I: depósito lineal de C3 Tipo I: depósito Tipo I: hematuria y C3 45% membranoproliferativa y de la matriz mesangial subendotelial y en el mesangio descendido

Aspecto en doble contorno Tipos II y III: depósito Tipo II: depósitos intra- Tipo II: hematuria de MB granular de Ig membrana basal con C3 muy

y complemento descendido. C3NF*Tipo III: depósito subendotelial

y subepitelial

*“C3 nephritic factor”; **Porcentaje de pacientes que 5 años después del diagnóstico no necesitan terapia renal sustitutiva; MB: membrana basal.


Debe sospecharse esta GN ante pacien-tes con proteinuria en rango nefrótico,hematuria y descenso del complemento.Con frecuencia existen antecedentes deinfección por VHC. Los hallazgos carac-terísticos de la biopsia renal confirma-rán el diagnóstico definitivo. Los marca-dores serológicos también orientan eldiagnóstico: los niveles de C3, C4 y deCH50 y el C3 nephritic factor. Tras cono-cer el diagnóstico mediante la biopsia,deben descartarse todas las causas quepueden desencadenar esta patología (tabla 4).

Tratamiento

En el caso de que el cuadro sea secunda-rio a otro proceso, el tratamiento debe deser el de la enfermedad de base, comopuede ocurrir en los pacientes en los quela enfermedad es secundaria al VHB oVHC, o en el caso de estar asociada al lu-pus. En el caso de concluir que el proce-so es idiopático, deben tratarse a aquellospacientes con una proteinuria diaria ma-yor de 3 g/día, a aquéllos con afectacióntubulointersticial en la biopsia o los queen el momento del diagnóstico presentandeterioro de la función renal, ya que és-tos son los principales factores de mal pro-nóstico de la enfermedad.Los niños con estos datos se deben tratarcon elevadas dosis de esteroides (2-2,5 mg/kg en días alternos) durante 6-12 meses;tras el tratamiento se ha observado quedisminuye la hematuria y la proteinuria,y se mantienen estables los parámetrosde función renal.En adultos no está claro que los corticoi-des u otras drogas citotóxicas tengan unefecto beneficioso en la evolución de laenfermedad; así, cuando existen datos demal pronóstico, algunos autores reco-miendan la terapia antiagregante (ácidoacetilsallicílico [AAS] o dipiridamol), en unintento de mejorar el pronóstico. En estesentido, hay estudios que muestran unareducción de la proteinuria e incluso dis-minución de la caída de la tasa de filtra-do glomerular. Se ha comprobado que hayun aumento del consumo de plaquetas enla GNMP por lo que se cree que desem-peñan un importante papel en la patoge-nia de la enfermedad.En resumen, cabe destacar que no hay untratamiento óptimo aceptado de forma uni-versal para la GNMP idiopática, aunque seacepta que en niños la administración de

corticoides en días alternos es beneficioso,sobre todo en aquellos con GNMP tipo I.En adultos, a la vista de los resultados enestudios en niños, podría ser beneficiosointentar una pauta de corticoides en díasalternos durante 12-16 semanas vigilandoel efecto del tratamiento con los niveles decreatinina plasmática y la excreción de pro-teínas urinarias.En la gran mayoría de adultos con esta pa-tología lo que se les puede ofrecer es untratamiento a largo plazo con antiagre-gantes plaquetarios como el AAs y el di-piridamol.

Pronóstico

En cuanto al pronóstico de esta glomeru-lopatía, en las formas secundarias a otroproceso el pronóstico depende de la en-fermedad de base, pero en general es bueno. En los pacientes con formas idio-páticas el pronóstico es peor, entre el50%-60% evoluciona si no se trata a in-suficiencia renal terminal en 10-15 años,el 25%-40% va a mantener una funciónrenal estable en rango de la normalidad,y menos del 10% mejora de forma es-pontánea. Para poder predecir en ciertomodo la evolución de la enfermedad al-gunos factores indican mal pronóstico:presencia de síndrome nefrótico desde eldiagnóstico, insuficiencia renal, HTA, se-milunas en la biopsia renal, y sobre todola existencia de afectación tubulointersti-cial en la biopsia renal.Esta enfermedad recurre en el trasplanterenal. La tasa de recidivas depende deltipo de GNMP de forma que la tipo I reci-diva en el 20%-30% de las ocasiones,mientras que la tipo II lo hace hasta en el80%-90% de los casos. La recidiva se aso-cia con rápido deterioro de la función delinjerto y pérdida del mismo.

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Glomerulonefritis Primarias Con Presentacion Clinica Preferencial Como Sinrome Nefrotico

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