UNIVERSIDAD TCNICA DE AMBATOMEDICINAMICOLOGA Y VIROLOGANombre: Andrs ToscanoSemestre: 5to A

INFECCIONES VIRALES DEL SISTEMA NERVIOSOSi bien las infecciones virales del sistema nervioso no son frecuentes, su relevancia estriba en su gravedad, en las potenciales secuelas y en la letalidad asociada. En efecto, las infecciones agudas del sistema nervioso central (SNC) constituyen una emergencia, porque su rpido diagnstico y manejo son decisivos en el pronstico; adems, actualmente se cuenta con medios diagnsticos y teraputicos para muchas de ellas, cuyo mejor ejemplo es el tratamiento de la encefalitis herptica con aciclovir. En las infecciones agudas del sistema nervioso, especialmente la meningitis y encefalitis, los virus son agentes de reconocida prevalencia; sin embargo el espectro de etiologas virales es amplio y una gran proporcin de ellos permanece sin identificacin. En este captulo se presentan dos buenos ejemplos de intervenciones exitosas en salud pblica que han incidido en el control de las infecciones del sistema nervioso central. Ambas se basaron en programas de vacunacin universal que han disminuido la prevalencia de las infecciones por virus poliomielitis y parotiditis. En estas circunstancias, la simple aparicin de dos casos de parlisis flcida en la vigilancia epidemiolgica puede constituir una emergencia sanitaria que requiere una rpida reaccin tanto de la autoridad de salud. como de los centros de investigacin virolgica. Este captulo tambin incluye algunas patologas crnicas asociadas a demencias, especialmente interesantes porque representan modelos de patogenia de curso fatal, algunas de las cuales son producidas por agentes no convencionales (priones). Debido a la diversidad de agentes etiolgicos, de modelos de patogenia (infecciones agudas y persistentes), de mecanismos de dao, de sndromes clnicos y de estrategias de control, la sistematizacin de la informacin suele ser compleja. En este captulo se har una descripcin general de los agentes virales que tienen tropismo por el sistema nervioso central y perifrico, su patogenia y posteriormente las entidades clnicas ms relevantes. Muchos aspectos especficos de cada virus se lentas del SNC tratan en los captulos respectivos. En secciones especiales de este captulo se har referencia al virus parotiditis y a la problemtica que representan los priones. VIRUS CON NEUROTROPISMO Prcticamente todas las familias de virus ADN y ARN humanos tienen miembros con tropismo por el tejido nervioso que son capaces de infectar los sistemas nerviosos central y perifrico. Entre los virus que destacan por su propiedad neuroinvasora se deben mencionar los virus de la rabia, muchos arbovirus, virus parotiditis, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus herpes simplex 1 y 2, virus varicela zster y virus de la cariomeningitis linfocitaria. Entre los virus con alta neurovirulencia el grupo principal lo constituyen los enterovirus, actualmente clasificados de acuerdo a propiedades moleculares y biolgicas en enterovirus humano A (virus Coxsackie A2-8, 1 O, 12, 14, 16 y enterovirus ~1 ), enterovirus humano B (Coxsackie A9, Coxsackie B 1-6, enterovirus 69, enterovirus 73), enterovirus humano C (virus Coxsackie A 1, 11, 13, 15, 17-22, 24) y enterovirus humano D (enterovirus 68 y 70). Otros agentes que pueden afectar al sistema nervioso son el virus de Epstein-Barr, el herpesvirus 6, el virus sarampin, el virus rubola, los adenovirus, los virus polio 1, 2 y 3, y otros enterovirus como parechovirus humano (anteriormente virus ECHO 22-23) (Tabla 16-1 ).

PATOGENIA E INMUNIDAD Los patgenos que afectan al sistema nervioso lo hacen a travs de varias vas y mecanismos de contagio. Muchos virus penetran por va oral (Ej.: enterovirus), se adhieren a las mucosas, penetran y luego se replican en los ganglios regionales; otros penetran a travs de la piel (virus transmitidos por artrpodos), donde se replican localmente y en el tejido linftico regional. Como consecuencia de ello se produce una viremia primaria, de baja monta, que distribuye a los virus a diferentes tejidos extraneurales, donde se replican hasta alcanzar altas concentraciones. As, se origina una viremia secundaria que determina sntomas inespecficos como fiebre, compromiso del estado general y cefalea. Esta segunda viremia permite a los virus atravesar la barrera hematoenceflica e infectar neuronas y otras clulas del sistema nervioso central (SNC) (Figura 16-1).

