Inactivación del cromosoma X: Compensación de dosis génica Variabilidad fenotípica de los...
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Inactivación del cromosoma X:
Compensación de dosis génica
Variabilidad fenotípica de los heterocigotos,
Mosaicismo
Aspectos moleculares de la Lionización
Corpúsculo de Barr
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Corpúsculo de Barr (1949)
• Barr y col. observan la existencia de una dismorfia en los núcleos interfásicos de mamífero en función del sexo
• Los núcleos femeninos tienen un corpúsculo cromatínico denso, los núcleos masculinos no
• El tamaño del corpúsculo es entre 0,7 – 1 micras. Adosado a la envoltura nuclear
• El nº de cuerpos de Barr = (nº de cromosomas X -1)
Barr
Núcleo femenino
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Corpúsculo de Barr
1 2
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(nº de
cromosomas
X -1)
El nº de
cuerpos
de Barr
=
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Mary Lyon
Hipótesis de Lyon (1962) Inactivación del cromosoma X
• En las células somáticas de las hembras de mamífero sólo uno de los cromosomas X es activo, el otro (o más en caso de polisomías del X) permanece condensado e inactivo
• La inactivación ocurre al principio de la vida embrionaria (entre el 3º y el 14º día, tras la fecundación)
• La inactivación se produce al azar, en cada célula, el cromosoma inactivado puede ser el paterno o el materno
• Una vez producida la inactivación de forma aleatoria, la decisión es permanente
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La inactivación se produce al azar
Una vez producida la decisión es permanente
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Cuando hay una alteración estructural
del cromosoma X
Hay una tendencia a inactivar el alterado
Este hecho permite que las
alteraciones estructurales del
X sean más compatibles con la
vida que las de otros
cromosomas
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• Compensación de la dosis génica
• Mosaicismo
• Gran variabilidad fenotípica de las
mujeres heterocigotas
Consecuencias de la inactivación
del cromosoma X
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Compensación de la dosis génica
• La Inactivación del cromosoma X
implica que su ADN no se transcribe
• Este hecho explica que células
masculinas y femeninas (unas con 1
copia de los genes del cromosoma X
y otras con 2) expresen una cantidad
semejante de los productos génicos
ligados al X
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Mosaicismo
• La hembras heterocigotas para los genes ligados al cromosoma X, son mosaicos funcionales para esos caracteres
Aproximadamente el
50 % inactiva: XA Xa
Aproximadamente el
50 % inactiva: XA Xa
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• Lo que le confiere al sexo femenino una protección ante la existencia de alelos causantes de enfermedad en alguno de sus cromosomas X
• Las hembras son hemicigotos funcionales con dos poblaciones diferentes: en una se expresa el alelo normal y en la otra el alelo mutante XA Xa
XA Xa
• Mientras que los varones son hemicigotos funcionales obligados, para el alelo bueno o para el malo:
XAY
XaY
Mosaicismo (continuación)
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Displasia ectodérmica anhidrótica:
Piel que carece de glándulas sudoríparas normales (inactivado el cromosoma X con el gen normal).
Piel normal (inactivado el cromosoma X que lleva el gen mutante)
Notoriedad del mosaicismo
Déficit en el desarrollo de las glándulas sudoríparas de la piel
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Gran variabilidad fenotípica de las mujeres heterocigotas
•La inactivación del X implica una diferencia importante para las hembras: entre la herencia autosomica y la herencia ligada al X
Aproximadamente el 50 % inactiva: XA Xa
Aproximadamente el 50 % inactiva: XA Xa
•El alelo normal es el único funcional en la ½ de las células, pero a veces será en más de la ½ y otras será en menos de la ½ . Esto supone una gran variabilidad fenotípica de las mujeres portadoras
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• Responsable el gen XIST (X Inactive Specific Transcript )
• Brazo largo cerca del centrómero Xq 13
• 80 Kb y 8 exones
• El gen se transcribe en ARN pero no se traduce
• La molécula de ARN se acumula conforme se va produciendo en las proximidades del gen, y produce un cambio de conformación en la cromatina
• Este cambio se extiende a todo el cromosoma a modo de cremallera, a partir de un “centro de inactivación del X”
Aspectos moleculares de la inactivación del X
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Centro de Inactivación del X
ARN de XIST
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1. Reconocimiento y recuento del número de X.
2. Todos expresan el gen XIST, menos uno que
lo silencia X activo
3. Extensión de la señal de inactivación a lo
largo del o de los X
4. Refuerzo del efecto mediante:
• Metilación de histonas (compactación
heterocromatina)
• Deacetilación de histonas
• Metilación de islas CpG
Proceso de inactivación
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!! Algunos genes del X son
resistentes a la inactivación !!
El cromosoma X inactivado
se reactiva en el proceso de
formación de las células
germinales de la hembra
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Tres etapas sucesivas:
a) PRELIONIZACIÓN
- Desde la fecundación hasta el día 14
· De 2 a 4 blastómeras los dos X son activos.
· A partir de 4 blastómeras se expresa el gen en cromosoma Xp, llega con impronta genética inactiva el Xp.
b) LIONIZACIÓN: Día 14
- Se borra la impronta genética en el macizo celular
- Continua la impronta en el trofoblasto queda inactivo el Xp
- Comienza la Lionización por la expresión del gen XIST
Resultado: Inhibición del gen-> funciona X
Expresión del gen-> los demás X se inactivan.
c) POSTLIONIZACIÓN
- Transmisión clonal a la descendencia.
MECANISMO DE LIONIZACIÓN*RESPONSABLE: GEN XIST(XQ 13) X INACTIVO
TRANSCRIPTO-ESPECÍFICO