Hemoglobinopatias CHIAPPE
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S C
Florida
Bs.As.G-FiladelfiaDaneshgah
Teheran
Saint-Étienne N-Baltimore
Hasharon
M-SaskatoonE
Ramban
D-Los Ángeles
Hbpatías Hospital Francés
Sunshine Seth
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ADN
ARNm inmaduro
ARNm maduro
Proteína
53 89 130 223 850 126 135 (nucleótidos)
Gen globina: cromosoma 11
29.6 74.3 42 = 146 aminoácidos globina
Transcripción
Procesamiento
Traducción
Cap- -Poli AI II III
Exon Intron Exon Intron Exon I I II II III
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Hemoglobinopatías= defectos gen globina
delecionales mutacionales
Cantidad Estructura globina primariasintetizada
Hbpatías estructurales normal anormalS. talasémicos dism o aus normalHbpatías talasémicas disminuída anormalS. sobreexpresión aumentada normal
alteración
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Hemoglobinopatías: defectos genéticosDeleciones - gen +0
- gen 0 - gen Lepore PHHF
Mutación puntual- Transcripción + PHHF- Procesamiento Empalme - Desactiva sitios normales: - Secuencia crítica 0 - Secuencia consensual + - Activa sitios alternativos: en intrón + en exón + Hb E Caping + Señal de poliadenilación +- Traducción Alteración del encuadre 0 Mutación señal de comienzo 0 Mutación señal fin de traducción + C.Spring Mutación sin sentido 0 Mutación con sentido equivocado Hbpatías- Inestabilidad cadena de globina +
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Hemoglobinopatías estructurales Clasificación funcional
Alteración Clínica EjemploNinguna Silente --Polimerización Vasooclusión SInestabilidad Hiperhemólisis ZurichAfinidad por O2 Poliglobulia HiroshimaAfinidad por O2 Seudoanemia Vancouver
Cianosis Beth IsraelOxidación Fe+++ Seudocianosis Saskatoon
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Hbestructuraterciaria
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Hbpatías inestables – Diagnóstico- AH en el heterocigota (AD)
Variable + exacerbaciones x - acidosis- fiebre- drogas- PV B19
- Pigmenturia (dipirroles fluorescentes)Hbs Köln – Zurich (def. metenil oxigenasa) (HH: +++ +)
- Cuerpos de Heinz- Banda anormal en electroforesis de Hb- Prueba de inestabilidad positiva
- calor 50º x 1-2 hs (normal ≥ 55º)- isopropanol (Carrell y Kay)
(falsos positivos con Hb F > 5%)
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Cuerpos de Heinz
- múltiples: por precipitación de- Hb H (4) (= - talasemias)- Hb inestable
- (pre y post esplenectomía)
- único: por precipitación de- cadenas (= - talasemias)
- sólo en médula ósea- Hb desnaturalizada
- sólo post esplenectomía
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Glucosa Glu H2O + ½ O2
Cys
GC Catalasa
G6P Gly
NADP+ 2 GSH H2O2 Hb Cb5+++ NADH
NADPH Cb5++ NAD+
6PG
NADP+ AzMet NADPH
NADPH GS=SG 2 H20 Hb AzMet NADP+
R5P
PRPP
G3P
F1-
6DP
F
6P6P
GD
G
6PD
H
K
Hemicromos reversibles
Hemicromos irreversibles
Cuerpos de Heinz
ox
red
MetaHb- prevención- reducción
Fe+++
Fe++
GS=SG-R GSH-P (FAD) (Se)
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Hemicromos5ª (E8) o 6ª (F7) posición reemplazada por ligandos provistos por la globina
Grupohidroxilo
F7
E8
Grupohistidil
protonado
Grupohistidil noprotonado
Aminaalifática
Cisteína
reversibles irreversibles
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Cuerpos de inclusión (Heinz)
- espontáneos o inducidos por:
- nitrato de Na
- acetilfenilhidrazina
- demostrados con colorantes supravitales
- azul brillante de cresilo
- violeta de metilo
- azul de metileno
- azul de rodanilo
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Hiperhemólisis por Hb inestableDiagnóstico diferencial
- con cuerpos de Heinz- deficiencia de G-6PD- metahemoglobinemia adquirida- stress oxidante
- sin cuerpos de Heinz- anemia hemolítica autoinmune- enzimopatías- enfermedad de Wilson- porfiria eritropoyética
