Hepatitis crónica por VHB
-
Upload
ukito -
Category
Health & Medicine
-
view
8.710 -
download
5
Transcript of Hepatitis crónica por VHB
HEPATITIS CRONICAS HEPATITIS CRONICAS VIRALESVIRALES
Hepatitis crónica BHepatitis crónica B
F. Javier Mendoza OlivaresF. Javier Mendoza Olivares
Servicio Medicina. DigestivoServicio Medicina. Digestivo
Hospital San Juan de Díos, AljarafeHospital San Juan de Díos, Aljarafe
Hepatitis crónica BHepatitis crónica B
1.- Historia natural y serología
2.- Puntos de vista
3.- Tratamiento actual y futuro
VHB- Estructura del viriónVHB- Estructura del virión
Envoltura
ADN
ADN polimerasa
HBcAgHBeAg
HBsAg
Seeger. Microbiol Mol Biol.2000
Hepatitis crónica BHepatitis crónica B
Hepatitis crónica BHepatitis crónica B Virus envueltoVirus envuelto
Se disemina en gotitas grandes, secreciones Se disemina en gotitas grandes, secreciones y a través de la sangrey a través de la sangre
Capaz de permanecer estable fuera del agua Capaz de permanecer estable fuera del agua durante 7 o más díasdurante 7 o más días
Se disemina mediante objetos inanimadosSe disemina mediante objetos inanimados
VIRUS ALTAMENTE INFECCIOSOVIRUS ALTAMENTE INFECCIOSO (50-100 veces más infeccioso que el VIH)(50-100 veces más infeccioso que el VIH)
La infección por el VHB es una de las La infección por el VHB es una de las infecciones mundiales más frecuentes. infecciones mundiales más frecuentes. Aproximadamente 400 millones de personas Aproximadamente 400 millones de personas presentan una infección crónica por el VHB. presentan una infección crónica por el VHB.
520.000 muertes/año (52.000 por hepatitis 520.000 muertes/año (52.000 por hepatitis aguda y 470.000 por cirrosis o cáncer)aguda y 470.000 por cirrosis o cáncer)
VHB: segundo carcinógeno, después del tabacoVHB: segundo carcinógeno, después del tabaco
Hepatocarcinoma: es el sexto cáncer más Hepatocarcinoma: es el sexto cáncer más frecuente (50% causados por VHB)frecuente (50% causados por VHB)
WHO 2003.
Hepatitis crónica BHepatitis crónica B
Hepatitis crónica B Hepatitis crónica B Historia naturalHistoria natural
Diagnóstico diferencial infección VHBDiagnóstico diferencial infección VHB
Estado Estado InfecciónInfección
HBsAHBsAgg
Anti-Anti-HBsHBs
Anti-Anti-HBcHBc
IgG/IgMIgG/IgM
HBeAHBeAgg
Anti-Anti-HBeHBe
DNA DNA VHBVHB
ALTALT
Inmunización Inmunización NaturalNatural
-- ++ +/-+/- -- -- BajoBajo --
VacunadoVacunado -- ++ -/--/- -- -- -- --Infección aguda Infección aguda
tempranatemprana++ -- +/++/+ ++ -- AltoAlto ++++++
Infección aguda Infección aguda en resoluciónen resolución
++ -- +/++/+ -- ++ BajoBajo +/++/+++
Infección Infección crónica baja crónica baja infectividadinfectividad
++ -- +/-+/- -- ++ BajoBajo - / +- / +
Infección Infección crónica alta crónica alta infectividadinfectividad
++ -- +/-+/- ++ -- AltoAlto +/++/+++
HBsAg: Es el primer marcador serológico que aparece indicando infección por VHB.Anti-HBs: Indica infección ya superada, con inmunidad protectora HBcAg: No se detecta en suero. El anti-HBc está presente e indica infección (aguda si el
predominio IgM o crónica si abundan IgG).HBeAg: Detectado en suero, denota actividad de la DNA polimerasa y cantidad de VHB-DNA circulante (alta tasa de replicación viral). El anti-Hbe tiene significado inverso.
