IICursodeFactoresdeRiesgoyPrevenciónCardiovascular

Esta8nas,cuándoindicarycuáldeellas?

Dr. Rodrigo Alonso

Programa Hipercolesterolemia Familiar, Departamento de Nutrición. Clínica Las Condes Fundación Española de Hipercolesterolemia Familiar

International FH Foundation Red Iberoamericana de Hipercolesterolemia Familiar

Grupo Chileno De trabajo en Ateroesclerosis. IAS-CHILE

Conflictos de interés

•  Dr. Alonso ha recibido honorarios como conferenciante de AstraZeneca, Genzyme (a Sanofi company), MSD, Aegerion, Saval, Abbott-Recalcine, y ha participado en advisory boards de AstraZeneca, Genzyme, Aegerion, IONIS, MSD.

Ateroesclerosis experimental (Anistchkov)

1913 1950

Inicio estudio Framingham y Siete Países

1970-79

Receptor LDL (Goldestin y Brown)

Lovastatina

1987

4S

1994 1995

WOSCOPS

2005

TNT

Rosuvastatina

1984

LRC-CPPT

ATP III 2001

ATP II 1993

ATP I 1988

Actual ATP III 2004

Era “pre-estatina”

2004 2003

Ezetimiba

2006

ASTEROID

Hechos importantes en el tratamiento hipolipemiante

2007

SPARCLE Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina

1986

MRFIT

2008

JUPITER

1960-66

Regulación Metabolismo Colesterol- HMGCoA red

Mevastatina

Lovastatina

1990 2013

Guías AHA/ACC 2013

1 Eur TF 1994

2 Eur TF 1998

3 Eur TF 2003

4 Eur TF 2007

5 Eur TF 2012

2012

Era “ESTATINAS”

Síntesis de colesterol

Colesterol intracelular

Receptor LDL

Captación mediada por RLDL de LDL y VLDLrem

LDL sérico

VLDL remanente

IDL

VLDL

LDL

apoB/E

apoB

VLDL

hepatocito circulación

Mecanismo de acción de las estatinas

Acetil Co-A

MEVALONATO

GERANIL PP

FARNESIL PP

Ubiquinonas

Dolicoles

Proteinas preniladas

(ras,rac, rho)

X

Beneficios tempranos/rápidos y tardíos

(efectos pleiotrópicos)

Importantes en la respuesta vascular

Beneficios lentos/tardíos

relacionados con la reducción de LDL hepático

¿ Cómo evaluamos a las estatinas?

•  Eficacia •  Efecto sobre LDL •  Efecto sobre HDL y triglicéridos •  Beneficio Cardiovascular y efecto sobre la mortalidad

•  Seguridad •  Buena tolerabilidad y pocos efectos adversos •  Poca interacción con otros medicamentos

•  Coste-eficacia •  Flexibilidad/Comodidad

•  Sin necesidad de ajustar dosis en diferentes grupos de pacientes •  Administración a cualquier hora del día con o sin alimentos

Propiedades farmacológicas de las estatinas

Diaz A et al. Clin Invest Arterioscler 2012;24:30-39

Lipo%licasPenetracióntejidosextrahepá6cosPotencialefectosadversos

Hidro%licasHepatoselec6vidad

Meta-análisis de la equivalencia terapéuticas de las estatinas

Eficacia comparativa de los fármacos hipolipemiantes Monoterapia con Estatinas % REDUCCIÓN ATORVA SIMVA LOVA PRAVA FLUVA ROSU PITA

- 10 20 20 40 - 27 %

10 20 40 40 80 - 34 %

20 40 80 5 2 41 %

40 80 10 4 48 %

80 20 52 %

40 56 %

Monoterapia con Ezetimiba: 10 mg/día 20%

Estatina más Ezetimiba* 21 - 25%

Monoterapia con Resinas: (dosis baja-alta) 10 - 18

Modificado de Alonso R et al. Rev Esp Cardiol 2006; 6 (supl):24G-35G

JonesPHetal.AmJCardiol2003;92:152-60

(reducción adicional a la obtenida con la estatina sola)

Efectos de las Estatinas en otras fracciones lipídicas

Atorvastatina (10-80) Simvastatina (10-80) Pravastatina (20-40) Lovastatina (20-80) Fluvastatina (40-80*) Rosuvastatina (10-40) Pitavastatina (1-4)

Cambio % LDL-C

-35-50 -28-48 -27-36 -27-42 -27-38 -48-62 -31-50

Cambio % HDL

+5 +12 +12 +8.6 +8 +15

+13-+25

Cambio % Trigliceridos

-29 -18 -24 -16 -10 -25 -17

Adaptado de Knopp RH. N Engl J Med 1999;341:498-511.