El mecanismo preciso de penetracin viral al sistema nervioso no se ha dilucidado completamente, pero puede comprender cuatro formas generales: la va hematgena, por replicacin en el endotelio o por paso directo a travs de las barreras endoteliales por linfocitos o macrfagos infectados por virus; el transporte axonal retrgrado directo desde la periferia al SNC, tal como ocurre con los virus rabia, herpes simplex y varicela zster y posiblemente con polio; por contigidad con una infeccin, y por traumatismo o accin iatrognica (puncin lumbar, trasplante). El dao celular en el sistema nervioso puede ocurrir por al menos cinco mecanismos: mediante infeccin y destruccin directa de neuronas por efecto de la replicacin viral; por dao celular o desmielinizacin provocados por la respuesta inmune especfica al virus mediada por clulas y anticuerpos neutralizantes y/o produccin de citoquinas inflamatorias, especialmente en vasos sanguneos o tejido neuronal; esta respuesta inflamatoria se manifiesta por infiltracin perivascular de linfocitos y por microglia, que corresponden a los macrfagos del sistema nervioso; por degeneracin y muerte celular mediada por apoptosis; por degeneracin espongiforme, caracterstica de los priones, y por presin mecnica a travs de edema celular, aumento de la presin intracraneana y alteracin del flujo sanguneo cerebral (Figura 16-2). El dao celular por accin ltica indirecta del virus debido a la respuesta inmune innata y adaptativa del individuo suele tener una latencia de alrededor de dos semanas. En las encefalopatas postinfecciosas, generalmente desmielinizantes, la replicacin viral en las neuronas pone en circulacin antgenos propios del sistema nervioso insertos en el manto de los virus. Como el sistema nervioso est inmunolgicamente oculto, los rganos inmunocompetentes no lo reconocen como propio y montan una respuesta inmune tanto contra los antgenos de superficie del virus como de algunos componentes del sistema nervioso, especialmente la mielina. Esto explica la latencia de estas manifestaciones. En la Tabla 16-2 se muestra esta clasificacin aplicada a las infecciones del sistema nervioso. EPIDEMIOLOGA Algunas infecciones virales del sistema nervioso presentan patrones estacionales claros. Por ejemplo, las infecciones por enterovirus tienden a ocurrir en verano, como ocurra con las epidemias de poliomielitis antes de la vacuna. La encefalitis por herpes simplex se presenta en cualquier poca del ao, mientras que las infecciones por arbovirus dependen de condiciones ambientales que favorecen la presencia de vectores. Los factores de riesgo son las edades extremas y los individuos inmunocom prometidos. DIAGNSTICO Son clave la historia clnica completa y el examen del lquido cefalorraqudeo (LCR). Con fines clnicos y teraputicos se prioriza la deteccin de agente; la serologa puede ser de utilidad en los estudios epidemiolgicos de incidencia y prevalencia. El cultivo viral no es de rutina, porque est restringido a pocos laboratorios y su sensibilidad es baja (3% al 40%). Actualmente las tcnicas de diagnstico molecular (PCR) son las ms sensibles y especficas, los resultados se obtienen en pocas horas, ofrecen el diagnstico de los principales virus que afectan el sistema nervioso y a veces permiten el seguimiento de la evolucin. Adems, permiten suspender los antimicrobianos instaurados ante la sospecha inicial de meningitis bacteriana, disminuir los das de hospitalizacin y el consiguiente costo de atencin. ASPECTOS CLNICOS Los virus que afectan el SNC y el sistema nervioso perifrico son capaces de producir diferentes sndromes clnicos, de los cuales la meningitis y la encefalitis son los cuadros agudos emblemticos. Pero el compromiso del sistema nervioso suele ser difuso, por lo.que debe considerarse de "predominio" menngeo o enceflico, habiendo virus que producen habitualmente meningoencefalitis. En efecto, en estas infecciones agudas hay signos de infeccin general asociados a compromiso menngeo y/o enceflico, aunque frecuentemente la sintomatologa es mixta (Tabla 16-3).

Otras expresiones clnicas se describen segn los territorios comprometidos. Se habla, por ejemplo, de mielitis transversa, de encefalomielitis, de cerebelitis y de parlisis flcida porque se expresan por el compromiso medular, encefalomedular, cerebeloso y neuronal perifrico, respectivamente (Tabla 16-4).