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Hemoglobinas inestablesInterferencia interacción hem-globina- Reemplazo His E7 o F8 por AA Tyr: Hbs Istambul, Zurich- Sustitución en bolsillo de hem de AA con cadena lateral no polar por AA con cadena lateral cargada: Hb BristolAlteración estructura secundaria- Reemplazo AA por Pro en segmento helicoidal: Hb Santa Ana- Reemplazo Gly por otro AAAlteración estructura terciaria- Reemplazo de AA por AA con residuo cargado (hidrofílico) mirando al interior: Hb Indianapolis- Reemplazo de AA por AA no polar (hidrofóbico) en superficie- Reemplazo dentro de la molécula de un AA por otro AA con cadena más voluminosa- Deleción: Hbs Freiburg, Gunn Hill- Elongación: Hb CranstonAlteración estructura cuaternaria- Mutaciones que alteran uniones en áreas de contacto 11: Hb Peterborough
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Bolsillo del hem
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Hbpatías inestablesMutaciones vecinas al bolsillo del hem
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Hbpatías inestablesDeleciones
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Talasemias dominantes vs Hbpatías inestables ADN
Transcripción TalasemiasARNm
ProcesamientoARNm maduro Talasemias
Traducción dominantes globina
Hem Hbpatíasmonómero - inestables
dímero
tetrámero 2 2 Hbpatías
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Mutaciones puntuales en CD 28 CTG (Leu)
Arg = Hb Chesterfield Talasemia dominante
28 Leu Pro = Hb Genova Hb inestable severa
Gln = Hb St Louis Hb inestable severa + meta Hb
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Talasemias dominantes vs
Hbpatías inestables
Diagnóstico Talasemia Hbpatíadiferencial dominante inestable
Hemólisis MO > SP SP > MOCuerpos de Heinz MO (SP) SPHbpatía estructural -- (±) +
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Molécula de Hb: estructura cuaternaria
PM: 6400050 x 55 x 64 Å
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Hb: estructura cuaternaria ConformaciónT: deoxi Hb R: oxi Hb
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Conformación TPuentes de H 99 (G1) Asp - 42 (C7) Tyr switch 37 (C3) Trp - 94 (G1) Asp bisagraPuentes salinos 141 (HC3) Arg - 126 (H9) Asp
- 127 (H10) Lys 146 (HC3) His - 94 (FG1) Asp
- 40 (C5) LysUniones 2,3-DPG 1 (NA1) Val 2 (NA2) His 82 (EF6) Lys 143 (H21) His
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Dímero
cont
acto
2
2
cont
acto
2
2
contacto1 2
contacto2 1
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Dímeros
1 1 2 2
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Tetrámero de Hb
Desplazamiento de 1 1 sobre 2 2Deoxi Hb Oxi Hb
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Área de contacto 1 2
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Área de contacto 1 2
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2,3-DPGUnión a cadenaslaterales de AA
NA1 (1) ValNA2 (2) HisCF6 (82) LysH21 (143) His
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Posición del Fe con respecto al plano de la PP IX
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Bolsillo del hem
1) Hb deoxigenada
2) Hb oxigenada
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Extremo carboxiterminal de cadena ß-globina Modificaciones con la oxigenación
Deoxi Hb (T)
Oxi Hb (R)
Desanclaje Tyr HC 2 de Val FG 5
Ruptura puente salino entre His HC 3 y - Asp FG 1 - Lys C 5 (alfa)
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Hb: estructura cuaternaria ConformaciónT: deoxi Hb R: oxi Hb
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CurvaafinidadHb / O2
pCO2 pH 2,3-DPG temperatura
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Curva disociación de la Hb en hipoxia
Desviaciónde la curva
a la derecha
NO entregaO2 a los tejidos
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Curva disociación de la Hb en anemia
Desviaciónde la curva
a la derecha
50 % Hb 27 % O2
entregado a tejidos
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Curva disociación de la hemoglobina
98
858275
5552
32
13
30
23
23
19 26 38 79 100 pO2 mm Hg
100
50
% S
atu
raci
ón
O2 M
ioglo
bina
Hb
Afin
H
b A
Hb Afin
Hb Afin