Estudios con Estatinas

En prevención primaria, niveles de LDL-c en torno a 55 mg/dl predicen 0 eventos

En prevención secundaria, niveles de LDL-c en torno a 30 mg/dl predicen 0 eventos

Tomado de O’Keefe JH, et al JACC 2004;43(11):2142-6.

Ballantyne CM et al. Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q

JUPITER

50 70 90 110 130 150 170 190 210 30 0

5

10

15

20

25

30

CARE-S PROVE-IT-AT

PROVE-IT-PR HPS-S LIPID-S

CARE-P

4S-S

HPS-P

LIPID-P

4S-P

Even

tos

de E

C (

%)

Colesterol LDL (mg/dL)

Y=0.1629x – 4.6776 2 R =0.9029 P< 0.0001

TNT-80

TNT-10

Colesterol LDL (mg/dL)

Even

tos

de E

C (

%)

Cholesterol Treatment Trialists´ Collaborators. Lancet 2005:366:1267-78

Al reducir 40 mg/dL el colesterol LDL se reduce en 23% el riesgo relativo de ECV

Baigentetal.Lancet2005;366.

“ Mientras más bajo el c-LDL, Mejor ”

Placebo

Rosuvastatina 20 mg

JUPITER: Variable principal Tiempo transcurrido hasta la incidencia de muerte por causas

cardiovasculares, ictus no mortal, IM no mortal, angina inestable o revascularización arterial

Razón de riesgos instantáneos = 0,56 (IC del 95%, 0,46-0,69) p < 0,00001

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

NNT para 2 años = 95 5 años* = 25

*Cifra extrapolada basada en el método de Altman y Andersen

0 1 2 3 4

0,00

0,

02

0,04

0,

06

0,08

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a

Seguimiento (años) Número en riesgo Rosuvastatina Placebo

8.901 8.631 8.412 6.540 3.893 1.958 1.353 983 544 157 8.901 8.621 8.353 6.508 3.872 1.963 1.333 955 534 174

Reducciónc-LDL50%ReducciónPCR37%

Efecto de la reducción de 40 mg/dL en c-LDL con estatinas sobre la mortalidad

CTT Collaboration. Lancet 2015; 385:1397-405

Principalesefectospleiotrópicosdelasesta8nasanivelvascular

•  Mejoranlafunciónendotelial

•  Aumentanlaestabilidaddelaplacadeateroesclerosis

•  Disminuyenelestrésoxida6vo

•  Disminuyenlainflamaciónvascular

•  Efectosan6-trombó6cos

Takemoto M, Liao JK. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1712–1719. Almuti K et al. Intern J Cardiol 2005 (en prensa)

Limitaciones en el manejo actual de los pacientes con Alto Riesgo Cardiovascular

•  Hipercolesterolemia Familiar •  Baja consecución de objetivo en c-LDL •  Respuesta variable en c-LDL a estatinas y baja

adherencia •  Intolerancia a las estatinas •  Diabetes Mellitus y estatinas

2016EuropeanGuidelinesoncardiovasculardiseasepreven8oninClinicalPrac8ce

EurHeartJ206.doi:10.1093/eurheartj/ehw106

Enfermedad CV ateroesclerótica clínica

C-LDL ≥ 190 mg/dL

Diabetes tipo 1 o 2 (40-75 años). LDL 70-189 mg/dL

Riesgo estimado a 10 años ≥ 7.5% (40-75 años, LDL

70-189 mg/dL)

≤ 75 años Estatina alta intensidad

> 75 años o no candidato a alta intensidad: Estatina intensidad moderada

Estatina alta intensidad

Estatina intensidad moderada

Riesgo estimado ≥ 7.5%: Estatina alta intensidad

Estatina intensidad moderada/alta

No

No

No

Alta intensidad: reducción LDL ≥50%; Moderada intensidad: reducción LDL 30-50%

Recomendaciones para el tratamiento con estatinas en la prevención de la ECV

Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S1-S45

Intensidaddetratamientoconesta6nasAlta Moderada Baja

êLDL-C≥50% êLDL-C30to<50% êLDL-C<30%Atorva40-80mgRosuva20-40mg

Atorva10mgRosuva10mgSimva20-40mgPravas40mgLova40mg

FluvaXL80mgFluva40mgbidPitava2-4mg

Simva10mgPrava10-20mgLova20mg

Fluva20-40mgPitava1mg

Esta6nasennegrillafueronevaluadasenestudioscontroladosyaleatorizados;Aquellasenitálicano.2013ACC/AHAGuidelineontheTreatmentofBloodCholesteroltoReduceAtherosclero6cCardiovascularRiskinAdults

