TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente -...
Transcript of TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente -...
![Page 1: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/1.jpg)
TRATAMIENTO de las
HEPATITIS CRONICAS
por VHB y VHC
Hospital Universitario de la Princesa
Dr. Ricardo Moreno
XXIV CURSO DE AVANACES EN ANTIBIOTERAPIA
(Dr. Manuel López-Brea)
![Page 2: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/2.jpg)
![Page 3: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/3.jpg)
![Page 4: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/4.jpg)
Tipos de infección por el VHB
VIRUS SALVAJE MUTANTE PRECORE
HBeAg + Anti-HBe +
ADN-VHB + ADN-VHB +
- Más frecuente
- Lesión hepática más grave
• Posible respuesta a IFN - Respuesta transitoria a IFN
![Page 5: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/5.jpg)
INFECCION VHB
• 350 millones infectados crónicamente por el VHB.
• Riesgo de cirrosis (30%) y HCC (5-10%).
• Más de un millón de personas mueren cada año como
consecuencia directa de la infección por VHB.
• La evolución a cirrosis se asocia a la persistencia de
replicación vírica.
World Health Organization (www. who. Int)
Lee WH. N Engl J Med 1997
Lai CL et al. Lancet 2003
![Page 6: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/6.jpg)
HISTORIA NATURAL DE LA INFECCION CRONICA VHB
HCB
FACTORES VHB• GENOTIPO
• REPLICACION
• MUTACIONES
• INTEGRACION
FACTORES DEL
HUESPED
• TIEMPO DE INFECCION
• STATUS INMUNOLOGICO
• SEXO
AMBIENTALES
• OTROS VIRUS
• ALCOHOLISMO
• TRATAMIENTOS
“RESOLUCION”
PORTADOR
INACTIVO VHB
CIRROSIS
• DESCOMPENSACION
• HEPATOCARCINOMA
HCB
![Page 7: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/7.jpg)
OBJETIVO DEL TRATAMIENTO
• ¿Erradicación del virus?: Genoma VHB se integra
• SUPRESION MANTENIDA DE LA REPLICACION VIRICA (DNA-VHB
SERICO) PARA PREVENIR LAS COMPLICACIONES DE LA HCB.
• El nivel óptimo de supresión del DNA-VHB asociado con evolución
favorable de la Historia Natural no ha sido identificado.
Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004
Locarnini S et al. Antiviral Therapy 2004
Lok ASF. N Engl J Med 2005
![Page 8: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/8.jpg)
OBJETIVOS POTENCIALES DEL TRATAMIENTO
EN LA HEPATITIS CRÓNICA B
Objetivos del
Tratamiento
Pérdida de
HBeAg
Seroconversión
de HBeAg
VHB-DNA
Indetectable
en suero
Aclaramiento
de cccDNA
Aclaramiento
de HBsAg
Mejoría
histológica
Normalización
de ALT
VIRICAS
BIOQ
BIOPSIA
![Page 9: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/9.jpg)
PROGRESOS EN EL TRATAMIENTO DE LA HCB
• Fármacos con distinta eficacia, seguridad y perfil de resistencias
IFNa LAMIVUDINA ADEFOVIR PEG-IFNa2a ENTECAVIR TENOFOVIR
(2005 FDA) TELBIVUDINA
1992 1998 2003 2005 2006 2007
• Progresos en la monitorización de la respuesta virológica
SEROLOGIA DNA-VHB por PCR
TÍTULO de HBs Ag
![Page 10: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/10.jpg)
TRATAMIENTO DE LA INFECCION VHB
REDUCIR
CARGA
VIRAL
AUMENTAR
PRESION
INMUNE
PEG-IFN a
ACCIONES
•INMUNOMODULADORA
•ANTIVIRAL
ANALOGOS
NUCLEOS(T)IDOS
ACCIONES
ANTIVIRAL
•“INMUNOMODULADORES