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Hb Olympia 20 (B2) Val Met (Afinidad por O2 aumentada) Curva de disociación de la Hb
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Hb Yakima: curva de disociación
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Poliglobulias +12% +25%Hto: 47 6 % VGT: 29 3 ml/Kg = 32 36 ml/Kg 42 6 % 26 3 ml/Kg = 29 32 ml/Kg
Poliglobulias relativas: VGT +12% aparentes: VGT > +12% +25% absolutas: VGT > +25%
Poliglobulias relativas1) por hemoconcentración: - deshidratación - diarrea - quemadura - diabetes - diuréticos - postoperatorio2) poliglobulia espúrea (= de stress, S. De Gaisböck)
![Page 43: Hemoglobinopatias CHIAPPE](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022042500/563dba19550346aa9aa2ab65/html5/thumbnails/43.jpg)
POLIGLOBULIAS: ClasificaciónA) Relativas 1) por hemoconcentración 2) poliglobulia espúrea (Gaisböck)B) Aparentes ( VGT < 25%)C) Absolutas 1) Secundarias a) por aumento de eritropoyetina
• apropiado: por hipoxia tisular - por disminución de la pO2 arterial - por capacidad transporte de la Hb - por capacidad liberación de O2 - por hipoxia local renal
• inapropiado: secreción autónoma b) por aumento de andrógenos 2) Policitemia vera 3) Eritrocitosis pura
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Poliglobulias: plan de estudios
- Valores e índices eritrocíticos
- Volumen globular total 59Cr
- Electroforesis de Hb ( en 30/100 variantes)
- Dosaje Epo
- pO2 arterial - pO2 50
- Curva disociación Hb - bifásica (Hb H)
- trifásica
- Estudio funcional respiratorio
- TAC abdomen
![Page 45: Hemoglobinopatias CHIAPPE](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022042500/563dba19550346aa9aa2ab65/html5/thumbnails/45.jpg)
Estudio de la afinidad de la Hb por el O2
Determinación del % de Hb saturada de O2
Métodos tonométricos (mediciones puntuales)
Deoxi oxi
Métodos continuos (más precisos)
Oxi deoxi
![Page 46: Hemoglobinopatias CHIAPPE](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022042500/563dba19550346aa9aa2ab65/html5/thumbnails/46.jpg)
Poliglobulias – algoritmoEpo - normal o baja PV
- inapropiado secreción autónoma- apropiado:
pO2 50 - baja (alta afinidad)- Hbpatía con alta afinidad- intoxicación CO- 2,3-DPG- hiperactividad PK, ATP
- normal o alta- secundarias- EpoR truncado- mutación VHL (Chuvash) (+++)
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Hbpatías con afinidad por O2
Cuadro clínico depende de:
- Severidad de la mutación
Hb Chesapeake 92 (FG4) ArgLeu
- Efecto dosis Mutación gen > 2 > 1
Tetrámeros normales híbridos anormales
(40 %) 36 48 16
(25 %) 56 37 6
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Hemoglobinopatías con afinidad por O2
2/3 de la variantes no presentan poliglobulia
Motivos
- El aumento de la afinidad por el O2 es leve
- La variante es inestable hiperhemólisis
Ej.: Hb Köln 98 (FG5) ValMet
Hb Köln / 0-tal = talasemia intermedia
Semi Hb: - hem sólo en cadenas normales
- afinidad muy aumentada
- alta inestabilidad
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Hbs con afinidad aumentada por el O2Alteración contacto 12 terminal 141 (HC3) Arg Cys Hb Nunobiki Unión flexible 92 (FG4) Arg Leu Hb Cheasapeake Switch 99 (G1) Asp His Hb Yakima terminal 146 (HC3) His Asp Hb Hiroshima
Alteración contacto 11 101 (G3) Val Met Hb San Diego
Alteración unión 2-3 DPG 82 (EF6) Lys Asn Hb Providence
Alteración estructura cuaternaria Polimerización por puentes S-S
19 (A6) Ser Cys Elongación cadena ( + 11 AA) Hb Tak
Mecanismo desconocido 103 (G5) Phe Leu Hb Heathrow
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Mutaciones 99 (G1) Asp afinidad por O2
GAT Asp Hb A
CAT His Hb Yakima
AAT Asp Hb Kempsey
TAT Tyr Hb Ypsilanti
GCT Ala Hb Radcliffe
GGT Gly Hb Hotel Dieu
GTT Val Hb Chemilly
GAA/G Glu Hb Coimbra
![Page 51: Hemoglobinopatias CHIAPPE](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022042500/563dba19550346aa9aa2ab65/html5/thumbnails/51.jpg)
Mutaciones 146 (HC3) Hisafinidad por O2
CAC Tyr Hb A
GAC Asp Hb Hiroshima
AAC Asn ??
