Hipoglucemia1. 2. Concepto3. 4. Fisiopatologa5. Anatoma patolgica6. Cuadro clnico7. Diagnstico analtico de la hipoglucemia8. Tratamiento9. Insulinoma10. Bibliografa11. CuadrosConceptoLa hipoglucemia es un sndrome clnico multifactorial que se caracteriza por cifras de glucosa en sangre inferior a 45 mg/dL (2,5 mmol/L), sntomas de neuroglucopenia y alivio con la administracin de glucosa.EtiologaPara identificar las causas posibles de hipoglucemia es necesario conocer que existen dos tipos de hipoglucemia (Cuadro 1).a. Se describe la hipoglucemia reactiva idioptica, que en su forma verdadera es muy rara, y la pseudohipoglucemia, que se caracteriza por descargas adrenrgicas o neuroglucopnicas de poca intensidad, de 2 a 5 horas despus de ingerir alimentos pero con valores normales de glucosa plasmtica.Es posible encontrar una hipoglucemia reactiva en pacientes con determinados defectos enzimticos como la intolerancia hereditaria a la galactosa y la fructosa, que se manifiestan desde la infancia.Tambin se han citado casos de diabetes mellitus no dependiente de insulina como cuadro que predispone a la hipoglucemia reactiva, aunque esta relacin no est bien clara.b. Hipoglucemia reactiva (posprandial o inducida por los alimentos): Se observa con frecuencia en enfermos a quienes se les realiz gastrectoma, piloroplastia o vagotoma, y como consecuencia, la absorcin rpida de la glucosa estimula la liberacin de insulina, favorecida tambin por sustancias insulinotropas intestinales (incretinas) y, al final, aparicin de valores excesivamente altos de insulina. Los sntomas de hipoglucemia aparecen 30 a 120 minutos despus de consumir un alimento.c. Hipoglucemia postabsortiva o de ayunoSu etiologa es amplia e incluye prcticamente todas las causas orgnicas, pues es consecuencia de una gran diferencia entre la tasa de produccin y de utilizacin de la glucosa. En la fase postabsortiva la hipoglucemia se puede producir por una o varias de las siguientes alteraciones: Aumento de la utilizacin perifrica de la glucosa secundaria a una concentracin patolgica de insulina en plasma de origen endgeno o exgeno. Falla en la sntesis, en la secrecin de las hormonas de contrarregulacin, o de ambas Disminucin de la produccin heptica de la glucosa por inhibicin de las vas metablicas involucradas en la glucogenolisis.En general, las hipoglucemias ms frecuentes que se presentan en pacientes no diabticos se producen casi siempre por un exceso de insulina (hipoglucemia espontnea por hiperinsulinismo funcional), en pacientes habitualmente inestables, dinmicos, tensos y ansiosos; a los que se le asocian manifestaciones de hiperactividad del sistema nervioso autnomo como hiperacidez e hipermotilidad intestinal. Los sntomas aparecen de 2 a 4 horas despus de la ingestin de alimentos.Los tumores de las clulas beta del pncreas (insulinomas) producen la hipoglucemia por secrecin exagerada de insulina. Pueden ser benignos o malignos, presentndose la hipoglucemia antes del desayuno o de 2 a 4 horas despus de una comida.Los errores del metabolismo llevan a la hipoglucemia por dficit absoluto o relativo en la produccin de glucosa y son ms frecuentes en nios; mientras que la hipoglucemia que se presenta por el alcoholismo, casi siempre se asocia al ayuno durante su ingestin.FisiopatologaLa glucosa es indispensable para el metabolismo cerebral. En condiciones fisiolgicas, el cerebro consume diariamente unos 120 gramos de ella como combustible, pero no puede sintetizarla; y su funcin es dependiente casi totalmente de su aporte continuo por la circulacin arterial. Puede almacenarla en pequeas cantidades en las clulas de la glia en forma de glucgeno, pero que solo permiten mantener el metabolismo cerebral durante pocos minutos. Son estas las razones por las que el organismo mantiene un estrecho control de la glucemia. Mecanismos fisiolgicos de la homeostasis de la glucosaEn condiciones normales la concentracin plasmtica de la glucosa se mantiene entre lmites estrechos producto del equilibrio entre su ingreso y salida al espacio intravascular, lo que depende en el primero de la absorcin intestinal y de su produccin endgena, y en el segundo de su nivel de captacin por los tejidos.Una vez ingeridos los alimentos (perodo pospandrial) aumentan los valores de insulina circulante