HERENCIA POLIGÉNICA  O MULTIFACTORIAL :

Muchas enfermedades muestran agrupación por familias , sin que conformen ningúnn patrón reconocido de herencia mendeliana . Los ejemplos incluyen varias de las mas comunes malformaciones congénitas y muchas de las enfermedades mas frecuentes del adulto.

Estos procesos muestran una tendencia familiar muy clara , pero la incidencia en familiares cercanos de los sujetos individuales afectados suele rondar el 2% - 4% ,en lugar de las cifras mucho mas altas que podríamos observar si estos procesos estuviesen causados por mutaciones de un único gen.

Así , es probable que muchos factores , tanto genéticos como ambientales , estén implicados en la aparición de estas enfermedades , de las cuales se dice que muestran herencia poligénica o multifactorial.

La herencia poligénica por tanto es el conjunto responsable de muchos caracteres que parecen sencillos desde la superficie.

Muchos caracteres como el peso, forma, altura, color y metabolismo son gobernados por el efecto acumulativo de muchos genes La herencia poligénica no se expresa en absoluto como caracteres discretos, como en el caso de los caracteres mendelianos. En vez de ello los caracteres poligénicos se reconocen por expresarse como graduaciones de pequeñas diferencias (una variación continua).

La altura en los seres humanos es un tipo de herencia poligénica.

Representando gráficamente las diferentes alturas una variación continua será evidente, con una altura promedio y las variaciones extremas, muy altas y muy bajas.

Cuando la herencia muestra variaciones continuas es porque esta controlada por el efecto aditivo de dos o más pares de genes separados. La herencia de cada gen sigue las reglas de Mendel.

La herencia poligénica se distingue por:

   Cuantificarse midiendo más que contando.

   Dos o más pares de genes contribuyen al fenotipo.

   La expresión fenotípica abarca un gran rango.

En humanos se observa en:

Altura y peso.     Color de ojos    Inteligencia    Color de la piel    Muchas formas de comportamiento

Es decir la herencia poligenica se da cuando algún carácter se debe a la acción de más de un gen que pueden tener además más de dos alelos, lo cual origina numerosas combinaciones que son la causa de que exista una gradación en los fenotipos; es típico de caracteres cuantitativos, es decir, que se pueden medir con alguna unidad de medida .

También se debe a este tipo de herencia el color de la piel en nuestra especie, por eso existen tantas posibilidades y tanta variación del color de la piel entre blancos y negros.

Mecanismos de producción de alteraciones multifactoriales:

Desafortunadamente, los mecanismos fisiopatológicos de este grupo de afecciones son los menos conocidos. Se postula que cada uno de los genes involucrados tiene un efecto aditivo , es decir, los distintos genes tienen un efecto común aumentando el valor del fenotipo sobre una basal.

Por ejemplo, si suponemos 2 genes (A y B) para la hipertensión arterial, en que A otorga 5 mm Hg y B 10 mm Hg, entonces una persona que tiene el genotipo AABB, tendrá 30 mm Hg sobre una basal respecto a un persona de genotipo aabb.

Existen loci que determinan rasgos poligénicos, denominados QTLs (Quantitative Trait Loci) que se están caracterizando en la actualidad, mediante estudios moleculares. Las afecciones multifactoriales no sólo poseen una base genética sino que tienen también una fuerte dependencia ambiental. Por ejemplo, además de los varios genes involucrados en la hipertensión arterial, influyen factores ambientales tales como dieta con sal, estrés, etc. ¿Cómo estos factores interactúan para desencadenar la afección?.

No se conoce.

Alteraciones que muestran una herencia multifactorial :

-         Malformaciones congénitas :

a)      Labio leporino/ hendidura palatina. b)      Luxación congénita de la cadera. c)      Defectos cardiacos congénitos. d)      Defectos del tubo neural. e)      Estenosis pilorica. -         Enfermedades del adulto:

a)      Diabetes Mellitus. b)      Epilepsia. c)      Glaucoma. d)      Hipertensión arterial. e)      Cardiopatía isquemica. f)       Esquizofrenia.