INDIRECTOS”
![Page 11: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/11.jpg)
TRATAMIENTO HCB: ESPECTRO FARMACOLOGICO
CITOCINAS / INMUNOMODULADORES
• IFNa (INTRON-A®; ROFERON A®)
AgHBe + 5 MU o 10 MU/ 3 vxs / 16-24s
antiHBe + 5 MU/ 3 vxs / 48s
• PEG-IFNa2a (PEGASYS®)
180 mgr / semana / 48 s
• PEG-IFNa2b (PEGINTRON®)
100 mgr / semana o 1,5 mgr / Kg / sem / 48 s
• IL-12
• Timosina a1
![Page 12: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/12.jpg)
TRATAMIENTO HCB: ESPECTRO FARMACOLOGICO
ANALOGOS L- NUCLEOSIDOS
• LAMIVUDINA (3TC) (ZEFFIX®), LAB GSK 100 mg/d
(análogo de citosina)
• EMTRICITABINA (FTC), LAB GILEAD 200 mg/d
(análogo de citosina)
• TELBIVUDINA (LdT), LAB NOVARTIS/IDENIX 100 mg/d
(análogo de timidina)
• CLEVUDINA (L-FMAU), LAB BUKWANG, Fase II 600 mg/d(análogo de timidina)
• VALTORCITABINA (Valyl-LdC), LAB NOVARTIS/IDENIX, Fase III 900 mg/d
(análogo de citosina)
• ELVUCITABINA, Fase II
(análogo de citosina)
![Page 13: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/13.jpg)
TRATAMIENTO HCB: ESPECTRO FARMACOLOGICO
D-NUCLEOSIDO CICLICO ANALOGO PURINA
• ENTECAVIR (BARACLUDE®), LAB BMS 0,5 mg/d
(análogo de guanosina) (1 mg/día en LAM-R)
D-NUCLEOTIDOS ANALOGOS DE PURINA
• ADEFOVIR DIPIVOXIL (HEPSERA®), LAB GILEAD 10 mg/d
(análogo de adenosina)
• TENOFOVIR (TDF) (VIREAD®), LAB GILEAD 300 mg/d
(análogo de adenosina)
• PRADEFOVIR (REMOFOVIR), LAB VALEANT, Fase II 60 mg/d
(análogo de adenosina)
• ALAMIFOVIR, Fase II 2,5-10 mg
• AMDOXOVIR, Fase II
• RACIVIR, Fase II
![Page 14: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/14.jpg)
TRATAMIENTOS COMBINADOS
• Adefovir + LamivudinaPerrillo R et al, Gastroenterology 2004
Peters GM et al, Gastroenterology 2004
Dan YY et al, AASLD 2004
• PEG-IFN+ Lamivudina
Lau G et al, N Engl J Med 2005
Marcellin P et al, N Engl J Med 2004
Janssen HL et al. Lancet 2005
Chab HL et al. Ann Intern Med 2205.
• PEG-IFNa2b + Adefovir
Wursthom et al, EASL 2005
• Emtricitabina + Adefovir
Lau G et al, AASLD 2004
• Emtricitabina + Tenofovir (TRUVADA®)• Telbivudina + Lamivudina
Lai et al, Gastroenterology 2005
• No diferencias en eficacia vs monoterapia.
• Menos resistencias, menos recaídas virológicas
![Page 15: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/15.jpg)
CONFERENCIAS-GUIAS DE CONSENSO INTERNACIONALES
• NIH- Gastroenterology 2001
• EASL- Geneva, Switzerland. J Hepatol 2003.
• AASLD, PRACTICE GUIDELINES.
Lok ASF, McMahon B. Hepatology 2001
Hepatology 2004
• AGA STATEMENT
Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004
• ASIAN-PACIFIC CONSENSUS STATEMENT
Liaw YF et al. Liver International 2005
• EASL MONOTHEMATIC CONFERENCE. Estambul 2005
![Page 16: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/16.jpg)
ESCENARIOS EN EL TRATAMIENTO DE LA HCB
• HCB AgHBe +
• HCB AgHBe –
• CIRROSIS COMPENSADA
• CIRROSIS DESCOMPENSADA
• Tx HEPATICO
![Page 17: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/17.jpg)
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES AgHBe +
< 105 Normal –No tratar. Control cada 6–12 meses*
–Considerar tratamiento en pacientes con lesión histológica
significativa.
