Glomerulonefritis proliferativa endocapilar 

A esta lesión se le conoce también como GN proliferativa endocapilar aguda. Se define como una proliferación celular que afecta las áreas mesangiales y las luces capilares. Las células que proliferan son mesangiales, endoteliales y células inflamatorias circulantes que han migrado al penacho. La oclusión de luces capilares se debe en parte a las células que proliferan y en parte a edema de células endoteliales. La lesión es usualmente difusa, pero, en algunos casos es segmentaria y focal. En ocasiones se acompaña de proliferación extracapilar (semilunas). Cuando hay abundantes neutrófilos en el penacho se le llamaexudativa y está casi siempre asociada a infecciones. En casos de inflamación severa podremos encontrar necrosis del penacho con cariorrexis, fibrina y ruptura de paredes capilares.

La GN proliferativa endocapilar difusa puede ocurrir en varios desórdenes, más frecuentemente: infecciones, nefritis lúpica y nefropatía IgA. Aunque la patogénesis de esta alteración es variable, está generalmente mediada por mecanismos inmunes. En esta sección nos referiremos preferentemente a la GN proliferativa endocapilar postinfecciosa.

La GN post-infecciosa está frecuentemente relacionada a infección por Streptococus piógenes en faringe o piel. Sólo algunas cepas son consideradas nefritogénicas (1, 2, 4, 12, 18, 25, 49, 55, 57, 60). La incidencia de GN varía ampliamente, aun con infecciones por la misma cepa, por lo que se considera que hay factores predisponentes individuales, posiblemente genéticos, importantes en la patogénesis. La lesión glomerular no está asociada a infección directa por el microorganismo, sino, a la formación de complejos inmunes. No se conoce con certeza si los complejos inmunes circulan y luego se depositan en el glomérulo, o si los antígenos (muchos han sido propuestos) atraviesan la MBG y se unen a sitios específicos de la pared capilar, para luego unirse con el anticuerpo y activar el complemento.

En años recientes se han postulado dos antígenos estreptocóccicos como los involucrados en la patogénesis: la exotoxina B ("cationic cysteine proteinase exotoxin B [SPE B]) y el receptor de plasmina, un gliceraldehido fosfato deshidrogenasa ("Plr, GAPDH"), pero aún queda mucho por conocer de su papel como patogénicos en esta GN (Batsford SR, et al, Is the nephritogenic antigen in post-streptococcal glomerulonephritis pyrogenic exotoxin B (SPE B) or GAPDH? Kidney Int. 2005;68:1120-9. PubMed link; Ahn SY, Ingulli E. Acute poststreptococcal

glomerulonephritis: an update. Curr Opin Pediatr. 2008;20:157-162. [PubMed link]).

Otros agentes infecciosos han sido asociados con GN aguda: Streptococus pneumoniae, Stafilococus, bacilos gram negativos, Treponema, micobacterias, Plasmodium, varios virus, etcétera. En estos casos la expresión morfológica suele ser más variable: GN proliferativa difusa, mesangial, endocapilar focal, extracapilar o membranoproliferativa.

Hay casos de GN endocapilar difusa sin evidencia de infección. Podrían ser casos en los que el proceso infeccioso ocurrió mucho tiempo atrás como para detectar evidencia de la respuesta inmune al microorganismo.

Clínica: La GN post-estreptocóccica ocurre más frecuentemente en niños, pero no hay edad en la que no pueda presentarse la enfermedad. Hay un período de latencia entre el inicio de la infección y el desarrollo de la GN, que es en promedio 1 a 2 semanas para la faringitis y 3 a 6 para las infecciones de la piel. Este período de latencia es muy importante para la diferenciación clínica de los episodios de hematuria. En la nefropatía IgA suele ocurrir, cuando está asociada a faringitis, en la primera semana del inicio de la infección (sinfaringítica).

El inicio de los síntomas es generalmente abrupto, con hematuria, edema periorbitario e hipertensión. En muchos casos hay oliguria.

La mayoría de niños afectados se recupera espontáneamente, con resolución completa en pocas semanas. En adultos el pronóstico es un poco menos favorable, algunos pacientes continúan con anormalidades persistentes de la función renal. Proteinuria en rango nefrótico y oliguria severa han sido factores clínicos asociados con peor pronóstico.

En muchos casos hay un curso rápido y pronta resolución por lo que los pacientes no son biopsiados. Se sabe que en algunos casos hay enfermedad subclínica y aun en estos casos la GN puede contribuir a un daño renal crónico.

Datos de laboratorio: Incremento de los anticuerpos anti-estreptolisina O (AELOS), anti DNasa-B y anti hialuronidasa; un incremento de al menos 2 veces entre los títulos de la fase aguda y de convaleciente se consideran diagnósticos de la infección por Streptococcus. Hay descenso de niveles del complemento (especialmente C3) en aproximadamente el 80% de los pacientes. Hay aumento del BUN y la creatinina. Hematuria con eritrocitos dismórficos y cilíndros hemáticos. La proteinuria es usualmente leve, sin embargo, es severa (en rango nefrótico) en 5% a 10% de casos.