Control de la concentración de lípidos ESTUDIO CODIMET (n= 7.737)

ap < 0,05 para la comparación grupo coronario-grupo diabético; bp < 0,05 para la comparación grupo coronario-grupo mixto; cp < 0,05 para la comparación grupo diabético-grupo mixto.

Grupo coronario Grupo DM-2 Grupo mixto Valore de p

Variable Media Media Media  

c-total (mg/dl) 193,9 ± 46,0 199,8 ± 47,1 188,3 ± 49,5 < 0,0001b,c

c-LDL (mg/dl) 112,7 ± 36,0 116,8 ± 38,6 107,2 ± 38,0 < 0,0001a,b,c

c-HDL (mg/dl) 48,1 ± 21,9 51,5 ± 21,2 46,5 ± 17,5 < 0,0001a,c

c-LDL > 100 mg/dl 57,12 61,4 50,1 < 0,0001a,b

c-LDL > 70 mg/dl 88,44 87,0 81,1 < 0,0001a,b

c-HDL < 40 mg/dl en hombres o < 50 mg/dl en mujeres

57,54 55,7 67,5 < 0,0001a,b

c-LDL: colesterol ligado a proteínas de baja densidad. c-HDL: colesterol ligado a proteínas de alta densidad. TG: Triglicéridos.

Control del colesterol asociado a lipoproteínas:

Pérez de Isla L, et al. Rev Clin Esp. 2012;212(10):475-81.

Respuesta inadecuada al tratamiento: Riesgo de episodios CV en los pacientes que recibieron rosuvastatina y reduccion c-LDL en

estudio JUPITER

Paul M Ridker et al. Eur Heart J 2016;eurheartj.ehw046

JAMA. 2002;288(4):462-467. doi:10.1001/jama.288.4.462

Adherencia a estatinas Adultos>66añosen3cohortes(SCA23.379,ECC36.106yprevenciónprimaria85.000)Adherenciaa2años:40%paraSCA,36%paraECCy25%paraPP.

Riesgo Relativo de enfermedad cardiovascular en buenos y pobres adherentes a tratamientos cardiovasculares

Rajiv Chowdhury et al. Eur Heart J 2013;34:2940-2948

Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author 2013. For permissions please email: journals.permissions@oup.com

44estudioscon1978919sujetos,60%eranbuenosadherentes(≥80%deltratamiento)

Intoleranciaalasesta8nas

•  Frecuentes:Síntomasadversospercibidosporelpacientecomonoaceptables.

Decisióndelpaciente (RiesgoPercibidovs.Beneficio)

•  Menosfrecuente:Anormalidadesdelaboratorioatribuidasala

esta6nayquerequierensudiscon6nuación

“Identificar los casos de intolerancia a estatinas verdaderos es de gran importancia clínica para evitar una discontinuación innecesaria en pacientes que podrían beneficiarse de ellas”.

Órgano/Sistema Efecto adverso

Respiratorio Enfermedad inflamatoria 0,01-0,4% Infecciones TR superior 1-16%

Neurológicos/psicológicos Riesgo suicidio, comportamiento agresivo Cefalea (2-17%), astenia (1-4%), mareos (1-4%), insomnio, somnolencia, etc

Endocrino Riesgo de DM2 (9.27%), tratamiento intensivo 12% > que trataiento moderado

Gastrointestinal Estreñimiento, diarrea, dispepsia, meteorismo

Hepático < 1,5% hepatotoxicidad en enfermos coronarios

Piel Alopecía,dermatitis

Ojos Cataratas

Renal Proteinuria

reproductivo Disfunción erectil, disminución de lípido, ginecomastia

Hematológico trombocitopenia

Articulaciones Tendinitis, artralgias, etc

Efectos adversos asociados a la toma de estatinas descritos en la literatura

BanachMetal.ArchMedSci2015;11:1-23

Esta8nasyaumentodelasTransaminasas

Meta-anlisisde23ensayosclínicos:309000personas-año

•  Nohayrelaciónentrelareducciónenc-LDLyelaumentodelastransaminasas•  Elaumentodelastransaminasasdependedeladosisdeesta6nadeformaposi6vay

gradual.Ocurrecontodaslasesta6nasestudiadas

Aisheikh–AllAA,etal.JACC2007;50:409-18

Elevación de las enzimas hepáticas y uso de estatinas

•  Los aumentos de ALT y AST generalmente desaparecen con el tratamiento continuado

•  Elevaciones discretas no son predictoras de enfermedad hepática significativa

•  Compromiso hepático severo e irreversible es extremadamente raro (2 x 1000000 años-paciente

•  No hay evidencia que apoye la monitorización de ALT/AST.