Historia natural de la infección crónica por VHB
0 10 20 30 40 50 60 70
Años
SerologíaHBeAg Anti-HBe
ALT
ADN-VHB
(viremia)
LesiónHepatitis crónica
activaInflamación
mínima/cirrosis
Inmunotolerante (fase I)
Aclaramiento inmune (fase II)
Portador inactivo (fase III)
Estadio cronicidad
Inflamación mínima
Resuelta
Normal a cirrosis
HBsAg Anti-HBs
Reactivación109-1010 c/ml
107-108 c/ml <105 c/ml
>105 c/ml
Proceso dinámico caracterizado por fases replicativas y no replicativas según la interacción virus-huésped
Infección crónica por el virus de la hepatitis B: Definición
• Presencia del HBsAg durante ≥ 6 meses
HBeAg ADN-VHB ALT
Hepatitis activa
Aclaram inmune
Inmunotolerante
Portador inactivo
Positivo
Negativo
Positivo
Negativo
>105 c/mL
>104 c/mL
>105 c/mL
<104 c/mL
elevadas
fluctuantes
Normal
normal
• Una persona infectada puede pasar de un estadio a otro
VHB- BiopsiaVHB- Biopsia
Técnica invasiva (ingreso hospitalario) . Complicaciones: Graves (3/1.000), Mortales (1/10.000) y leves en la mayoría
•Biopsia hepática
Cirrhosis
Hepatic fibrosis
Liver cancer
Healthy liver
Histopatología de la infección Histopatología de la infección por VHB por VHB
Slide courtesy of Dr Z Goodman, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC
FibroScanFibroScan
El traductor emite y recibe ultrasonidos
Técnica de imagen o elastografía, evitando la punción hepática
en la mayoria de los casos (+ 50%). El sistema no ve realmente el interior del hígado,
funciona de forma similar a un ecógrafo y evalua su salud en función
de la elasticidad de su tejido. Cuanto más elástico, más sano.
VHB- BiopsiaVHB- Biopsia
Fibrotest es un índice Fibrotest es un índice que incluye la que incluye la haptoglobina, bilirrubina, haptoglobina, bilirrubina, GGT, apoliproteina AGGT, apoliproteina A
Añadiendo la GPT se Añadiendo la GPT se elabora el Actitestelabora el Actitest
Grupo Europeo de Grupo Europeo de Fibrosis hepática elabora Fibrosis hepática elabora otro índice con la edad y otro índice con la edad y ácido hialurónicoácido hialurónico
Indicaciones biopsiaIndicaciones biopsia::Se recomienda en Se recomienda en
pacientes con pacientes con transaminasas menos transaminasas menos de 2 veces la de 2 veces la normalidad, con carga normalidad, con carga viral > 10viral > 1055 copias/ml si copias/ml si el HBeAg es positivo y el HBeAg es positivo y con > 10con > 1044
si el HBeAg si el HBeAg es negativoes negativo
Indicaciones actuales de la biopsia hepatica. Rev. esp. enferm. dig. v.98 feb. 2006
Hepatitis crónica BHepatitis crónica B
SISI - - Los niveles de DNA-VHB se Los niveles de DNA-VHB se
correlacionan con la correlacionan con la progresión de la enfermedad progresión de la enfermedad hepáticahepática
- - El riesgo de desarrollar El riesgo de desarrollar hepatocarcinoma aumenta hepatocarcinoma aumenta con DNA superior a 10.000 con DNA superior a 10.000 c/ml c/ml
-- Deben condicionarse a otros Deben condicionarse a otros factores como elevación de factores como elevación de ALT y/o enfermedad avanzadaALT y/o enfermedad avanzada
NONO -- Los niveles de DNA se Los niveles de DNA se
asocian a progresión pero asocian a progresión pero existen otros factores en la existen otros factores en la evoluciónevolución
- - No siempre el tratamiento No siempre el tratamiento va a implicar mejora en la va a implicar mejora en la calidad de vidacalidad de vida
-- El tratamiento no estaría El tratamiento no estaría indicado si el riesgo de indicado si el riesgo de morbilidad a 20 años y de morbilidad a 20 años y de respuesta sostenida son bajos respuesta sostenida son bajos
¿Debe tratarse la hepatitis B valorando sólo su Replicación ?
Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686.