Histopatología

Los glomérulos son grandes, con notoria hipercelularidad y disminución o pérdida aparente de luces capilares. El compromiso es usualmente global y difuso. Las células del penacho, generalmente, tienen núcleos de tamaño y formas variables debido a que las células son de diferente origen: mesangiales, endoteliales, linfocitos, monocitos y polimorfos neutrófilos. Cuando pueden verse bien las paredes capilares se demuestra que no están engrosadas y la membrana basal se ve sin irregularidades, delgada, con el PAS y la plata metenamina. En algunos casos se pueden observar depósitos redondeados, bien definidos, en la parte externa de la pared capilar: jorobas o gibas ("humps"); se evidencian mejor con el tricrómico de Masson: rojas por la fuschina (fuschinofílicas), o con la tinción de plata o la tinción azul de tolouidina (no usada rutinariamente en la mayoría de laboratorios). La presencia de jorobas apunta fuertemente al diagnóstico de GN post-infecciosa, pero, pueden verse en otras GN como GN membranoproliferativa y crioglobulinemia (Ferrario F y Rastaldi MP, J Nephrol.

2004;17:747-8. PubMed link).

Figura 1. Glomérulo con marcada proliferación celular global que obstruye luces capilares, los nucleos son de aspecto heterogéneo y hay abundantes polimorfos (exudativa). GN proliferativa endocapilar difusa (H&E, X300).

Figura 2. Imágen a mayor aumento del mismo caso de la foto anterior. Observe el aspecto variable de los núcleos, el cierre de las luces capilares y los polimorfos. (H&E, X400).

Figura 3. Con el tricrómico resalta la disminución o pérdida de luces capilares con abundantes polimorfos que presentan núcleos irregulares y más hipercromáticos (oscuros). (Tricrómico de Masson, X300).

Figura 4. La marcada hipercelularidad y aumento de tamaño hacen más pronunciada la lobularidad del penacho, aquí resaltada por la tinción de paredes capilares y mesangio que proporciona la plata. (Plta-metenamina, X400).

Figura 5. En la GN postinfecciosa hay depósitos grandes subepiteliales los cuales se detectan por microscopía electrónica. Ocasionalmente, como en este caso, los depósitos logran visualizarse con una buena tinción de tricrómico: fuschinofílicos (rojos) por la fuschina de la tinción, son las denominadas jorobas ("humps") (flechas) Este hallazgo respalda fuertemente el diagnóstico de GN postinfecciosa. (Tricrómico de Masson, X1000).

Figura 6. Otra bonita imágen de jorobas ("humps"), señaladas con las flechas, en un caso de GN postinfecciosa diferente al de la foto anterior. (Tricrómico de Masson, X1000).

En aproximadamente un 10% de casos se evidencian semilunas, pero usualmente afectando pocos glomérulos. Es rara la proliferación extracapilar extensa, a veces justificando el diagnóstico de GN extracapilar ("crescentic"); en estos casos el daño glomerular es mayor y el pronóstico peor. Unas pocas semilunas no implican mal pronóstico.

Figura 7. Proliferación endocapilar difusa, exudativa, con semiluna epitelial en la mitad derecha (flechas) (Tricrómico de Masson, X400).

En algunos casos de GN post-infecciosa los glomérulos sólo muestran proliferacion mesangial. Estos casos, generalmente, corresponden a un proceso tardío, en resolución, de la enfermedad.

El intersticio y los túbulos no suelen presentar alteraciones. Puede haber un poco de edema intersticial y eritrocitos y polimorfos intratubulares. En los vasos tampoco suelen evidenciarse alteraciones histológicas.

Inmunofluorescencia

Se evidencian depósitos gruesos, granulares, a veces irregulares, de C3 e IgG. En muchos casos la tinción con anti-C3 es más intensa y ocasionalmente puede ser el único depósito inmune que se encuentre. Otras inmunoglobulinas o fracciones del complemento son menos frecuentes. Aunque raro, en nuestro laboratorio hemos visto algunos casos con depósitos de C1q, siempre menos intensos que los depósitos de C3. La mayoría de depósitos inmunes están localizados en la parte externa de la MBG (subepiteliales).

Desde los años 80 se han descrito tres patrones de inmunotinción (Sorger y cols.): 1.) En guirnalda: depósitos gruesos, grandes, confluentes en la pared capilar. Algunos autores asocian este patrón con lesiones más severas, mayor proteinuria y peor pronóstico. 2.) En cielo estrellado: depósitos pequeños, espaciados, irregularmente distribuidos en las paredes capilares, muchas veces acompañados de depósitos mesangiales; se ve frecuentemente en fases iniciales de la enfermedad. 3.) Patrón mesangial: hay pocos depósitos parietales y la mayoría son granulares en el mesangio. Este patrón está asociado con las fases tardías, ya en resolución, de la GN. Frecuentemente se combinan los tres patrones (Sorger K, et al. Subtypes of acute postinfectious glomerulonephritis. Synopsis of clinical and pathological features. Clin Nephrol. 1982;17:114-28. [PubMed link]; Sorger K, et al. The garland type of acute postinfectious glomerulonephritis: morphological characteristics and follow-up studies. Clin Nephrol. 1983;20:17-26. [PubMed link]).

Figura 8. GN proliferativa endocapilar difusa postinfecciosa. Extensos depósitos granulares en las paredes capilares. Los depósitos gruesos, confluentes, dan un aspecto en guirnalda. (Inmunofluorescencia para C3, X400).

Figura 9. Depósitos granulares parietales más pequeños y espaciados que en el caso anterior, dando un aspecto que, al menos en algunos segmentos, recuerda el del cielo estrellado. Inmunofluorescencia para IgG en un caso de GN postinfecciosa. (X400).

Microscopía electrónica

En el estudio ultraestructural se evidencia el cierre o disminución de luces capilares, edema celular y depósitos electron-densos, inmunes, en el lado epitelial de la membrana basal: las ya descritas jorobas. La membrana basal conserva su estructura

normal, sin alteraciones del grosor o del contorno. A veces hay depósitos mesangiales y/o subendotelailes, pero más pequeños y dispersos. Varias imágenes y ME (link)