Infección por Virus HantaAspectos Clínicos

Seminario HantavirusSEREMI

22 de Noviembre 2012

Fiebres Hemorrágicas Virales

• Son un grupo de enfermedades que son causadas por varias distintas familias de virus

• Síndrome de severo compromiso multisistemico (afección de múltiples órganos y sistemas del organismo)

• Daño vascular sistemico

• Enfermedades con riesgo vital importante

• Clasificados como patógenos con nivel 4 de bio-seguridad (BSL4) y como agentes de Categoría A

¿Como son agrupadas las Fiebres Hemorrágicas Virales?

• 4 distintas familias

– Arenaviridae

– Filoviridae

– Bunyaviridae

– Flaviviridae

Familia Bunyaridae

• 14 tipos

• 6 causan síndrome renal

• 8 causan síndrome pulmonar

• 8 cepas que aun están en estudio.

• América se reconocen 20 cepas distintas cada una asociada a un reservorio distinto de ratón silvestre

• Envoltura lipídica de los virus los hace sensible a las mayoría de los desinfectantes

• Las tasas de letalidad en el síndrome pulmonar están entre el 40 y 60 %).

Hantavirus

Hantaan

Seoul

Puumala

Thailand

Prospect Hill

Khabarovsk

Thottapalayan

Tula

Rio Segundo (RIOS)

Sin nombre

New York

Black Creek Canal

El Moro Canyon

Bayou

Andes

To be named

Topografov

Isla Vista....

ANTECEDENTES HISTÓRICOS

• 1913-1934 Rusia brote fiebre hemorrágica con síndrome renal

• 1940 Investigadores Rusos y Japoneses sugieren una etiología viral de la enfermedad.

• 1950 3200 soldados de las N.U.. estacionados en Corea enfermaron

• 1978 se identifica a los ratones como reservorios naturales del virus.

• 1981 Fue reproducido por primera vez en cultivo celular (cepa Hantaan)

CHILE

• Primer caso diagnosticado 1993

Mecanismo de Transmisión

• Respirar pequeñas gotas, frescas o secas, o aire contaminado por orina, saliva o excremento de ratón

• Ingerir alimentos o agua contaminadas con orina, heces o saliva de ratones

• Tener contacto directo con excrementos o secreciones de ratones infectados

• Tocar cualquier objeto donde haya sido depositado el virus (herramientas, utensilios, muebles, ropa), y luego llevarse la mano a la nariz, ojos o boca

• Al ser mordido por un ratón.

Consideraciones

• La infección por inhalación de aerosoles, que es el mecanismo mas frecuente, ocurre en lugares cerrados con presencia reciente de ratones

• Resulta poco probable la infección por esta vía en lugares abiertos y expuesto al viento

• El virus es lábil, no sobrevive demasiado tiempo en contacto con el medio ambiente (algunas horas al sol y hasta 72 horas a la sombra).

Infección por HantavirusInfección por Hantavirus

SCPHSCPH

Enfermedad leveEnfermedad levepor Hantaviruspor Hantavirus

Espectro Infección Hantavirus

Después de la exposición a aerosoles Después de la exposición a aerosoles y el depósito del virus en el pulmón, y el depósito del virus en el pulmón, comienza la infeccióncomienza la infección

MuerteMuerte

Fases de la Enfermedad

PERÍODO DE INCUBACIÓN : 3 a 45 días. (Promedio 18 días)

FASE PRODROMICA O FEBRIL: 3 a 5 días

fiebre, dolor muscular, dolor de articulaciones, dolor de cabeza, decaimiento, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea.

FASE CARDIOPULMONAR: 6 a 10 días

baja de presión, edema pulmonar y shock

FASE DE DIURESIS: 10 a 15 días

diuresis espontánea, resolución de la fiebre y choque

FASE DE CONVALESCENCIA: 2 a 3 meses

• Taquipnea

Taquicardia

• Hipotensión

• Crépitos

Síndrome Cardiopulmonar

por Hantavirus : Examén Físico

HantavirusLaboratorio General

• Hipoprotrombinemia

• Hiponatremia

• Aumento TTPK

• Aumento LDH

• Aumento CK

• Aumento GOT/GPT

• Aumento AMILASEMIA

• Infiltrados bilaterales intersticiales - de moderada a rápida progresión

•Infiltrados alveolares bilaterales

• Derrame Pleural

Síndrome Cardiopulmonar por Hantavirus : Hallazgos Radiológicos

May 27, May 27, 19931993

May 30, 1993May 30, 1993

May 31, 1993May 31, 1993Source: Dr. L. Ketai

Progresión Radiológica de un Caso

+++

FiebreFiebrePulmonarPulmonarEdemaEdemaShockShock

DiuresisDiuresis

ProdromoProdromo CardiorespiratorioCardiorespiratorio ConvalescenciaConvalescencia