Características de la herencia multifactorial: 

1.      Agregación familiar, sin un patrón claro de herencia en una familia.

2.      El riesgo es mayor para parientes en primer grado, mucho menor para parientes en segundo grado y desciende más lentamente para familiares más lejanos.

3.      El riesgo de recurrencia es mayor cuanto más afectados hay en la familia.

4.      El riesgo de recurrencia es mayor cuanto más grave es la malformación.

5.      Si un rasgo multifactorial es más frecuente en un sexo, el riesgo familiar es mayor, si el afectado es del sexo menos susceptible.

6.      El riesgo de recurrencia familiar de un rasgo multifactorial aumenta si hay consanguinidad.

Existe un límite de adición de factores, por debajo del cual el rasgo no se expresa , es el umbral.

Cuando se sobrepasa el umbral el rasgo se hace aparente. Algunos individuos exceden el umbral, pese a tener poca exposición a factores ambientales, porque tienen riesgo genético alto, y otros lo hacen por exposición a una carga ambiental elevada, pero una vez que se alcanza el umbral, el resultado es el mismo.

Algunas malformaciones congénitas, cuya ocurrencia se explica mediante este modelo de umbral, aparecen más frecuentemente en un determinado sexo.

Los defectos de cierre del tubo neural aparecen con más frecuencia en niñas y la estenosis pilórica es más común en varones.

La aparición del rasgo en una persona del sexo usualmente menos afectado, se relaciona directamente con un mayor riesgo de su recurrencia en la familia, ya que una carga genética más alta ha sido necesaria para que esto haya ocurrido.

El modelo de umbral se basa en el análisis estadístico de la agregación familiar de los rasgos.

Los genes involucrados no se conocen, pero la aparición del rasgo resulta sin dudas de su crítica combinación con factores ambientales, los que tal vez, si se asociaran a otra constitución genética, resultarían totalmente inocuos

EJEMPLO DE ENFERMEDAD MULTIFACTORIAL:

Se realizo un estudio prospectivo y transversal, de mayo de 2004 a abril de 2005 en 50 niños y adolescentes, 27 hembras y 23 varones, menores de 15 años, diagnosticados de migraña en la consulta de Neurología de un Hospital Pediátrico y que refirieron antecedentes familiares de la enfermedad.

La migraña se clasificó según lo establecido por la Sociedad Internacional de Cefaleas y se indagó además, por la presencia o no de factores desencadenantes de las crisis.

Una vez clasificados, los pacientes se remitieron al servicio de Genética del hospital, para el estudio de su genealogía, con el objetivo de determinar el patrón de herencia en las diferentes variedades de migraña e identificar la vía de origen, materna o paterna, de la enfermedad.

Resultados :

Variedad de migraña y herencia :

Variedad de migraña

Dominante Multifactorial

No. % No. %

Común 42 84 1 2

Clásica 6 12 0 0

Hemipléjica familiar 1 2 0 0

Total 49 98 1 2

 

-El 92 % (46) de estos pacientes refirieron uno o más factores predisponentes o desencadenantes de las crisis: trastornos psicológicos (estrés, depresión, ansiedad), exposiciones prolongadas al sol, exceso de ejercicios físicos e intolerancia a alimentos como el chocolate, el tomate, los enlatados y los embutidos .

 

-El estudio del árbol genealógico mostró una herencia autosómica dominante en 49 casos (98 %) , y se observó en 6 de estos (12 %), una penetrancia reducida

 

HEREDABILIDAD:

Hoy es frecuente leer, acerca de una enfermedad, un rasgo físico o de la personalidad, una habilidad, etc, que "es genético en un tanto por ciento". A veces se trata de opiniones personales de alguien (es intrigante la capacidad que a veces pretenden tener los artistas, deportistas, o incluso los intelectuales, para "distinguir" dichos porcentajes); pero por lo general estas noticias se refieren a estudios científicos, más o menos rigurosos, sobre heredabilidad.