105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con IFN, LAM, ADV y
probablemente ETV y PEG-IFN.
–Considerar biopsia; tratar si la lesión es significativa.
LAM, ADV o ETV.
105 Elevado –ADV, LAM, ETV, PEG-IFN, son opciones de primera línea.
–Si DNA-VHB 107: ADV, LAM o ETV.
DNA-VHB(copias/ml)
ALT Estrategia de tratamiento
*Después del diagnóstico inicial, cada 3 meses durante 1 año para asegurar estabilidad.
Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004
![Page 18: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/18.jpg)
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES AgHBe –
< 104 Normal –No tratar. Control cada 6–12 meses*
–Considerar tratamiento en pacientes con lesión histológica
significativa.
104 Normal –Baja eficacia de IFN, LAM, ADV y ETV.
–Considerar biopsia; tratar si lesión histológica significativa.
104 Elevado –ADV, LAM, ETV, PEG-IFN son opciones de primera línea.
–SI tratamiento a largo plazo. ADV o ETV por baja tasa de
resistencia
DNA-VHB(copias/ml)
ALT Estrategia de tratamiento
*Después del diagnóstico inicial, cada 3 meses durante 1 año para asegurar estabilidad.
Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004
![Page 19: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/19.jpg)
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CIRROTICOS
Pos/Neg < 104 Compensada – Tratar u observar: ADV, LAM o ETV.
Pos/Neg 104 Compensada – ADV, LAM o ETV son opciones de primera línea.
–Tratamiento duradero ADV o ETV
(baja tasa de resistencia)
–Combinación ADV + LAM ventajosa por poca
probabilidad de resistencia a ambos fármacos.
Pos/Neg <103ó 104 Descompensada –ADV o LAM y ETV son opciones de primera línea.
–Tratamiento duradero (preferir ADV o ETV
(baja tasa de resistencia)
–Puede ser preferible tratamiento combinado
–Incluir en lista de trasplante hepático
DNA-VHB(copias/ml)
Cirrosis Estrategia de tratamiento
Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004
Estado
AgHBe
![Page 20: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/20.jpg)
FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA EN HCB
• IFNa/PEG-IFNa:
– ALT, DNA-VHB, IAH
– No inmunodepresión
– Sexo femenino, pacientes jóvenes
– Genotipo A o B
– Respuesta virológica temprana (> 1 log semana 12)
– Duración de tratamiento prolongado
• LAMIVUDINA:
– ALT, DNA-VHB
– Genotipo B ?
– Temprana supresión vírica
– Ausencia de resistencias
– < IMC
– No inmunodepresión
– Tratamiento mantenido
• OTROS ANALOGOS DE NUCLEOS(T)IDOS :
• Tratamiento mantenido
• Peor respuesta a ETV en resistencias a LAM
![Page 21: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/21.jpg)
DIAGNOSTICO DE RESISTENCIA AL FARMACO ANTIVIRAL
• Monitorizar respuesta terapéutica con DNA-VHB y ALT cada 3-4
meses
• Elevación de los niveles de DNA-VHB 1 log o más en relación a la
respuesta antiviral inicial. Confirmarlo en dos determinaciones
con un mes de intervalo.
• Comprobar falta de cumplimiento terapéutico u otros factores del
paciente.
• 1º título DNA-VHB sérico 2º Transaminasas
• Identificar patrón de mutaciones (secuenciación RT-PCR o LIPA)
![Page 22: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/22.jpg)
MANEJO TERAPEUTICO DE MUTANTES RESISTENTES VHB
• Cambiar a otro fármaco antiviral de acuerdo al perfil de resistencias con
solapamiento de la medicación durante 2 meses.
• Añadir otro fármaco (preferible en cirróticos o pacientes
inmunodeprimidos): Añadir ADV para resistencia a LAM; añadir LAM
para resistencia a ADV.