producto de la mayor concentracin de glucosa plasmtica y a la accin de las incretinas (hormonas intestinales liberadas durante la alimentacin). La insulina es una hormona secretada por las clulas b del pncreas en el periodo pospandrial anablico, que favorece el transporte de glucosa y aminocidos al interior de las clulas de distintos tejidos (muscular, adiposo y heptico), estimula la sntesis de protenas y enzimas que intervienen en la gluconeogenesis (biosntesis de glucgeno) y la glucolisis (formacin de CO2 y H2O en aerobiosis y de lactato en anaerobiosis) e inhibe la lipolisis, la glucogenolisis y la gluconeogenesis.Despus de 4 a 6 horas de la ingestin de alimentos, el metabolismo pasa a una fase de ayuno o catabolia caracterizado por la disminucin de la concentracin de insulina e incremento de cuatro hormonas llamadas contrarreguladoras de la glucosa:1. Glucagn: secretada por las clulas de los islotes pancreticos2. Adrenalina: sintetizada por la mdula suprarrenal3. Cortisol: sintetizada en la corteza suprarrenal4. Hormona del crecimiento: hipofisariaDurante este periodo conocido como posabsortivo se suprime parcialmente la sntesis de la glucosa y se incrementa su produccin mediante la glucogenolisis (degradacin del glucgeno que se transforma en glucosa y cido lctico), y la gluconeogenesis (formacin de glucosa a expensa de aminocidos, lactatos y glicerol). La glucogenolisis provee el 75% de las necesidades de glucosa en las primeras 12 horas de ayuno, mientras que la gluconeogenesis produce el 25% restante; aunque posteriormente es esta ltima la principal proveedora, el hgado el rgano efector de esta accin metablica y la alanina su sustrato principal. Cuando el ayuno es prolongado otra fuente importante de glucosa es la gluconeogenesis renal, basada mas bien en la glutamina.Si el estado de ayuno persiste, la glucemia disminuye paulatinamente al igual que su utilizacin, y se produce el cambio hacia una economa energtica a expensas de una lipolisis de triglicridos del tejido adiposo con la formacin de glicerol y cidos grasos libres, que se transforman en el combustible principal de diversos tejidos, reducindose aun ms la captacin de glucosa por el cerebro. Tambin se forman a partir de los cidos grasos libres los cetocidos acetoacetato e hidroxibutirato, cuya funcin es servir como energticos sustitutivos de la glucosa en el encfalo.El sistema contrarregulador es de gran importancia, ya que previene o limita las hipoglucemias tanto fisiolgicas como tras la administracin de hipoglucemiantes, lo que protege as la funcin cerebral. Es precisamente el hipotlamo el sitio anatmico donde se encuentran los sensores ms importantes del descenso de la glucosa, aunque tambin parecen existir en el hgado y el pncreas.Ante una hipoglucemia estos sensores envan estmulos que provocan la liberacin de las hormonas contrarreguladoras de la glucosa antes mencionadas, cuyo objetivo es aumentar la concentracin de glucosa por diversos mecanismos. El glucagn y la adrenalina son los ms importantes, ya que su accin contrarreguladora comienza de forma temprana; mientras que el cortisol y la hormona del crecimiento no evidencian su papel contrarregulador hasta pasadas unas horas de comenzada la hipoglucemia.Existen otros factores que tambin pueden contribuir en la contrarregulacion como son:Noradrenalina: Aumenta su concentracin durante la hipoglucemia y por sus efectos a -adrenrgicos inhibe la secrecin de insulina, estimula la secrecin de glucagn y en el mbito cerebral, acta como neurotransmisor y en la regulacin de la secrecin de las hormonas hipofisarias anteriores.Acidos grasos libres: Su aumento durante el ayuno contribuye a la produccin de glucosa mediante la gluconeogenesis, y se utilizan como combustible principal de los tejidos.Glucosa: Ante una hipoglucemia grave se produce glucosa endgena aun cuando faltan otros factores contrarreguladores, pues es un sistema de emergencia de autorregulacin heptica para proteger al cerebro.El deterioro funcional de algunas de las hormonas contrainsulares es suficiente para que pueda desarrollarse una hipoglucemia grave, aunque el resto de las hormonas acten normalmente o incluso, incrementen su accin.En los sujetos sanos el primer mecanismo defensivo es la disminucin de la secrecin de insulina, lo que ocurre