MENINGITIS VIRAL La meningitis viral es la inflamacin menngea ocasionada por una infeccin viral del espacio subaracnoideo. Desde una perspectiva clnica, corresponde al sndrome de meningitis asptica, el que tiene a su vez mltiples etiologas, infecciosas y no infecciosas. En regiones con amplia cobertura de vacuna contra la parotiditis, los enterovirus son responsables de la mayora de los episodios de meningitis viral en nios. Otros enterovirus, como parechovirus, cobran impoFt:ancia, al igual que los virus herpes simplex 2 y VIH en adultos. El virus de la coriomeningitis linfocitaria, un arenavirus, debe considerarse en algunas regiones rurales o urbanas donde se haya identificado el roedor reservorio del virus. Las infecciones menngeas son ms frecuentes en verano y otoo en las regiones templadas y durante todo el ao en zonas tropicales. La incidencia de la enfermedad es mayor en nios y jvenes; no se observan diferencias en cuanto a gnero. -El espectro clnico puede ser amplio. Sin embargo, el cuadro clnico clsico se inicia generalmente en forma brusca con fiebre, cefalea, nuseas y vmitos, adems de fotofobia y signos menngeos. Otros elementos orientadores del diagnstico clnico etiolgico son la concomitancia con infecciones genitales asociadas (virus herpes simplex 2), con exantema mobiliforme (enterovirus e infeccin primaria VIH) y con frote pericrdico (virus Coxsackie). El cuadro es autolimitado y generalmente se resuelve en cinco a siete das. El diagnstico constituye un desafo, pues diferenciar entre una causa viral o bacteriana en etapa inicial puede ser difcil, considerando adems que en el adulto se agregan otras etiologas no infecciosas. En el examen del lquido cefalorraqudeo (LCR), que es crucial, se observa aumento de la presin de salida y aspecto claro u opalescente por pleocitosis moderada (inferior a 1.000 clulas por mm3). Inicialmente hay predominio de polimorfonucleares (40% al 60%) y posteriormente de linfocitos; la proteinorraquia es inferior a 100 mg/dL y la glucorraquia habitualmente es normal, sobre 40 mg/dL. El diagnstico diferencial se plantea con otras causas de meningitis a lquido claro, como TBC y leptospirosis. El diagnstico etiolgico se establece con PCR en LCR. La vacunacin contra el virus parotiditis ha disminuido la prevalencia de la meningitis a lquido claro. El control epidemiolgico es complejo, pues los agentes que actualmente son diagnosticados con mayor frecuencia, los enterovirus, son estables en el medio ambiente y no hay vacuna disponible. El tratamiento es habitualmente de soporte general, pero algunos antivirales como aciclovir, ganciclovir y derivados deben ser considerados en etiologas por algunos herpesvirus. Los programas regulares de inmunizacin -que incluyen vacunas contra poliomielitis, parotiditis y tambin H. influenzae Bhan representado una gran contribucin al control de las meningitis, pero se necesita avanzar en el desarrollo de nuevas vacunas. ENCEFALITIS VIRAL Es una enfermedad neurolgica ocasionada por la infeccin viral del encfalo que determina un proceso inflamatorio con evidencias clnicas de disfuncin neurolgica; frecuentemente se acompaa de algn grado de compromiso de las meninges. La etiologa es semejante a la de la meningitis viral, pero cobran relevancia los virus herpes simplex 1 y 2 tanto en nios como en adultos. La nica encefalitis pura es la por virus de la rabia. Los arbovirus son causa importante de meningoencefalitis, cuya frecuencia y gravedad dependen de la etiologa especfica (Captulo 19: Virus transmitidos por artrpodos (arbovirus)) (Tabla 16-5).La estacin del ao, la ubicacin geogrfica, la prevalencia de la enfermedad en la comunidad, la historia de viajes, actividades recreacionales, exposicin ocupacional, el contacto con insectos y animales, la historia de vacunacin y el estado inmunitario del paciente, en fin, la epidemiologa de la encefalitis, es relevante en la orientacin diagnstica etiolgica. La encefalitis viral es menos frecuente que la meningitis viral y los casos se presentan en forma espordica. Puede ocurrir en cualquier edad; debido a su inmadurez inmunolgica, el recin nacido es especialmente susceptible. La encefalitis por arbovirus se limita a zonas geogrficas donde existen los vectores biolgicos; el virus de la rabia tiene marcadas variaciones regionales y a partir de animales salvajes se transmite ocasionalmente a los animales domsticos y al hombre. El cuadro clnico de la encefalitis incluye fiebre, signos de focalizacin neurolgica y compromiso de conciencia, manifestado por cambios de conducta o del estado de alerta; en la mayora de los casos, especialmente en adultos, se aprecia inflamacin menngea concomitante, en lo que constituye una meningoencefalitis. Se debe distinguir entre encefalitis infecciosa, encefalitis postinfecciosa y encefalomielitis, pues estos dos ltimos cuadros son provocados por una respuesta inmune a un estmulo antignico precedente, ya sea al propio microorganismo infectante, al virus vacuna o bien a otros componentes antignicos asociados a la infeccin inicial o la vacunacin; adems, el tratamiento y el pronstico son distintos.