• OPCIONES FARMACOLOGICAS SEGÚN EL PERFIL DE RESISTENCIAS
LAMResistencia a
L-nucleósidos
ADEFOVIR
TENOFOVIR
ENTECAVIR+/–
M204I/V±L180M OPCIONES
ADVNo significativa
Resistencia cruzada
LAMIVUDINA
TENOFOVIR
ENTECAVIR
TRUVADA
N236T OPCIONES
![Page 23: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/23.jpg)
TRATAMIENTODE LA HEPATITIS
CRÓNICA C: OBJETIVOS
• ERRADICAR LA INFECCIÓN VÍRICA.
(posible porque el VHC no se integra)
• Normalizar las cifras de ALT y AST.
• Mejoría histológica.
• Prevenir progresión a cirrosis y a CHC.
• Mejorar la calidad de vida y la superviviencia.
![Page 24: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/24.jpg)
INFECCION
VHC
CIRROSIS
HEPATITIS AGUDA
10-15%
IHA GAVE
HEPATITIS
CRONICA (80%)
HEPATOCARCINOMA
ALT
NORMAL
ICTERICA (25%) ANICTERICA (75%)
CURACION
HISTORIA NATURAL
![Page 25: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/25.jpg)
• Más de 170 millones de personas infectadas
en el mundo (España: 600.000-800.000, 1.5% -
2% de la población)
• El 20% desarrollará cirrosis.
• Riesgo de CHC: 1-4%/año
• Es la principal indicación de trasplante
hepático.
• Siempre se produce recidiva de la infección.
HEPATITIS CRÓNICA C
Lauer MG, Walker BD. N Engl J Med 2001; 345: 41-52
![Page 26: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/26.jpg)
NO TTO
RS: 0%
IFN 24 W
RS: 6%
1989
IFN 48 W
RS: 15-20%
19951986
IFN+RBV
RS: 40-45%
98-99
PEG IFN+RBV
RS: 55-65%
2001 2004
EVOLUCIÓN DE LA RVS EN HCC
2011
![Page 27: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/27.jpg)
GUÍAS DE CONSENSO
DEL TRATAMIENTO DE LA HCC
• National Institutes of Health Consensus Development
Conference Panel Statement: management of hepatitis C.
(Hepatology 1997; 26: Suppl 1: 23-103)
• EASL International Consensus Conference on Hepatitis C:
París, 26-28 February 1999, Consensus Statement.
(J Hepatol 1999; 30: 956-61)
• National Institutes of Health Consensus Development
Conference Statement. Management of Hepatitis C: 2002.
(Hepatology 2002; 36 (Suppl 1)
• Consenso Nacional sobre HCC de AEEH 2006.
![Page 28: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/28.jpg)
INDICACIONES DEL TRATAMIENTO DE LA HCC
NIH CONSENSUS STATEMENT 2002
• Todos los pacientes con HCC son
potencialmente candidatos al tratamiento
antiviral.
• El tratamiento es recomendado a pacientes con
riesgo aumentado de desarrollar cirrosis.
![Page 29: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/29.jpg)
INDICACIONES DEL
TRATAMIENTO DE LA HCC
• Transaminasas elevadas o normales
• ARN-VHC + (> 30 - 50 UI/mL)
• Biopsia hepática / FibroScan con moderada /
severa inflamación y fibrosis
• Pueden tratarse cirrosis compensadas aunque la
respuesta es baja
• Ausencia de contraindicaciones al tratamiento
![Page 30: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/30.jpg)
CONTRAINDICACIONES DEL
TRATAMIENTO
• Embarazo o no mantener anticoncepción
• Psicosis/depresión
• Neutropenia y/o trombopenia
• Trasplante de órganos excepto hígado
• Cardiopatía sintomática
• Crisis convulsivas
• Transtornos autoinmunes hepáticos
• (Diabetes incontrolada)
• Anemia
• Insuficiencia renal (Dcre < 50 ml/min)
• Cardiopatía severa
• (HTA mal controlada)
PEG-IFNa RBV
![Page 31: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/31.jpg)
INDIVIDUALIZAR TRATAMIENTO
• Pacientes con niveles de transaminasas normales
• Ingestión de alcohol y ADVP activa
• Pacientes con coinfección VIH con inmunodepresión y
posibles interacciones farmacológicas.
• Cirrosis descompensada.