•  La FDA recomienda la evaluación basal

Tolman et al, Am J Cardiol 2002;89:1374 www.fda.gov/Statin Intolerance

StroesES.EurHeartJ2015;36:1012-1022

MiopaTaporesta8nas

•  Las estatinas pueden causar síntomas musculares con o sin elevación de la CPK.

•  En Ensayos clínicos, la tasa es de 1,5-5% (similar a placebo) •  En estudios observacionales: 11% (Estudio PRIMO) •  Aumento de CPK varía dependiendo de la estatina, dosis, presencia de

factores de riesgo •  Asociado a tasa de discontinuación del tratamiento (70% a 2 años) y por

tanto puede tener impacto en el beneficio CV

Miopatía por estatinas

Dolor, debilidad o calambres musculares

Ø Presentación muy heterogenea

Ø  Compromiso simétrico (mialgias)

Ø  A veces con inflamación (CK elevada): Miositis o Miopatía

Ø  Excepcionalmente con compromiso grave y daño renal: rabdomiolísis

Ø Más frecuente con dosis altas

Ø Más frecuente si hay otros medicamentos

Ø Es más frecuente al inicio del tratamiento

FactoresderiesgodemiopaTaporesta8nas•  Sexofemenino•  Edad>80años•  BajoIMC•  Hipo6roidismo•  Dañorenalcrónico;disfunciónhepá6ca•  DiabetesMellitus•  DéficitdeVitaminaD•  Cirugíamayor(períodopostcirugía)•  Fármacosconpotencialinteracción•  Consumoexcesivodealcohol•  ConsumoJugopomelo•  Ejercicioextenuante•  Antecedentesdeintoleranciaprevia(personalofamiliar)

El riesgo de síndromes miopáticos asociados a estatinas es bajo

Circulation. 2006; 114: 2788

Manejo de los síntomas musuclares asociados a estatinas

•  Revisarlaindicacióndeltratamientoyexplicarbeneficioalpaciente

•  Asegurarsequenohaycontraindicaciónparasuuso•  Explicaralpacienteposiblesefectosyquesonmanejables

•  Evaluarlosfactoresderiesgopredisponentes•  Evaluarasociacióntemporalentreeliniciodelaesta6naylaaparicióndelossíntomas.

•  Descartarcausassecundariasofactorespredisponentes

•  Reforzar cambios en hábitos de vida. Nutracéutica (estanoles/esteroles)

•  Disminuir la dosis de la estatina

•  Cambio de estatina. Uso de dosis bajas intermitentes

•  Tratamiento no estatina: Ezetimiba, fibratos

•  Revisar y corregir niveles de vitamina D

•  No recomendar suplementos. No hay evidencia concluyente

Manejo de los síntomas musuclares asociados a estatinas

Matalka MS, et al Am Heart J 2002;144:674-7.

Intoleranciaaesta8nas

•  51pacientespreviamenteconocidoscomointolerantes:rosuvasta6na5or10mgadíasalternos1–  Reducciónc-LDLde34.5%despuésde4,6meses–  80%delospacientesnotuvieronmialgias

•  Rosuvasta6naunao3vecesporsemana:–  Reducciónc-LDL20%al38%ensujetospreviamenteintolerantes

2,3

1.  Backes JM, Venero CV, Gibson CA, et al. Effectiveness and tolerability of every-other-day rosuvastatin dosing in patients with prior statin intolerance. Ann Pharmacother 2008;42:341-6.

2.  Mackie BD, Satija S, Nell C, Miller J III, Sperling LS. Monday, Wednesday, and Friday dosing of rosuvastatin in patients previously intolerant to statin therapy. Am J Cardiol 2007;99:291.

3.  Backes JM, Moriarty PM, Ruisinger JF, Gibson CA. Effects of once weekly rosuvastatin among patients with a prior statin intolerance. Am J Cardiol 2007;100:554-5.