Relación entre la carga viral basal VHB y la incidencia de cirrosis:
Todos los participantes (N = 3.582)50
40
30
20
10
0
4.5 5.99.8
23.5
36.2
< 300 300-9999
10,000-99,999
100,000-999,999
≥ 1,000,000
Inci
den
cia
acu
mu
lad
a d
e ci
rro
sis
Al 1
3 añ
o d
e se
gu
imie
nto
(%
)
REVEAL: ADN-VHB alto se asoció con REVEAL: ADN-VHB alto se asoció con aumento de la incidencia de cirrosisaumento de la incidencia de cirrosis
ADN-VHB basal (copias/mL)
REVEAL: La persistencia del ADN-VHB REVEAL: La persistencia del ADN-VHB se asoció con aumento del riesgo de se asoció con aumento del riesgo de
CHCCHC
*Modelo Cox proporcional. Riesgo relativo a < 104 c/mL a la inclusión/no determinado seguimiento. Datos ajustados para sexo, edad, tabaco y consumo alcohol.
Haz
ard
Rat
io a
just
ado
* P
ara
CH
C (
IC 9
5%)
Bajo < 104 Leve 104 - 105 Alto ≥ 105
ADN-VHB (copias/mL)
Alto ≥ 105 Alto ≥ 105 Alto ≥ 105ADN a la inclusión:
seguimiento:
10.1
7.3
3.8
0
4
8
12
16
n = 146 120 537
Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.
REVEAL: ConclusiónREVEAL: Conclusión
• Un nivel de ADN-VHB alto (> 10Un nivel de ADN-VHB alto (> 1044 copias/mL [~ 2.000 UI/mL]) es un copias/mL [~ 2.000 UI/mL]) es un potente factor de riesgo para el potente factor de riesgo para el desarrollo de CHC y cirrosisdesarrollo de CHC y cirrosis– La relación es La relación es independienteindependiente del estado del estado
del HBeAg y del nivel de la GPTdel HBeAg y del nivel de la GPT
Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73. Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686.
Hepatitis crónica BHepatitis crónica B
Las limitaciones para tratamiento según la replicación Las limitaciones para tratamiento según la replicación radica en la limitación de los fármacos disponiblesradica en la limitación de los fármacos disponibles
El tratamiento estaría indicado si la morbi-mortalidad El tratamiento estaría indicado si la morbi-mortalidad en un futuro próximo es probable y la supresión con en un futuro próximo es probable y la supresión con el tratamiento es altael tratamiento es alta
También estaría indicado si la morbi-mortalidad en También estaría indicado si la morbi-mortalidad en 10-20 años es predicible10-20 años es predicible
No estaría indicado el tratamiento si el riesgo en los No estaría indicado el tratamiento si el riesgo en los próximos 20 años es bajo y la respuesta virológica próximos 20 años es bajo y la respuesta virológica tras el tratamiento es bajatras el tratamiento es baja
¿Debe tratarse la hepatitis B valorando sólo su Replicación ?
Chronic hepatitis B. AASLD Practice Guidelines. Hepatology 2007;45 (2):507-39
OBJETIVO DEL TRATAMIENTOOBJETIVO DEL TRATAMIENTO
HBeAg positivoHBeAg positivo HBeAg HBeAg HBeAc HBeAc DNA<2000 ui/mlDNA<2000 ui/ml ALT normalALT normal
HBeAg negativoHBeAg negativo1.1. DNA<200 ui/ml.DNA<200 ui/ml.
2.2. Normalización de ALTNormalización de ALT
Pawlotsky et.al Gastroenterology 2008;134:405-415
Frenar evolución a Cirrosis y Hepatocarcinoma x
Definición de respuesta a la Definición de respuesta a la terapia antiviralterapia antiviral
1.1. Respuesta bioquímica:Respuesta bioquímica: 1.1. Descenso o normalización ALTDescenso o normalización ALT
2.2. Respuesta virológica:Respuesta virológica:1.1. DNA VHB indetectable(PCR), DNA VHB indetectable(PCR), 2.2. Pérdida de HBeAg.Pérdida de HBeAg.