• Los pacientes con mínimo grado de lesión histológica y baja carga viral tienen excelente pronóstico a largo plazo
Vogt M et al. N Engl J Med 1999; 341: 866-70
Kenny-Walsh E. N Engl J Med 1999; 340: 1228-33
Seef LB et al. Ann Intern Med 2000; 132: 109-11
![Page 32: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/32.jpg)
INTERFERÓN
• IFN a, IFN, IFN
• Polipéptidos no glicosilados 16-23kD
• Anti-viral inespecífica
• Acción antiproliferativa
• Acción inmunomoduladora
• IFN a 2a (Lis) e IFN a 2b (Arg)
• Mecanismo de acción– Receptor tipo I
![Page 33: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/33.jpg)
Horas
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
pg
/ml in
terf
ero
n a
2b
1
10
100
1000
IFN alfa-2b 3M UI
PEG-Interferon alfa-2b
1,5 mg/kg
INTERFERÓN PEGILADO
• Unión covalente de polietilenglicol (polímero
hidrosoluble y atóxico compuesto por una sucesión de
grupos metilo de longitud variable) al IFN alfa
![Page 34: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/34.jpg)
TIPOS DE PEG-IFNa
Características PEG-IFNa2b PEG-IFNa2a
Peso molecular (kD) 12 40
Tipo de cadena Lineal Ramificada
Enlace al IFN Uretano a histidina Amida a lisina
Sitios de unión Múltiples-4 Múltiples-7
Vida media (horas) 45 96
* Schiffman et al. Curr Opinion Reports 2001
![Page 35: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/35.jpg)
RIBAVIRINA
• Análogo nucleósido purínico. 1970 (C8H12N4O5).
• Absorción oral rápida y completa
• Profármaco: Fosforilación intracelular => ADN y ARN
(VRS)
• Excreción renal (¿hepática?)
• Mecanismo de acción:
– Reduce síntesis ADN ( pool trifosfato guanosina)
por inhibición IMDH
– Bloquea ARN polimerasa y ARN mensajero (débil)
– Aumenta los errores en la trancripción del VHC
(efecto mutagénico)
– Inhibe iniciación de transcripción (síntesis 5')
– Inmunomodulador: Th1 (TNF-a, IFN-, IL-2)
• Efectos secundarios: Anemia hemolítica (5%)
O
N
H2N
N
N
OH O
H H
H H
OH OH
![Page 36: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/36.jpg)
Genotipos 1 y 4: 48 semanas
PEG-IFNa2b 1,5 μg/kg/semo + RBV 1-1,2 g/día v.o.
PEG-IFNa2a 180 μg/sem
Genotipos 2 y 3: 24 semanas
PEG-IFNa2b 1,5 μg/kg/semo + RBV 800 mg/día v.o.
PEG-IFNa2a 180 μg/sem
TRATAMIENTO HCC
![Page 37: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/37.jpg)
RESPUESTAS AL TRATAMIENTO
• RFT: ALT N y ARN-VHC al finalizar el tratamiento
• RS: ALT N y ARN-VHC a los 6 m de seguimiento
• Recidiva: RFT pero reaparición del RNA-VHC + durante
el seguimiento
• No respuesta: Persiste el RNA-VHC + y ALT elevada
EFICACIA DEL TRATAMIENTO:
RNA-VHC negativo por PCR cualitativa tras 6 meses deseguimiento
La RVS en >95% persiste durante más de 10 años
Trapero-Marugán M, World J Gastroenterol 2011
![Page 38: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/38.jpg)
Efectos Secundarios del PEG-IFNa y RBV
Frecuencia de aparición
> 30% (muy frecuentes)
1-30% (frecuentes)
< 1% (raros)
PEG-IFN
Síntomas pseudogripalesCefaleaAsteniaFiebre
MialgiasTrombocitopenia
Inducción de AutoAcs
Anorexia, pérdida pesoeritema en lugar punción
InsomnioAlopecia
Incapacidad concentraciónLabilidad emocional
DepresiónDiarrea
Inducción de AI (tiroidea)Leucopenia
PolineuropatíaParanoia/ideas suicidio