con niveles de glucosa plasmtica de 4,4 mmol/L (80 mg/dL); mientras que la liberacin de hormonas cotrarreguladoras comienza a producirse en torno a los 3,6 mmol/L (65 mg/dL).En el paciente diabtico la accin contrarreguladora est condicionada por varias situaciones:a. La liberacin de insulina no puede ser interrumpida ya que se ha administrado de forma exgena o est aumentada su produccin endgena por la accin de las sulfonilureas y por tanto, seguir utilizando la glucosa e inhibiendo su produccin.b. Durante el curso de la enfermedad puede producirse un deterioro de la respuesta de determinada hormona contrarreguladora.Anatoma patolgicaEn el cerebro se encuentran lesiones de necrosis isqumica sobre todo al nivel del centro vasomotor, aunque existe una tendencia a la produccin de alteraciones importantes de la corteza cerebral, los ganglios basales y del hipocampo. Particularmente en las crisis agudas aparecen petequias diseminadas, congestin y edema de las clulas nerviosas; que experimentarn una serie de transformaciones degenerativas con desaparicin posterior, incluso, de cierto nmero de neuronas, principalmente en la zona laminar. Se pueden observar numerosas reas de reaccin glial, producirse la desmielinizacin y la encefalomalacia; adems, se observa frecuentemente una degeneracin nerviosa perifrica.Aunque casi siempre las lesiones de la hipoglucemia se producen en el cerebro, puede conducir tambin al infarto del miocardio, particularmente en diabticos de edad avanzada.Cuadro clnicoLos sntomas clnicos de hipoglucemia se agrupan en dos grandes categoras (Cuadro 2):a. b. Sntomas adrenrgicos o colinrgicos causados por la descarga del sistema autnomo, que pueden ser variados, precoces o incluso imperceptibles si la hipoglucemia se desarrolla de forma insidiosa, e incluyen temblor, palpitaciones, ansiedad, hambre, sudacin y parestesias.c. Sntomas neuroglucopnicos como resultado de la escasez de glucosa neuronal, que generalmente son de aparicin tarda y dependientes de las necesidades de glucosa de las diferentes estructuras del cerebro, aunque es la corteza cerebral la ms susceptible a la hipoglucemia. Suelen comenzar por alteraciones del comportamiento, dificultad para pensar, confusin, sensacin de acaloramiento, debilidad y cansancio. Tambin pueden aparecer cefalea, mareos alteraciones visuales (visin borrosa y diplopia), dificultad para hablar, dficit focales neurolgicos reversibles que recuerdan un accidente vascular cerebral en ancianos, convulsiones (ms frecuentemente en nios), estado de coma, signos de descerebracin o la muerte.Los sntomas neuroglucopnicos van a aparecer en dependencia del orden de aparicin filogentico de las estructuras nerviosas, de forma tal que en las ms tardamente desarrolladas, los sntomas aparecern primero (Cuadro 3).Aunque los sntomas anteriormente mencionados son muy sugerentes de hipoglucemia, no son especficos; por lo que su diagnstico puede ser auxiliado por la trada de Whipple: (i) existencia de sntomas sugerentes de hipoglucemia, (ii) concentracin de glucosa plasmtica baja y (iii) mejora de los sntomas cuando la glucemia se recupera.Diagnstico analtico de la hipoglucemiaLas manifestaciones clnicas de la hipoglucemia pueden deberse en muchas ocasiones a otros trastornos, y por esta razn el diagnstico de certeza debe ir acompaado, adems de la clnica, de datos bioqumicos convincentes. Si la hipoglucemia aparece despus de las comidas existen mayores posibilidades de que se trate de una hipoglucemia reactiva, a pesar de que se plantea que es una enfermedad muy rara que se diagnostica errneamente con demasiada frecuencia; ya que es posible encontrar cifras inferiores a 2,5 mmol de glucosa plasmtica despus de la ingestin de glucosa en personas normales y asintomticas. Su diagnstico se posibilitar ante la presencia de sntomas tpicos de hipoglucemia que desaparecen cuando se eleva la glucosa plasmtica, y que este hecho coincida con la ingestin de una comida mixta habitual.Por el contrario, muchos enfermos presentan glicemia inferior a 2,5 mmol/L despus del ayuno nocturno de 10 a 12 horas, por lo que si la determinacin de glucosa despus del ayuno nocturno de forma repetida arroja valores inferiores a los antes mencionados, queda confirmada.Si la glicemia no baja mas all de 2,5 mmol/L despus del