La meningoencefalitis por herpes simplex 1 y 2, como es el caso de los recin nacidos, son las ms graves y requieren un tratamiento rpido porque la administracin precoz de aciclovir disminuye radicalmente la letalidad y las secuelas. Se presenta clnicamente con compromiso unilateral de lbulos temporales, preferentemente manifestado por convulsiones focales que se demuestran precozmente por imgenes de destruccin parenquimatosa (TAC, resonancia magntica). El diagnstico etiolgico viral no debe retrasar el inicio del tratamiento intravenoso con aciclovir. La muestra de LCR permite hacer diagnstico etiolgico especfico mediante PCR, como tambin monitorear la evolucin de la infeccin. En la actualidad la biopsia cerebral con fines diagnsticos se usa excepcionalmente y est restringida a escasos centros hospitalarios. El aislamiento viral en cultivo tiene menos sensibilidad que la PCR y demora al menos 48 horas en dar resultados. En herpes simplex y enterovirus, los excelentes resultados de la PCR hacen prcticamente descartar el cultivo por su baja sensibilidad. No existe vacuna contra virus herpes simplex 1 y 2. Las infecciones herpticas, casi todas asintomticas en la mujer embarazada, complejizan la prevencin de la encefalitis del recin nacido; el control del embarazo y el diagnstico precoz ante la sospecha clnica son elementos clave en la prevencin.

INFECCIONES LENTAS DEL SNC El modelo de infeccin lenta se caracteriza por un perodo de incubacin largo, de aos, al cabo del cual aparecen signos de compromiso del SNC que en meses termina con la vida del enfermo. Son enfermedades poco frecuentes y su importancia reside en su pronstico fatal y en que representan un modelo de patogenia cuyos mecanismos no han sido aclarados. En efecto, pueden ser producidas por dos tipos de agentes: infecciones por virus convencionales que actan en condiciones especiales y por agentes no convencionales, o priones. Las infecciones lentas del SNC de etiologa viral son las que se mencionan a continuacin (Tabla 16-6).

Panencefalitis esclerosante subaguda (SSPP) Aproximadamente siete a diez aos despus de haber tenido sarampin, aparecen signos de compromiso neurolgico tales como alteraciones de la marcha y de la conducta, que en plazo de semanas o meses avanzan hacia dficit intelectual, convulsiones, parlisis y ceguera. La muerte sobreviene antes de dos aos de iniciados los sntomas. Su frecuencia se estima en 1 por milln de casos de sarampin, especialmente si ocurre antes de los dos aos, siendo ms frecuente en hombres. En anatoma patolgica se encuentran signos de encefalitis con aumento de linfocitos perivasculares, proliferacin glial y neuronas con cuerpos de inclusin que corresponden a nucleocpsulas de virus sarampin incapaces de generar virus completos, a no ser que se haga cultivo simultneo de la biopsia con cultivos de clulas permisivas. Hay un defecto en la produccin de la protena M del virus, que sera responsable del problema. El alto ttulo de lgM antisarampin en el suero y en el LCR confirman la etiologa. Leucoencefalopata multifocal progresiva Algunos enfermos portadores de enfermedades linfoproliferativas y sndromes de inmunodeficiencia sbitamente desarrollan deterioro intelectual y parlisis. Se asocia a infeccin por un virus de la familia Papovaviridae, gnero Poliomavirus, denominado virus JC. Es un virus icosadrico desnudo, de 45 nm de tamao, con un genoma de ADN circular de doble hebra. Fue descubierto en 1 958 en pacientes con de alteraciones de la visin y el habla, demencia y curso fatal en plazo de meses. Es una enfermedad rara observada en ancianos portadores de enfermedades del sistema reticuloendotelial, corno leucemialinfoproliferativa crnica y Hodgkin. La anatoma patolgica muestra zonas de desmielinizacin, oligodendrocitos anormales con inclusiones basfilas y astrocitosis. En 1 971 se aisl el virus JC de polimorfonucleares y entonces se descubri que estaba extensamente distribuido en seres humanos, produciendo una infeccin persistente en el sistema