TAC Tyr Hb Bologna
CTC Leu Hb Cowrwo
CCC Pro Hb York
CGC Arg Hb Cochin-Port Royal
CAA/G Gln Hb Kodaira
![Page 52: Hemoglobinopatias CHIAPPE](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022042500/563dba19550346aa9aa2ab65/html5/thumbnails/52.jpg)
Mutaciones que afectan la unión 2,3-DPG
1 Val -- --
2 His -- --
82 Lys Thr Hb Rahere
Met Hb Helsinski
143His Arg Hb Abruzzo
Gln Hb Little Rock
Pro Hb Syracuse
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Curva disociación de la hemoglobina
98
858275
5552
32
13
30
23
23
19 26 38 70 79 88 100 pO2 mm Hg
100
50
% S
atu
raci
ón
O2 M
ioglo
bina
Hb
Afin
H
b A
Hb Afin
Hb Afin
Kansas Beth Israel
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Hb con afinidad disminuída por O2
entrega de O2 a los tejidos
![Page 55: Hemoglobinopatias CHIAPPE](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022042500/563dba19550346aa9aa2ab65/html5/thumbnails/55.jpg)
Hbs con afinidad disminuída por el O2
Alteración contacto 12 Unión flexible 94 (G1) Asp Asn Hb Titusville Switch 102 (G4) Asn Ser Hb Beth Israel
Alteración contacto 11 108 (G10) Asn Asp Hb Yoshizuka 73 (E17) Asp Tyr Hb Vancouver
Obstaculización unión hem-ligandos 21 (B3) Asp Gly Hb Connecticut
![Page 56: Hemoglobinopatias CHIAPPE](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022042500/563dba19550346aa9aa2ab65/html5/thumbnails/56.jpg)
Hb Hiroshima 146 (HC3) HisAsp
Afinidad por O2 Efecto Bohr 50%
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Hemoglobinas M
fenólico de tirosinaGrupo
carboxilo de ácido glutámico
forman unión covalente con Fe del hem lo estabilizan en la forma oxidada =
metahemoglobina
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Hbs M
E7 His Tyr Tyr TyrBoston Saskatoon Osaka
E8 His Tyr Tyr Tyr Iwate Hyde Park Fort Ripley
E11 Val Glu Milwakee
B10 Leu Met Chile
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Oxidación de la Hb a meta Hb
Modificaciones en elespectro de absorción
- desaparición de banda a 575m- aparición de banda a 613 m
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Oxi Hb
Deoxi Hb
Meta Hb
Hb: espectro de absorciónen regiones de luz ultravioleta y visible
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Oxi Hbs Mespectro deabsorción
Hb MMeta Hb normal
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Cianosis y seudocianosis
- Cianosis - deoxi Hb > 5 g/dl - patología - cardíaca - pulmonar
- Hbs afinidad O2 - meta Hb > 1.5 g/dl - stress oxidante +
- (déficit sistema preventivo) -- déficit sistema reductor + - meta Hb reductasa I
- Seudo II cianosis III
IV - citocromo bs- Hemoglobinas M -
- sulfo Hb > 0.5 g/dl - exposición a SH2
- stress oxidante - carboxi Hb - intoxicación por CO
Azu
l de
met
ilen
o
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Gen cytb5r (22q13q-ter)
31 KB – 9 exones2 transcriptos:
H2N COOH- 300 AA = unido a membrana de:
- reticulo endoplásmico- membrana interna de mitocondriasFunciones:- desaturación y elongación ác. grasos- biosíntesis colesterol- metabolismo drogas mediado x P-450
- 275 AA = soluble
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Deficiencia cytb5r – Cuadros clínicos
Tipo I (leve) Deficiencia forma soluble en GR17 mutaciones identificadassentido equivocado inestabilidad
- cianosis
Tipo II (severo) Deficiencia ambas formas17 mutaciones identificadassin sentido ± sentido equivocado
- cianosis- retardo mental severo- trastornos desarrollo neurológico x alt.
metabolismo colesterol y ácidos grasos
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Seudocianosis por metahemoglobinemia
Prueba terapéutica
-Azul de metileno
- oral: 100 – 300 mg/día
- EV 1 mg/Kg
-Ácido ascórbico
- 500 mg/día
-Riboflavina
- 20 – 60 mg/día
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Salta, 23 - 26 octubre 2007