InmunoblastosInmunoblastos

HtoHtoASTASTLDHLDH

3-6 días3-6 días 7-10 días7-10 días

PlaquetasPlaquetas +

+++

+

++

+

++

++

+

+

++

+

+

++

+

+

++

+

+

++

++

+++

++++

Evolución Clínica

Manejo HantavirusLaboratorio Diagnóstico

• Serología: Detección de anticuerpos IgM e IgG específicos contra hantavirus presentes en la sangre o suero. – La detección de IgM en la sangre que puede estar positiva desde el

segundo día de iniciados los síntomas, permite confirmar un caso de infección por hantavirus,. Esta técnica es realizada por el laboratorio del ISP, centro de referencia nacional, la PUC y la Universidad Austral

– La confirmación debe ser siempre realizada por el ISP

• Trascripción reversa acoplada con reacción de polimerasa en cadena (RPC-TR): – Detección del material genético viral en células infectadas presentes en

coágulos y tejidos (pulmón, hígado, riñón y bazo). Sólo se reserva para casos sospechosos sin confirmación serológica o pacientes fallecidos con evolución menor de 24 horas.

– Esta técnica solamente se realiza en el ISP

HantavirusLaboratorio Diagnóstico

• Inmunohistoquímica: Detección de antígenos virales en células infectadas presentes en tejido pulmonar. – Esta técnica la realiza el CDC de Atlanta y sólo se utiliza para casos en

estudios retrospectivos donde sólo se disponga de tejidos fijados en formalina. – El Instituto de Microbiología Clínica de la Universidad Austral ha

implementado esta técnica con fines de investigación.• Necropsias:

– La muestra de elección es sangre obtenida a través de punción cardíaca. La decisión de enviar tejidos fijados en formalina o congelados (o ambos) dependerá de las condiciones locales.

– Siempre es preferible enviar el tejido fresco congelado o refrigerado, lo que permite hacer diagnóstico más rápido del caso a través de técnicas de RPC-TR.

• Técnicas diagnóstico rápido: – Recientemente se dispone de algunas técnicas comerciales tipo ELISA para la

detección de anticuerpos clase IgM contra hantavirus.– Algunas de ellas no han sido evaluadas y otras no han sido recomendadas por

el ISP. – existen también técnicas comerciales rápidas que utilizan diferentes antígenos

de hantavirus, que el ISP no recomienda por su baja sensibilidad

Neumonitis IntersticialNeumonitis Intersticial

• CongestiónCongestión

• Infiltrado intersticial de Infiltrado intersticial de

células mononucleares células mononucleares

(inmunoblastos)(inmunoblastos)

• Edema intra-alveolar y Edema intra-alveolar y

septalseptal

• Membrana hialina focalMembrana hialina focal

HistopatologíaPulmón

Ausencia o minima evidencia de:• Detritus celulares

• Neutrofilos

• Injuria epitelial

• Inclusiones virales

• Hongos o bacterias

HistopatologíaPulmón

HANTAVIRUSPatrón Hemodinámico

• Presión de enclavamiento normal o baja

• Índice cardíaco muy bajo

• Resistencia vascular aumentada.

Días

Incubación3 - 45 días

Viremia

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

IgM

IgGInmunoglobulinas

AnticuerposNeutralizantes

Sobreviven

Fallecen

Fiebre

Pródromo Cardiopul. Poliuria Convalescencia

< 150.000/ml Plaquetas

FallecenSobrev.

Inmunoblastos

Rx. TóraxEdema interst.

F a s e s del S C P H

Fisiopatologia y Respuesta en SCPH

Traslado

• Equipo capacitado

• Disponibilidad de cama

• Disponibilidad VM

• Disponibilidad de medicamentos

Factores Involucrados en la Seguridad del Transporte

• Precocidad del traslado con personal capacitado

• Traslado a UCI con disponibilidad de ventilador mecánico, monitoreo hemodinámico completo y manejo avanzado de la insuficiencia respiratoria aguda

• Coordinación previa con el centro asistencial terciario

• Estabilización hemodinámica (uso cauteloso del volumen y fluidos), previa al traslado y durante éste

• Considerar la intubación previa.