Diabetes mellitusRetinopatía
Neuritis ópticaConvulsiones
Pérdida de libidoCardiotoxicidad
RBV
Hemólisis
Náuseas
Epigastralgia
Anemia
Congestión nasal
Prurito
Tos
Exantema cutáneo
Gota
Lauer GM et al. N Engl J Med 2001; 345: 41
![Page 39: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/39.jpg)
TASAS DE RVS
n = 224
n = 444
n = 453
30%
56%
45%
0%
20%
40%
60%
% P
ac
ien
tes
IFN a-2b
+ RBV
PEG-IFN a-2a
+ Placebo
PEG-IFN a-2a
+ RBV
P = 0,001 para todas las comparaciones
Fried MW et al. NEJM 2002; 347:975-82
![Page 40: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/40.jpg)
% d
e P
ac
ien
tes
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Genotipo 1 Genotipo 2, 3
n = 285n = 298
37%
21%
46%
n = 145
n = 145
n = 140
61%
45%
76%
n = 69
TASAS DE RVS - GENOTIPO
PEG-IFN a-2a + PlaceboIFN a-2b + RBV
PEG-IFN a-2a + RBV
P = 0,001
P = 0,054 P = 0,008P = 0,001
P = 0,001 P = 0,016
Fried MW et al. NEJM 2002; 347:975-82
![Page 41: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/41.jpg)
VALORES PREDICTIVOS DE RVS
Semana 12
(N= 453)
Descenso de
2-log o RNA-VHC
indetectable
SI
NO
N=390
(86%)
N=63
(14%)
N=253
(65%)
N=137
(35%)
N=2
(3%)
N=61
(97%)
RVS
RVS
No RVS
No RVS
Fried MW et al. N Engl J Med 2002: 347
![Page 42: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/42.jpg)
FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA
FAVORABLE
• Edad joven (< 40 años)
• Sexo femenino
• Corta evolución de la infección
• Estadio de fibrosis bajo (1-2)
• Genotipo 2 y 3
• Viremia < 600.000 UI/mL
• No obesidad
• Adherencia al tratamiento (80%/80%/80%)
• Presencia de RVR
• Mutación (CC) en gen de IL-28B
(codifica para IFN-λ3)
![Page 43: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/43.jpg)
EFECTOS SECUNDARIOS
Los efectos adversos con PEG-IFN + RBV son similares a los
descritos previamente con IFN + RBV
La neutropenia (<750) fue más frecuente con PEG-IFN + RBV,
tanto en dosis fija como ajustada al peso
La mayor incidencia de anemia se asoció a dosis mayores de
RBV
Escasas interrupciones por ES y similares a las de IFN + RBV
Los ES asociados a las mayores dosis de PEG-IFN + RBV se
pueden controlar adecuadamente reduciendo las dosis
![Page 44: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/44.jpg)
RVS SEGÚN ADHERENCIA TRATAMIENTO
80%-80%-80%
* McHutchison JG et al. Gastroenterology 2002; 123
54%52%
63%
0%
15%
30%
45%
60%
75%
TOTAL <80%-80%-80% >80%-80%-80%
% RVSp <0.04
![Page 45: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/45.jpg)
ADHERENCIA AL TRATAMIENTO
• Motivación del paciente
• Relación médico-enfermo
• Calidad de información
• Experiencia del especialista
• Manejo adecuado de los efectos secundarios
– Analgésicos (paracetamol)
– Antidepresivos
– Hormona tiroidea
– Antisecretores gástricos
– Eritropoyetina / G-CSF ??
![Page 46: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/46.jpg)
RESUMEN: Tasas de RVS
• Genotipo 1
– 51% de RVS en 48 semanas de tratamiento combinado,
con 1-1,2 g/día de RBV
– Duración más corta o menos dosis de RBV reducen la
eficacia
• Genotipo no-1
– 78% de RVS en 24 semanas de tratamiento combinado,
con 0,8 g/día de RBV
– Mayor duración o dosis más altas de RBV no aumentan la
eficacia
* Hadziyannis SJ et al. Ann Inter Med 2004.