La heredabilidad es un concepto científico muy poco intuitivo, y además tiene la desgracia de prestarse a múltiples confusiones. Por un lado, las que se derivan de su colisión con el significado común del verbo cotidiano "heredar", que es muy diferente.

Por otro lado, las causadas por un conjunto de creencias erróneas muy arraigadas sobre la genética y que se ha dado en llamar "el mito del gen".

¿ QUE ES ENTONCES LA HEREDABILIDAD ?.

Imaginemos un estudio que estime la heredabilidad de la adicción al tabaco en España y arroje un resultado del 30%.

¿Significa eso que el 30% de los hijos de un adicto al tabaco serán también adictos? No. ¿Significa que el hijo de un adicto tiene una probabilidad del 30% de volverse también adicto? Tampoco. ¿El 30% de los adictos al tabaco lo son por razones genéticas y el 70% por otras razones? ¡No! ¿Tienen los genes de Fulano el "30% de la culpa" de su adicción? No. ¿Tiene Fulano una probabilidad del 70% de librarse de su adicción, ya que el otro 30% es una influencia genética inevitable? No. ¿La humanidad tiene una tendencia innata, cuantificada en un 30%, a ser adicta al tabaco? Tampoco.

Y, sin embargo, solemos hacer alguna o incluso varias de estas deducciones incorrectas cuando leemos este tipo de noticias.

Sustituyamos la adicción al tabaco por la esquizofrenia, el cociente intelectual, la agresividad, la homosexualidad, o cualquiera de los rasgos cuya heredabilidad lleva siendo controvertido objeto de estudio durante los últimos años.

Las respuestas siguen siendo "¡No!".

En primer lugar, la heredabilidad es un dato estadístico que se refiere a poblaciones, no a individuos. La heredabilidad de la adicción al tabaco no nos dice nada sobre las causas de la adicción que sufre Fulano, ni siquiera considerando a Fulano como un "término medio". No es que sea inexacto o impreciso extrapolar estos datos a los individuos; es sencillamente absurdo, igual que es absurdo decir que Fulano tiene una tasa de natalidad X.

En segundo lugar, la heredabilidad se refiere a poblaciones concretas, es decir, a conjuntos de individuos con una diversidad genética concreta que viven en un ambiente concreto.

La heredabilidad de un rasgo en una población, por tanto, no nos da información sobre lo que ocurre en otras poblaciones sometidas a diferentes circunstancias, ni sobre lo que ocurriría en esa misma población tras una modificación del entorno (una reforma educativa, un nuevo tratamiento médico, la presencia de un veneno, etc.) Y, por supuesto, no nos dice gran cosa sobre la "naturaleza humana".

En tercer lugar, la heredabilidad concierne a las diferencias en una cualidad, y no a la magnitud absoluta de esa cualidad.

¿Qué porcentaje de la estatura de los murcianos es de origen genético y qué porcentaje no lo es?

La heredabilidad no nos responderá a esta pregunta, entre otras cosas porque es absurda. Es imposible medir a una persona que ha vivido sin influencias ambientales de ningún tipo; la comida, por ejemplo, es ambiental, y sin comida uno se muere.

Tampoco es posible quitar a los niños sus genes para ver cuánto crecen sin ellos.

Ahora bien, ¿qué porcentaje de las diferencias en estatura de los murcianos se deben a diferencias en sus genes? A esta pregunta (simplificada) sí responde la heredabilidad.

Sustituyamos "diferencias" por varianza estadística si queremos más rigor. La heredabilidad es el cociente entre la varianza genética y la varianza total. Si los murcianos fueran genéticamente iguales la heredabildad sería del 0%, ya que no habría varianza genética.