ayuno prolongado y sobre todo si este se combina con el ejercicio, puede descartarse el diagnstico de hipoglucemia de ayuno. Como vimos anteriormente son muchos los procesos, casi todos orgnicos, los causantes de una hipoglucemia de ayuno o postabsortiva, por lo que su diagnstico diferencial es amplio: por ejemplo los tumores extrapancreticos suelen ser grandes y silentes desde el punto de vista clnico. El uso de insulina u otros frmacos hipoglucemiantes como agentes productores de hipoglucemia puede descartarse con un interrogatorio minucioso o la determinacin de estos agentes en muestras de sangre u orina. La insuficiencia de rganos como rin e hgado, cuando provocan hipoglucemia, se encuentran en su estadio ms grave tanto desde el punto de vista clnico como analtico. La hipoglucemia neonatal es autolimitada y la cettica se ha identificado en la mediana de la infancia caracterizada por hipoglucemia de ayuno con supresin de la secrecin de insulina.La secrecin excesiva de insulina o el dficit de hormonas contrarreguladoras de la glucosa constituyen finalmente las otras causas posibles de hipoglucemia. Para hacer el diagnstico de una secrecin endgena excesiva de insulina, hay que determinar sus valores cuando la glicemia de ayuno se encuentre por debajo de 2,5 mmol/L, y se har el diagnstico de hiperinsulinismo si se corrobora una insulinemia mayor de 10 m U/mL. Una concentracin superior a 5 m U/mL se considera sospechosa, por lo que se deber realizar un estudio ms profundo como la determinacin del pptido C (pptido de conexin que se separa de la proinsulina durante su conversin en insulina), cuyos niveles aumentan en el hiperinsulinismo endgeno y desaparecen en los exgenos, excepto cuando existen anticuerpos anti-insulina y durante la administracin de sulfonilureas, que pueden incrementarlo.En resumen, el diagnstico definitivo de una hipoglucemia de ayuno se realizar con las determinaciones de insulina y pptido C en el plasma en el momento en que las cifras de glicemia se encuentren por debajo de 2,5 mmol/L, adems del anlisis de los anticuerpos anti-insulina.TratamientoEn la hipoglucemia reactivas o posprandiales es fundamental el tratamiento diettico y la restriccin de hidratos de carbono, especialmente monosacridos y disacridos. Debe recomendarse que el tiempo entre las comidas no supere las 4 horas y que las raciones sean reducidas. Aunque el tratamiento farmacolgico en este tipo de hipoglucemia no ha demostrado ser efectivo, existen ya algunas experiencias con medicamentos como la acarbosa y el miglitol que inhiben a la enzima a -glucosidasa (encargada de convertir los polisacridos en azcares absorbibles en el mbito intestinal), lo que favorece que la absorcin de los hidratos de carbono sea ms lenta, y por tanto, que sea menor la secrecin de insulina.El aspecto teraputico en la hipoglucemia de ayuno abarca dos fenmenos diferentes:a. La recuperacin de los sntomas neuroglucopnicos mediante la normalizacin de la glucosa plasmtica, lo que puede lograrse mediante la administracin de 25 a 50 gr de glucosa al 50% por va endovenosa rpida, despus de haber tomado una muestra para determinar la glucemia y otra para estudios ulteriores. Otra alternativa es la utilizacin de hormonas contrarreguladoras como el glucagn a dosis de 1mg IM para estimular la liberacin de glucosa por el hgado.b. Identificar la causa de hipoglucemia con el objetivo de erradicar definitivamente el problema. La provocada por frmacos se tratar con perfusin de glucosa e interrupcin del medicamento. Si se comprueba dficit de hormonas se realizar su sustitucin. Las alteraciones hepticas, si no son reversibles cuando provocan hipoglucemia, suelen ser incompatibles con la vida. La hipoglucemia por inanicin que se puede observar en la insuficiencia renal crnica, puede responder con una dieta rica en caloras y con comidas frecuentes. Los tumores extrapancreticos productores de hipoglucemia pueden ser tratados mediante ciruga, quimioterapia o radioterapia.Por ltimo, la hipoglucemia de ayuno provocada por un hiperinsulinismo endgeno casi siempre es producida por tumores pancreticos solitarios o mltiples. Teniendo en cuenta que el insulinoma es el tumor pancretico que con mayor frecuencia provoca hiperinsulinismo endgeno, decidimos abordarlo en el acpite siguiente.