![Page 47: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/47.jpg)
RESULTADOS NOVEDOSOS
• Reducción de la duración del tratamiento– Genotipo 1: con baja carga viral y RVR puede acortarse el
tratamiento a 24 semanas.
– Genotipos 2 y 3: con carga viral elevada y no RVR deberían tratarse incluso más de 24 semanas. Sólo se puede acortar el tratamiento a 14 semanas en aquellos con baja carga viral basal y RVR
Zeuzem S, Buti M et al. (J Hepatol 2006)
Shiffman et al. (NEJM 2007)
• Prolongacion de la duración del tratamiento– Genotipo 1: sin RVR pero con viremia basal baja o respuesta
en semana 12 pueden beneficiarse de 72 semanas detratamiento
Sanchez-Tapias JM, Moreno-Otero R.(Gastroenterology 2006)
![Page 48: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/48.jpg)
El tratamiento actual para los pacientes “naive“ con HCC es
la combinación de PEG-IFNa + RBV.
Dosis de PEG-IFN / RBV ajustadas al peso mejoran la RVS
La adherencia al tratamiento aumenta significativamente la
tasa de RVS. 80% 80% 80%.
La eficacia, seguridad y tolerancia son similares con
ambos tipos de PEG-IFNa 2a y 2b.
CONCLUSIONES 2010
![Page 49: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/49.jpg)
TRATAMIENTOS FUTUROS
• Nuevos Interferones: AlbinterferónIFN-λ
• Análogos de Ribavirina: Taribavirina
Merimepodib
• Análogos de Nucleos(t)idos (vía oral):
Boceprevir (inhibe proteasa NS3)
Telaprevir (inhibe proteasa NS3 / 4A)
![Page 50: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/50.jpg)
![Page 51: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/51.jpg)
HCV Genome
5'UTR3'UTR
Structural proteins Non-Structural proteins
NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5BC E1 E2 p7
IRES internal ribosome entry site (translation)
C core (assembly)
E1/E2 envelope (attachment and entry)
p7 function unknown (pore formation)
NS2 function unknown (autoproteolytic)
NS3 protease/helicase (polyprotein processing/replication)
NS4A protease cofactor and membrane anchor
NS4B function unknown
NS5A function unknown (IFN sensitivity)
NS5B RNA polymerase (RNA synthesis)
(F protein)
![Page 52: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/52.jpg)
+
-
EntryTranslation
Replication
(RdRp)
HCV Life Cycle
NH2
HCV RNA
Processing
(NS3 protease)
COOH
NS5bNS5a
NS4b
NS3NS2 p7
E2
E1
C
![Page 53: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/53.jpg)
NS5B RNA polymerase
Nonstructural ProteinsStructural Proteins
protease/helicase polymeraseenvelope proteinscapsid
C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
HCV Polyprotein
NS3 protease NS3 helicase Full-length NS3
Future HCV Therapies: Antivirals
![Page 54: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/54.jpg)
MOLECULAR BASED THERAPIES
Core E1 E2 NS2 NS3 NS4A/NS4B NS5A/NS5B3'UTR
5'UTR
IRES: Antisense oligonucleotides (ISIS 14803)
Ribozymes (HEPTAZYME)
siRNA´s
NS3 protease: BILN-2061
VX-950
NS3 helicase: VP-50406
RNAd Pol: JTK-003
NM-283
BC-2325/9
siRNA`s
![Page 55: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/55.jpg)
ENTRADA del VCH en el HEPATOCITO
Scavenger Receptor
Claudina
Ocludina
![Page 56: TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con](https://reader030.fdocumento.com/reader030/viewer/2022021710/5c2e318109d3f2d20b8c62aa/html5/thumbnails/56.jpg)
1. Disponibilidad – Autorización: 2011 - Boceprevir
- Telaprevir
2. Razones para el optimismo:
• Virus ARN simple (no integración)
• Posible errandicación (curación)
• Restauración de la respuesta el IFN
• Todos los fármacos parecen ser aditivos
3. Inconvenientes:
• Capacidad de mutación del virus
• Quasespecies altamente degeneradas
• Aparición de resistencias
CONCLUSIONES