urinario.INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFRICO Se les denomina mono o polineuritis segn afecte a un nervio perifrico o a varias races nerviosas. Las neuritis de un nervio son producidas generalmente por herpesvirus. Mononeuritis Los virus herpes -especialmente herpes simplex y varicela zster-pueden haber quedado latentes en ganglios sensitivos de los pares craneales, como el ganglio de Gasser del trigmino y de la mdula, reactivarse y viajando hacia la periferia producir sntomas neurolgicos y cutneos. La neuritis ms frecuente es la que acompaa al herpes zster. Otra neuritis relativamente comn es la que compromete al VIl par craneano, el facial, cuya etiologa se atribuye al virus herpes simplex. La parlisis facial perifrica idioptica o primaria -denominada tambin parlisis de Bell o parlisis a frigore-, que se debe a inflamacin del nervio en su trayecto a travs del conducto seo de Falopio, afecta sus funciones relacionadas con la musculatura de la cara (prpados, mejillas y msculo del estribo) y de las glndulas lacrimales y salivales; tambin se afectan sensaciones gestatorias que transmite el nervio. Generalmente es unilateral, ms frecuente a izquierda. La sintomatologa puede ir desde una paresia transitoria hasta una parlisis permanente, con las consiguientes consecuencias en la cara: asimetra de boca y de la expresin facial, cada de prpados con oclusin incompleta, lagrimeo, etc. Esta enfermedad se ha asociado tambin a influenza, resfros, infecciones ticas y otras no infecciosas como hipertensin, tumores, etc. El pronstico es generalmente bueno y a las dos semanas del inicio de los sntomas empieza a mejorar el cuadro, que desaparece en tres a seis meses; dependiendo del dao neural inicial, pueden quedar secuelas principalmente motoras. El tratamiento incluye fisioterapia y antiinflamatorios; se ha planteado el uso de corticoides y de aciclovir, pero no hay consenso. Otra patologa observable en la cara es el sndrome de Ramsay-Hunt, que consiste parlisis facial y herpes zster por compromiso del conducto auditivo externo y/o de la membrana timpnica. Se puede acompaar de sordera, acfenos y vrtigos. La causa es la reactivacin de la infeccin por el virus varicela zster 0fVZ) de los nervios facial y auditivo. Polineuritis La polineuritis ms representativa es la del sndrome de Guillain-Barr. Se trata de una polirradiculoneuritis porque se comprometen las races sensitivas de los nervios espinales ms que la mdula, produciendo un cuadro de compromiso motor simtrico de las extremidades (paresias y parlisis), con alteracin de la sensibilidad. El LCR muestra clulas normales, pero hay alza de la albmina (disociacin albmina citolgica). Las parlisis suelen comprometer las extremidades, pero pueden ascender y comprometer la respiracin, requiriendo ventilacin asistida. Estas caractersticas clnicas obligan a hacer diagnstico diferencial con la parlisis por virus poliomielitis. Este sndrome se manifiesta despus de una infeccin viral o una vacunacin, lo que junto a la lesin de desmielinizacin de las vainas de los nervios perifricos orienta hacia una etiologa de tipo autoinmune. Se han encontrado niveles sricos elevados de IL-6, IL-2, TNF-alfa y anticuerpos antiganglisidos (GMI ). Lo ms notable ha sido su aparicin despus de campaas de vacunacin contra influenza, como ocurri en los EE.UU. en 1976 con la vacunacin contra la emergente influenza porcina Hl NI, en que ocurri en 1 por 100.000 vacunados, frecuencia cuatro a ocho veces mayor que en la poblacin no vacunada. Se ha asociado a infecciones por muchos otros virus, aunque en baja frecuencia, como EBV, VZV, CMV, virus del Nilo (WNV); a Campylobacter jejuni y a vacuna antirrbica, as como a enfermedades no infecciosas (lupus eritematoso, Hodgkin). POLIOMIELITIS Es una enfermedad infectocontagiosa de gravedad variable que puede afectar al sistema nervioso central (SNC) y ocasionalmente determinar parlisis flcida. Se le ha denominado adems parlisis infantil o enfermedad de Heine-Medin.