Manejo HantavirusGuía MINSAL

• Grupo 1 (Leve): Pacientes que no presentan hipotensión en toda su evolución

• Grupo 2 (Moderado): Pacientes que caen en shock (presión arterial media < 70 mmHg), pero que responden rápidamente al uso de fármacos vasoactivos (noradrenalina + dopamina + dobutamina como primera elección, o fenilefrina, o adrenalina), logrando sobrevivir

• Grupo 3 (Severo): Pacientes que desarrollan shock y que, pese a tener una respuesta inicial al uso de fármacos vasoactivos, se mantienen inestables y fallecen.

HantavirusManejo

• Vigilancia en terapia intensiva• Evitar hipoxia• Ventilación Mecánica temprana• Manejo del Shock• Antivirales ¿Ribavirina?• ¿Corticoides?• ¿ECMO?

HantavirusManejo

Monitoreo y control de :– Signos vitales

– Oxigenación (Saturación)

– Balance H-E y A-B

– Función renal y Hepática

– PCP

– Cateterización arterial

HantavirusManejo

• Desde el punto de vista respiratorio, la totalidad de los pacientes (grupos 1, 2 y 3) suelen requerir oxígenoterapia pues presentan algún grado de insuficiencia respiratoria aguda

• En grupos 2 y 3, esta insuficiencia respiratoria puede evolucionar hacia el síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA), en un plazo de 4 a 10 horas

– Necesitar conexión a ventilación mecánica (VM) y manejo enérgico para el soporte de órganos y sistemas

• El 77% de los pacientes que requieren VM o ECMO (oxigenación por membrana extracorpórea), fallecen

• Los pacientes que fallecen, previamente experimentan todas las alteraciones del SDRA grave:

– Empeoramiento progresivo de la hipoxemia– Acidosis no compensada– Retención de CO2

Manejo HantavirusGuía MINSAL

• Antibioterapia• Debido a que al inicio el diagnóstico diferencial se plantea entre

otros con la neumonía grave adquirida en la comunidad – terapia combinada con

• Cefalosporina de 3º generación• Macrólido• Fluroquinolona• Clindamicina• Debería suspender una vez confirmado el diagnóstico de SCPH.

• Sedación y Relajación• Uso de corticosteroides• Hemofiltración / Hemodialisis• Control de Exámenes

Manejo HantavirusGuía MINSAL

• El compromiso cardiovascular progresivo parece ser el hecho que determina la conexión a ECMO (habitualmente antes de 10 horas de haber sido conectados a VM) y la selección del tipo de circuito (bypass veno-arterial)

• El ECMO veno-venoso no está indicado en este tipo de pacientes

ECMOCriterios de Inclusión

Respiratorios:• Insuficiencia respiratoria a pesar de tratamiento ventilatorio óptimo (PEEP

ajustado, posición prono, ventilación mecánica diferencial,etc)• Cortocircuito mayor a 30 % con FiO2 de 100% (en ausencia de saturación

venosa mixta (SvO2) utilice PaO2/FiO2 < 100 con FiO2 > 60% o diferencia alvéolo-arterial (A-a) mayor a 500).

• PaO2/FiO2 < 50 con FiO2 de 100%. Considerar PaO2/ FiO2 < 100 en caso de mostrar una tendencia a la disminución progresiva.

• Falla respiratoria con hipercapnia incorregible (pH < 7,0 con presión pico de vía aérea mayor a 40 cm H2O)

• Ventilación Mecánica por menos de cinco días

Cardiovaculares (para SCPHV):• Índice cardíaco menor o igual a 2,5 L/min/m2• Lactato mayor o igual a 4 mmol/L.• Shock refractario (adrenalina > 0,3 ug/kg/min).

ECMOCriterios Absolutos de Exclusión

• Enfermedad irreversible

• Injuria grave del sistema nervioso central

• Limitación crónica del flujo aéreo (LCFA) avanzada e irreversible

• Coagulopatía grave secundaria a fenómenos sépticos.

HantavirusFactores Pronóstico

• Taquicardia, taquipnea e hipotensión arterial• Shock refractario a fármacos• Insuficiencia respiratoria grave• Hemorragias externas masivas• Broncorrea abundante• Marcadas alteraciones de laboratorio

– Reacción leucemoide– Trombocitopenia grave– Presencia de gran cantidad de inmunoblastos en el

hemograma– Persistencia de acidosis metabólica a pesar del tratamiento

HantavirusFactores Pronóstico

• PaO2/FiO2 de ingreso < de 200• Índice de APACHE II al ingreso a UCI mayor de 15• Índice SOFA al ingreso a UCI mayor de 8• Parámetros clínicos o de laboratorio:

– Insuficiencia renal aguda oligúrica– Frecuencia respiratoria > de 30 por minuto– Leucopenia < de 2.000/mm3 o leucocitosis > de 25.000/mm3.– Ph de ingreso < de 7,2– Inmunoblastos > de 40%.– Resistencia vascular pulmonar > 250 dinas/cm3– Presión arterial sistólica < de 90 mmHg.– Presión arterial media < de 70 mmHg.