3.3. Respuesta histológicaRespuesta histológica. . 1.1. Descenso en 2 puntos en el índice de actividadDescenso en 2 puntos en el índice de actividad2.2. No empeoramiento de la fibrosisNo empeoramiento de la fibrosis
4.4. Respuesta completa. Respuesta completa.
+
HEPATITIS CRONICA B.HBeAg positivoHEPATITIS CRONICA B.HBeAg positivoCriterios diagnósticosCriterios diagnósticos
VHB DNA> 105
COPIAS/ML
GPT > 2 V.N
HISTOLOGIA COMPATIBL
E CON HEPATITIS CRONICA
HBsAg positivo
HBeAg +HBeAg +
< 105 copias/ ml > 105 copias/ ml
GPT
< 2 V.N
Tratamiento poco eficaz
OBSERVACIÓN
> 40 años Antecedentes familiares CHC
BIOPSIA
FIBROSIS
> 2 V.N
+/- BIOPSIA
IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd
GPT normal
NO FIBROSIS HEPATOLOGY, Lok 2007
Hepatitis crónica B. HBeAg negativoHepatitis crónica B. HBeAg negativoCriterios diagnósticos (Mutante pre-Criterios diagnósticos (Mutante pre-
core)core)
HBsAg positiv
o
DNA VHB > 104
COPIAS/ml
GPT elevada o normales, fluctuant
es
HISTOLOGIA DE
HEPATITIS CRONICA
HBeAg -HBeAg -
< 104 copias / ml > 104 copias/ ml
GPT
< 2 V.N
BIOPSIA
OBSERVACIÓN
FIBROSIS GRADO 1-2
> 2 V.N
IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd
GPT normal
HEPATOLOGY, Lok 2007
Opciones TerapéuticasOpciones Terapéuticas
4 fármacos disponibles para el tratamiento de Hepatitis B
Crónica
INF/PEGLamivudinaAdefovir
• Eficacia •Respuesta virológica potente que conduzca a una mejoría histológica •Respuesta virológica sostenida a largo plazo
• Seguridad•Posibilidad de tratamiento a largo plazo
• Resistencias •Bajo potencial de desarrollo de resistencias
Entecavir
FármacoFármaco AprobadoAprobado Fase 3Fase 3 Fase 2Fase 2NucleosidosNucleosidos LamivudinaLamivudina
EntecavirEntecavirFTCFTC
TelbivudinaTelbivudinaClevudinaClevudina
ElvucitabinaElvucitabina
ValtorcitabinValtorcitabinaa
AmdoxovirAmdoxovir
RacivirRacivir
LB80380LB80380
NucleotidosNucleotidos AdefovirAdefovir TenofovirTenofovir AlamifovirAlamifovir
PradefovirPradefovir
ImmunomodImmunomod INFINFαα
PEG-INF PEG-INF αα2a2aPEG-INF PEG-INF αα2b?2b?
1992 1998 2002 2004 2007INF LAM ADV PEG ENT
ELECCIÓN DE TRATAMIENTO ELECCIÓN DE TRATAMIENTO II
VentajasVentajas del del Interferón ( IFN )Interferón ( IFN ) son la duración son la duración definida, ausencia de resistencias y una respuesta definida, ausencia de resistencias y una respuesta mantenida aceptable. Como mantenida aceptable. Como desventajasdesventajas sus efectos sus efectos adversos, el no poder ser utilizado en fibrosis adversos, el no poder ser utilizado en fibrosis avanzada o cirrosis y el precio.avanzada o cirrosis y el precio.
VentajasVentajas de de Lamivudina ( LAM )Lamivudina ( LAM ) son su bajo costo, son su bajo costo, su experiencia en el uso, su supresión rápida y su experiencia en el uso, su supresión rápida y potente, su buena tolerancia y su uso en cirrosis. Las potente, su buena tolerancia y su uso en cirrosis. Las desventajasdesventajas es la elevada resistencias, ajuste de es la elevada resistencias, ajuste de dosis en insuficiencia renal y menor potencia frente a dosis en insuficiencia renal y menor potencia frente a Entecavir.Entecavir.