HISTORIA Polior11ielitis es una palabra combinada de origen griego: polio que significa gris, y myelon que significa mdula espinal. La poliomielitis fue reconocida en egipcios 3. 700 aos a.C. y es clsica la imagen de una figura egipcia del ao 1300 a.C. que muestra una extremidad atrofiada, lo que sugiere que la poliomielitis ha sido endmica por miles de aos. La primera descripcin clnica de la enfermedad se atribuye a Michael Underwood, un mdico britnico que en 1789 la denomin debilidad de las extremidades inferiores. En 1840, Jacob von Heine, ortopedista alemn, reconoci la poliomielitis como una entidad clnica, la diferenci de otras formas de parlisis flcida y la design parlisis espinal infantil. Posteriormente, el mdico sueco Karl Oskar Medin describi el carcter epidmico de la enfermedad y desde entonces se le conoci como la enfermedad de Heine-Medin, antes de ser definitivamente designada como poliomielitis. En 1894 se reconoci el primer brote epidmico de la enfermedad en los EE.UU. En 1907, otro mdico sueco, lvar Wickman, no slo categoriz las formas clnicas de poliomielitis a partir de un notable estudio descriptivo de una epidemia reciente ocurrida en Suecia con ms de mil personas afectadas, sino que fue el primero en sealar que el modo de transmisin de la poliomielitis era persona a persona. Poco despus, en 1908, los mdicos austracos Karl Landsteiner (descubridor de los grupos sanguneos) y Edwin Popper plantearon que la enfermedad podra deberse a un virus, pues luego de inocular monos, estos desarrollaron una parlisis flcida y lesiones patolgicas semejantes a las de la poliomielitis humana. Una segunda y devastadora epidemia en los EE.UU. en 1916 intensific la investigacin hasta que en 1931, Frank Macfarlane Burnet y Dame Jean Mac N amara identificaron los tres tipos de virus polio: 1, 2 y 3. En 1948, John Enders, Thomas Weller y Frederick Robbins, tres investigadores de la historia de la virologa, lograron hacer crecer los virus polio en cultivos celulares, en el que fue un paso decisivo para el desarrollo de las vacunas que cambiaron la historia de la enfermedad, debido a lo cual en 1954 recibieron el Premio Nobel. En 1955, Jonas Salk desarroll la primera vacuna para la poliomielitis, una vacuna inactivada e inyectable, mientras que en 1961, Albert Sabin obtuvo una vacuna oral con virus atenuado que se introdujo rpidamente en los programas nacionales de inmunizacin de diversos pases. Comenz as el control de la enfermedad y el camino hacia la erradicacin. En Chile, en el Instituto Bacteriolgico de Chile (hoy Instituto de Salud Pblica) se realizaron numerosos aislamientos de virus polio a partir de 1953. Se observaron los tres tipos antignicos de virus, con predominio del tipo 1; las encuestas serolgicas demostraron que una alta proporcin de los individuos posea anticuerpos neutralizantes, inmunidad que aumentaba en relacin directa con la edad. Los estudios indicaron que la infeccin se produca precozmente y as a los diez aos de edad el 90% de la poblacin tena anticuerpos contra los tres tipos de virus. La evolucin epidemiolgica de la poliomielitis en Chile transit desde casos espordicos en los primeros treinta aos del siglo XX, a una endemia a partir de 1935 y a partir de 1945, a brotes epidmicos regulares en las principales ciudades del pas. La incidencia de la enfermedad fue de alrededor de 10/100.000 habitantes entre los aos cincuenta y sesenta. A fines de 1961 se inici la vacunacin masiva con vacuna oral y con la colaboracin del propio Albert Sabin. Gracias a este programa se vacun a ms de 1.300.000 nios entre los tres meses y los siete aos de edad. Se obtuvo una disminucin importante de los casos y el ltimo brote de la enfermedad se desarroll entre 1969 y 1970 a causa del virus polio 1 . A partir de ese momento se estudi la respuesta del recin nacido (RN) a la vacunacin con virus polio 1 y en atencin al buen grado de inmunidad obtenido en la investigacin, se introdujo la vacunacin programtica del RN con virus polio 1 en la maternidad, gracias a lo cual se dio un paso decisivo en el control de la enfermedad, pues a partir de 1975 se logr erradicar. Chile fue el tercer pas del mundo que logr este importante objetivo (Figura 16-3). Entre 1970 y 1980 la poliomielitis era endmica en muchos pases en vas de desarrollo. En 1988, la Asamblea General de las Naciones Unidas estableci el ao 2000 como el plazo final para la erradicacin de la enfermedad. En 1990, la iniciativa de inmunizacin global alcanz el 80% de cobertura y en 1991 , el nio de tres aos Luis Fermn Tenorio, present en Junn, en el norte de Per, el ltimo caso de poliomielitis en las Amricas. En 1993 se estableci una red global de laboratorios de poliomielitis con el propsito de garantizar un sistema de vigilancia de alta calidad tcnica. En las Amricas, en 1994, seis aos antes de la fecha propuesta para la erradicacin global de la poliomielitis, se logr que la Comisin Internacional de Certificacin de Erradicacin de la Poliomielitis declarara al continente libre de la enfermedad.