EVOLUCIÓN

• La letalidad varía entre 30% y 50%, generalmente es mayor en mujeres

• Los pacientes que sobreviven suelen ser dados de alta alrededor de 30 días después de haber iniciado la enfermedad

• Los adultos presentan durante dos a tres meses decaimiento, cansancio, fatiga y escasa capacidad respiratoria

EVOLUCIÓN

• La estabilización hemodinámica y respiratoria ocurre en las primeras 48 horas de tratamiento, seguida de una rápida mejoría del edema pulmonar y de los parámetros de laboratorio

• La radiografía de tórax se normaliza en la gran mayoría de los casos, al cabo de tres a cuatro días pero puede tardar hasta 10 días o más.

SCPH: Evolución Letalidad Chile,1997-2011

60%57%

42% 43%

37%

29% 30% 32% 31%

44%

34%

17%

29%

36% 35%

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Letalidad

30 35 26 28 81 65 60 56casos 39 44 41 3567 61 37

EVOLUCIÓN

• Secuelas Oculares

• Secuelas Acusticas– “la hipoacusia sensorioneural se puede

atribuir como un fenómeno secundario a la hipoperfusión o a la infección viral de nervios y estructuras del oído medio”.

Síntomas y Signos de la Enfermedad

SÍNDROME CARDIOPULMONAR:• Periodo de incubación : 2 a 3 semanas (3 días a seis

semanas).• Fase inicial o prodrómica: dura entre 3 y 6 días y sus

síntomas y signos son muy similares a los de un cuadro de tipo gripal.

• Compromiso respiratorio puede continuar progresando– Desaturación– Edema pulmonar intersticial– Síndrome Distress Pulmonar, que evoluciona a una insuficiencia

respiratoria severa en pocas horas.

• El tiempo medio entre la aparición de los primeros síntomas de la fase cardiopulmonar y la muerte es de ocho días

SÍNTOMAS Y SIGNOS

DE ALTA FRECUENCIA:• Fiebre de iniciación brusca sobre 38º• Cefalea, osteomialgias generalizadas.

DE MEDIANA FRECUENCIA:• Vomito y nauseas, coriza, decaimiento, tos y disnea, dolor

abdominal.

DE BAJA FRECUENCIA: • Mareos, lumbalgia, diarreas, odinofagia, epistaxis, rush

cutáneo, taquicardia petequias, hematurias.

HANTA

• Periodo de incubación: No esta claro, entre 3-45 días.

• Cuadro clínico: Desde cuadro similar a gripe hasta Síndrome Cardiopulmonar.

– Fase Prodrómica (3-5 días):• CEG, fiebre, Mialgias, Cefalea, manifestaciones gastrointestinales.• HMG: trombocitopenia, hematocrito aumentado, aumento recuento de

blancos con linfocitos atípicos.• Rx Tx: Normal o infiltrado intersticial escaso.

– Fase Cardiopulmonar:• Aparición brusca de tos, disnea, hipotensión. Rápida progresión• Causado por aumento de la permeabilidad capilar pulmonar.• Falla respiratoria severa y shock cardiogenico refractario.• Mortalidad 40%

– Fase Convalecencia:• Recuperación total.

• La anamnesis aporta importantes antecedentes epidemiológicos y ecológicos

• Trombocitopenia leve o intensa• Hematocrito puede estar aumentado• Leucocitosis, con o sin desviación a izquierda

– linfocitos Atipicos (inmunoblastos)

• Radiología de tórax en esta fase puede mostrar sólo escasos signos de infiltración intersticial.

Exámenes de laboratorio para el diagnostico diferencial

Serología (ISP)

• IgM

• IgG

Immunohistoquimica

PCR

HantavirusConfirmación Diagnóstica

HANTA

• Sospechar en pacientes en etapa de pródromo con antecedente de exposición a roedores.

• Solicitar hemograma y Rx Tórax.

• Sospechoso de Infección Hantavirus.

– Trombocitopenia, Recuento de blancos aumentado con desviación izquierda, inmunoblastos > 10% (linfocitos atípicos) y/o hemoconcentracion.

– Rx Tx: con infiltrado intersticial.

HANTAVIRUS

Casos sospechoso

Hospitalizar UCI

IgM Hantavirus ISP

Notificar MINSAL

Investigación epidemiológica