ELECCIÓN DE TRATAMIENTO ELECCIÓN DE TRATAMIENTO IIII
VentajasVentajas del del Adefovir ( ADV )Adefovir ( ADV ) es menor es menor resistencias frente a LAM con mismas resistencias frente a LAM con mismas recomendaciones que LAM. Las recomendaciones que LAM. Las desventajasdesventajas serían serían una supresión más lenta posibilidad de una supresión más lenta posibilidad de exacerbaciones y precio superiorexacerbaciones y precio superior
VentajasVentajas del del Entecavir ( ETV )Entecavir ( ETV ) son su potencia son su potencia antiviral con baja resistencias, por lo que se puede antiviral con baja resistencias, por lo que se puede retratar tras fracaso con LAM. Con las retratar tras fracaso con LAM. Con las desventajasdesventajas de menor experiencia, se debe ajustar dosis en de menor experiencia, se debe ajustar dosis en insuficiencia renal y mayor precio que los anterioresinsuficiencia renal y mayor precio que los anteriores
RESISTENCIAS A FARMACOS
--
18%18%
70%70%
44
0%0%
3%3%
42%42%
2 2
--
11%11%
53%53%
33
--0%0%ENTECAVIRENTECAVIR
29%29%
--
55
0%0%
24%24%
11
ADEFOVIRADEFOVIR
Años de TTOAños de TTO
LAMIVUDINALAMIVUDINA
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
1 2 3 4 5
LAM ADF ENTMohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic hepatitis B. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 446–458
INFINF PEG-IPEG-I LAMLAM ADFADF ENTENTExhaceExhacerbrb
NoNo NoNo SiSi SiSi ??
DuracióDuraciónn
HbageHbage++
Hbage-Hbage-
4-6 m4-6 m
1-2 a.1-2 a.48sm48sm
48sm48sm>1 año>1 año
ProlongProlong>1 año>1 año
ProlongProlong1año?1año?
1año?1año?
Via Via admonadmon
ScSc ScSc OralOral OralOral OralOral
EAEA MúltiplesMúltiples MúltipleMúltipless
PocosPocos NFTxNFTx Pocos?Pocos?
DosisDosis αα2a:2,5-2a:2,5-5MU/m2 x 5MU/m2 x 3/sm3/sm
ΑΑ2b;5-2b;5-10MU/3/10MU/3/smsm
180 180 mcg/sm*mcg/sm***
100 100 mg/dmg/d
coste/coste/dia: 2,8 dia: 2,8 ee
10 mg/d10 mg/d
Coste/Coste/dia: 15 edia: 15 e
0,5 mg/d0,5 mg/d
1mg/d1mg/d
Coste/Coste/dia: 15 edia: 15 e
ResisteResisten.n.
NoNo NoNo 24%-124%-1
70% 4 70% 4 añosaños
0% 1 0% 1 añoaño
18% 4 18% 4 añosaños
Pocas/2 Pocas/2 mutaciomutacionesnes
¿CAMBIAR ó
COMBINAR?
Historia natural. Conclusiones
• Proceso dinámico muy variable (fases replicativas y no replicativas) según la interacción virus/huésped
• Riesgo anual: cirrosis 2-10%; carcinoma hepatocelular 2-3%; descompensación 3-5%
• Carga viral alta (>104 c/mL ~ 2.000 UI/mL) factor de riesgo independiente para el desarrollo de cirrosis y CHC, independientemente del estado HBeAg y GPT
• Supresión viral prolongada reduce necroinflamación y fibrosis disminuye el riesgo de CHC, cirrosis y sus complicaciones
Perspectivas de futuro IPerspectivas de futuro I
Monoterapia Vs Terapia combinadaMonoterapia Vs Terapia combinada
Factores predictores de respuesta sostenida a ciclos Factores predictores de respuesta sostenida a ciclos cortos de lamivudina o adefovircortos de lamivudina o adefovir
Coste económico y complejidad de seguimientoCoste económico y complejidad de seguimiento
Factores predictivos de respuestaFactores predictivos de respuesta
Telvivudina por el mejor porcentaje de negativización Telvivudina por el mejor porcentaje de negativización del ADN y menor resistencia ??del ADN y menor resistencia ??
Perspectivas de futuro IIPerspectivas de futuro II
Factores de decisiónFactores de decisión
Eficacia limitada a largo plazo de fármacos Eficacia limitada a largo plazo de fármacos disponiblesdisponibles
Efectos secundarios de cada unoEfectos secundarios de cada uno
Edad y patología asociada del pacienteEdad y patología asociada del paciente
Opinión del paciente tras recibir informaciónOpinión del paciente tras recibir información
Pocos datos comparativosPocos datos comparativos