CUADROSCuadro 1. Clasificacin de las hipoglucemias

AdultosNeonatos y nios

Medicamentos o txicos

Efecto insulnico: Diabticos tratados con Insulina o sulfonilurea Ingestin de raticidas (Vacor) Alterando funcin heptica: alcohol, b -bloqueadores no selectivos, propranolol Salicilatos

Hipoglucemia reactiva

Hipoglucemia de origen alimentario Deficiencias de enzimas del metabolismo de carbohidratos: galactosemia e intolerancia hereditaria a la fructosa

Reduccin de la capacidad gstrica

Hipoglucemia reactiva idioptica

Pseudohipoglucemias

Ingesta de hipoglicina

Hipoglucemias postabsortivas (hipoglucemia de ayuno)

Insuficiencia de rganos crticos: hepatopatas, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, sepsis, inanicin Deficiencias hormonales: hipopituitarismo, insuficiencia suprarrenal, deficiencia de glucagn y adrenalina Tumores de clulas no-beta Hiperinsulinismo endgeno: autoanticuerpos contra insulina, autoanticuerpos contra receptor insulinico Hipoglucemia ficticia: insulina o sulfonilurea Nesidioblastosis Alteraciones genticas como deficiencias enzimticas en vas de glucogenolisis y gluconeognesis Defectos del metabolismo de aminocidos, cidos grasos o cetocidos Galactosemia Sndrome de Reye Hipoglucemia cettica Malnutricin

Cuadro 2. Sntomas de hipoglucemia

AdrenrgicosNeuroglucopnicos

PalpitacionesCefaleas

AnsiedadIncapacidad para concentrarse

SudacinFatiga

TemblorConfusin

HambreVisin borrosa

IrritabilidadIncoordinacin

NuseasComportamiento anormal

Palidez o flushingParestesias

Hemiplejas

Afona

Dificultad en despertar

Convulsiones

Coma

Cuadro 3. Sntomas y signos de las distintas fases de la hipoglucemia

CorticalSomnolencia, sudacin, hipotona, temblor.

DiencfalosubcorticalPrdida del conocimiento, movimientos primitivos (succin, muecas, asimiento), crispamiento, espasmos clnicos, inquietud, respuesta exagerada al dolor, hipertona simptica (taquicardia, eritema, sudacin, midriasis)

MesenceflicaEspasmos tnicos, desviaciones oculares no conjugadas, Babinski

PremienceflicaEspasmo de los extensores. La rotacin de la cabeza origina espasmo extensor del lado hacia el que apunta la barbilla y espasmo flexor del lado opuesto.

MienceflicaComa profundo, respiracin superficial, bradicardia, miosis, ausencia de respuesta pupilar a la luz, hipotermia, atona, hiporreflexia, ausencia de reflejo corneal.