Posteriormente, en diferentes continentes se lograron avances significativos gracias a un aumento sustancial de la cobertura de la vacunacin. En 2000 se observaron 719 casos de poliomielitis en el mundo, lo que constituy el 99% de reduccin desde que se lanz la campaa en 1988. Desde entonces el camino ha sido difcil y an no se logra la erradicacin; en 2008 se registraron 1.606 casos globalmer;Jte, de los cuales 130 se notificaron en pases no endmicos. Entre los principales pases que no han logrado interrumpir la transmisin endmica de virus polio estn Nigeria, India, Paquistn y Afganistn (Figura 16-4).

PropiedadesSon virus ARN de la familia Pcornavrdae, miembros del gnero Enterovrdae, que se diseminan por va fecal-oral y comparten caractersticas fisicoqumicas con los otros enterovirus. Miden 20 a 30 nm de dimetro, tienen simetra icosadrica y carecen de envoltura, lo que los hace resistentes al ter, el cloroformo y el alcohol; pueden permanecer viables en agua de alcantarillado por varias semanas. Se inactivan rpidamente por radiacin ionizante, formol y fenol. El genoma es ARN de una hebra, con alrededor de 7.500 nucletidos y tiene slo un marco de lectura abierto que codifica una gran poliprotena. El extremo 5' tiene una protena unida covalentemente (VPg) y el 3' posee una cola de poli A; puede actuar directamente como ARN mensajero. Los virus polio se replican en el citoplasma de clulas e infectan slo a primates. Por neutralizacin se reconocen tres serotipos de virus de polio: 1, 2 y 3. Replicacin. Los virus polio se unen a su receptor (Pvr/ CDI55), que es una glicoprotena con tres dominios extracelulares tipo inmunoglobulina que est envuelta por actina; esta glicoprotena es codificada por un gen del cromosoma 19 y se expresa en las clulas intestinales y en las neuronas. Una vez unido el virus al receptor, se libera VP4 de la partcula viral y el ARN genmico es inyectado en el citoplasma de la clula. Este ARN es inmediatamente reconocido por los ribosomas celulares debido a la presencia de una secuencia del extremo 5' conocida como IRES, que constituye una va alternativa al uso del cpside propio de los ARNm de eucariontes. En los primeros minutos el ARNm es traducido en una gran poliprotena (PI-P2-P3) que es procesada por proteasas virales y celulares generando protenas estructurales (VPI, VP2, VP3, VP4) y alrededor de veinte no estructurales. Una de las protenas no estructurales es la ARN polimerasa, que transcribe el ARN genmico produciendo una copia negativa del genoma, la que sirve de templado para sintetizar la copias de los ARN(+) que constituyen el genoma de la progenie viral. En este caso, el inicio del la sntesis del genoma requiere de una glicoprotena (VPg), protena que sirve de partidor de la sntesis 5' Regin estructural permaneciendo unida al nuevo ARN; esto explica por qu el genoma viral tiene un protena unida al extremo 5'. Una vez replicado el genoma, se puede iniciar otra vuelta de sntesis de protenas usando el nuevo ARN como templado para acumular la cantidad de protenas estructurales suficiente para comenzar a ensamblar las cpsulas de los nuevos viriones. Durante este proceso el genoma se introduce en la partcula, la que despus de procesarse completamente se libera por lisis celular en forma de virin infectivo. Se estima que al cabo de 4 horas salen de la clula lisada alrededor de un milln de virus (Figura 16-5). PATOGENIA E INMUNIDAD El hombre es el nico husped natural de los virus polio, que puede transmitirse va respiratoria, pero la va de contagio habitual es la fecal-oral, con marcado tropismo por las clulas intestinales. Su ciclo natural es habitualmente asintomtico y corresponde a la multiplicacin en el intestino y posterior excrecin por las deposiciones por dos a tres semanas. Slo entre el5% y el S% del virus pasa a la sangre y puede alcanzar el sistema nervioso.