8.0 4.0 2.0 0.5

Asociación entre estatinas específicas y desarrollo de diabetes

Sattar N et al. Lancet 2010;375:735-42

Atorvastatin ASCOT-LLA Simvastatin HPS 4S Subtotal (I2 = 0.0%, P = 0.445) Rosuvastatin JUPITER CORONA GISSI HF Subtotal (I2 = 0.0%, P = 0.607) Pravastatin WOSCOPS LIPID PROSPER MEGA ALLHAT-LLT GISSI PREV Subtotal (I2 = 47.5%, P = 0.090) Lovastatin AFCAPS/TexCAPS

7773

14,573 4242

17,802 3534 3378

5974 6997 5023 6086 6087 3460

6211

154

335 198

270 100 225

75 126 165 172 238 96

72

134

293 193

216 88

215

93 138 127 164 212 105

74

1.14 (0.89-1.46) 1.14(0.89-1.46)

1.15 (0.98-1.35) 1.03 (0.84-1.28) 1.11 (0.97-1.26)

1.26 (1.04-1.51) 1.14 (0.84-1.55) 1.10 (0.89-1.35) 1.18 (1.04-1.33)

0.79 (0.58-1.10) 0.91 (0.71-1.17) 1.32 (1.03-1.69) 1.07 (0.86-1.35) 1.15 (0.95-1.41) 0.89 (0.67-1.20) 1.03 (0.90-1.19)

0.98 (0.70-1.38) 0.98 (0.70-1.38)

7.07% 7.07%

13.91% 8.88%

22.80%

11.32% 4.65% 9.60%

25.46%

4.24% 6.53% 6.94% 8.03%

10.23% 4.94%

40.91%

3.76% 3.76%

Statin Placebo or

Control OR (95% CI) Weight (%) n

Overall (I2 = 11.2%) 1.09 (1.02-1.17) 100%

1.0

Preiss D et al. JAMA 2011;305:2556-64 Bernadri A et al. Rev Assoc Med Bras 2015;61:375-80

Meta-análisis de diabetes incidental y primer episodio CV mayor en ensayos comparando tratamiento con dosis intensas y moderadas de

estatinas

+ 2 casos adicionales por 1000 pacientes-año

- 6,5 casos menos por 1000 pacientes-año

255 personas deben ser tratadas con estatinas durante al menos 4 años para producir un nuevo caso de DM; sin embargo se evitarán 9 episodios CV

Efecto del tratamiento con estatinas en la DM de nuevo inicio

Statin treatment Control Case Non-case Case Non-case

O.R(95%CI)

Placebo-controlled or standard care-controlled Subtotal 2409 45741 2181 46087 1,11 (1,03-1,20) Intensive vs. Moderate dose Subtotal 1449 14959 1300 15044 1,12 (1,04-1,22) Total 3858 60700 3481 61131 1,12 (1,06-1,18)

Meta-análisis 20 estudios (n=129.170 sin DM2) con estatinas

Swerdlow DI, et al.Lancet 2015;385:351-61

Factores de riesgo para desarrollo de DM2 con estatinas

•  Edad1 •  Tratamiento intensivo con estatina2,3 •  Síndrome metabólico4 •  Glucosa de ayunas elevada3,4 •  IMC elevado3,4 •  HbA1c elevada4 •  Triglicéridos elevados3

Ridker PM et al, Lancet 2012;380:565

Waters DD et al. JACC 2011;57:1535-45

Sattar N et al. Lancet 2010;375:735-42

Preiss D et al. JAMA 2011;305:2556-64

J-PREDICT: Incidence of Diabetes in Pitavastatin and Control Groups

European Association for the Study of Diabetes meeting, September 2013

FDA Safety Advisory on Statins February, 2012

•  People being treated with statins may have an increased risk of raised blood sugar levels and the development of type 2 diabetes

¿ Qué aprendimos en los 90 acerca de las estatinas ?

•  La mayoría de las estatinas son seguras •  25 – 30 % reducción del riesgo cardiovascular •  Beneficio se extiende a

–  Pacientes con enfermedad coronaria

•  Estable

•  Síndrome coronario agudo

–  Pacientes con enfermedad cardiovascular

–  Pacientes con DM y/o múltiples factores de riesgo

•  Mayoría de los pacientes no están adecuadamente tratados –  Más pacientes necesitan ser tratados

–  Los pacientes no son tratados intensivamente (aún lejos del objetivo terapéutico)