Si los murcianos compartieran exactamente las mismas influencias ambientales, la heredabilidad sería del 100%. Son dos casos extremos y estamos ignorando complicaciones reales e importantes como la interacción genes-ambiente, pero espero que sean ilustrativos.

La heredabilidad nos indica que las diferencias genéticas causan parte de las diferencias observadas.

Los errores más comunes sobre el concepto de heredabilidad podrían ser los siguientes:

1- Pensar que la heredabilidad indica el grado de "culpa" que tienen los genes en los portadores de la enfermedad o el rasgo en cuestión.

2- Pensar que heredabilidad implica invariabilidad o inevitabilidad. Es decir, que cuanto más alta sea la heredabilidad en un rasgo, más difícil de modificar es éste rasgo. Por ejemplo: "ya que la heredabilidad del cociente intelectual es importante, es inútil gastar recursos en la educación de los torpes, puesto que no conseguiremos nada".

3- Pensar que la existencia de alta heredabilidad en una población nos da información sobre por qué difieren dos poblaciones. Ejemplo: "Como el cociente intelectual en los blancos de EEUU tiene una heredabilidad del 50%, los negros e hispanos hacen peor los tests por razones genéticas".

Definiendo :

La heredabilidad es la proporción de la variación fenotípica total de una condición que se debe a la variación genética aditiva. 

El termino multifactorial ha sido creado para describir el patrón de herencia que muestran un gran numero de enfermedades comunes que presentan agrupamiento familiar y que , probablemente , están causadas por la interacción de factores genéticos y ambientales.

Los mecanismos genéticos que subyacen a estos trastornos no se conocen bien.

El modelo carga / umbral debe verse como una hipótesis atractiva y no como un hecho probado científicamente . 

FACTORES GENETICOS DE ENFERMEDADES FRECUENTES :

Las denominadas enfermedades frecuentes tienen mayor importancia si tenemos en cuenta el futuro de la salud mundial , dado que la población anciana supone un creciente porcentaje de la misma. Estas enfermedades frecuentes no muestran por lo general un patrón de herencia simple . Por el contrario , los factores genéticos que contribuyen a su origen suelen ser múltiples , interactuando entre si y con los factores ambientales de modo complejo.

De hecho , es infrecuente que tanto los factores genéticos como ambientales sean enteramente responsables de un trastorno o enfermedad frecuente determinada en un individuo. En la mayoría de los casos ambos factores genéticos y ambientales contribuyen conjuntamente , aunque en ocasiones unos pueden parecer mas importantes que los otros. 

Entre las enfermedades frecuentes del adulto en las que se involucran factores genéticos están :

  1-     Diabetes Mellitus . 2-     Enfermedades cardiacas coronarias . 3-     Esquizofrenia. 4-     Hipercolesterolemia familiar . 5-     Hipertensión arterial. 6-     Enfermedad cerebrovascular. 7-     Cáncer. 8-     Trastornos bipolares. 9-     Enfermedad de Alzheimer.

Susceptibilidad genética:    

Es la predisposición de un individuo a padecer determinada enfermedad , que puede ocurrir a través de la herencia de un gen único o con una mutación de un gen , esta predisposición puede modificarse por factores ambientales .  

La relevancia del estudio de la genética clínica se hace evidente al considerar que la contribución relativa de las enfermedades de este origen a la morbilidad y mortalidad han ido aumentando en la medida que han mejorado las condiciones ambientales de vida. La mitad de los abortos espontáneos de primer trimestre se deben a alteraciones cromosómicas. Alrededor de 2 a 3% de los recién nacidos tienen alguna anomalía congénita, muchas de ellas de origen genético.

Se estima que la mitad de las causas de sordera, ceguera y retraso mental en la edad pediátrica son de causa genética. En el adulto, alrededor de 1% de los cánceres son de causa claramente genética, y alrededor de 10 % de los cánceres comunes tiene un fuerte componente genético. Lo mismo puede afirmarse de otras condiciones comunes en el adulto, como la hipertensión, diabetes mellitus, osteoporosis, etc.