La infeccin de las neuronas motoras es la causa directa de la parlisis flcida. Los virus polio interrumpen la transcripcin en las clulas afectadas; las protenas virales no estructurales 28, 2BC y 3A interfieren con las vas de apoptosis causando deplecin de TNF-a e impidiendo necrosis por TNF-a; adems interrumpen la secrecin de citoquinas antivirales. En esta circunstancia, la mitocondria celular se altera mediante una protena proapopttica (protena Bax) que se activara luego de la infeccin por virus polio, lo que ocurrira tempranamente en la infeccin y antecede los fenmenos apoptticos. En resumen, esta sucesin de hechos demostrada en monos indica un balance entre fenmenos proapoptticos y antiapoptticos. Patolgicamente, los virus polio afectan principalmente las segundas neuronas motoras y autonmicas. La necrosis neuronal se acompaa de un infiltrado inflamatorio de polimorfo necrosis neuronal, cuya extensin determina las manifestaciones clnicas. El compromiso muscular alcanza su mximo luego de algunos das de parlisis y permanece durante el resto de la vida. La infeccin por virus polio determina inmunidad humoral tipo lgG e inmunidad celular intestinal (tipo lgA); la inmunidad protege frente a la enfermedad, pero puede haber replicacin viral intestinal y eventual excrecin en deposiciones. No existe inmunidad cruzada entre los virus polio, ni natural ni por vacuna. La inmunidad por infeccin natural es duradera y hay transmisin de inmunidad pasiva madre-hijo. EPIDEMIOLOGA El hombre es el nico reservorio de poliovirus. La vacunacin cambiado notablemente la epidemiologa de la enfermedad en los ltimos cincuenta aos. Sin embargo, an es un problema de salud pblica global, pues algunos pases no han podido controlar la enfermedad. El perodo de incubacin es generalmente de siete a diez das, con un rango entre 4 y 35 das. El contagio viral es va area inmediatamente antes de la manifestacin de la enfermedad y va fecal particularmente durante los primeros quince das, pero la excrecin viral puede persistir hasta dos meses. La mayora de los casos ocurre antes de los cinco aos de edad, durante las estaciones clidas y hmedas, y son subclnicos. La relacin asintomticos versus sintomticos es de 200:1 . De acuerdo a cada virus, la relacin casos asintomticos versus asintomticos es polio 1 = 1 00:1 ; polio 2: 200:1 y polio 3: 1.000:1. El virus polio 2 no circula desde 1999. CLNICA La mayora de las infecciones por virus polio son asintomticas (95%), pero cuando tiene expresin clnica (5%) se pueden diferenciar varios cuadros. Poliomielitis menor. Enfermedad leve caracterizada por fiebre, cefalea, anorexia, compromiso moderado del estado general y dolor abdominal o diarrea leve. Poliomielitis mayor. Esta forma puede seguir inmediatamente a la forma menor, o presentarse luego de aparente recuperacin; se observan sntomas de compromiso menngeo y fiebre. En ocasiones, los pacientes manifiestan dolor agudo y espasmos en las extremidades. El lquido cefalorraqudeo (LCR) muestra una pleocitosis moderada, con leve aumento de las protenas. Poliomielitis no paraltica. La mayora de los casos se recupera en siete a diez das. Poliomielitis paraltica. La minora de los casos desarrolla parlisis (0,5% al 1 %), que se expresa en diversas formas clnicas: Poliomielitis espinal: consecutiva a compromiso parcelar de los segmentos cervical y lumbar de la mdula espinal, con parlisis asimtrica de las extremidades. Poliomielitis de forma respiratoria: se observa parlisis muscular respiratoria. El compromiso puede ser ascendente o descendente. Algunos signos frecuentes son taquipnea, taquicardia, cianosis y compromiso de conciencia. En formas graves hay insuficiencia respiratoria extrema. Poliomielitis bulbar: ocurra con mayor frecuencia en los perodos epidmicos. Determina la mayor letalidad por compromiso de los centros respiratorio y cardaco. Parlisis respiratoria bulboespinal combinada: forma grave con sntomas combinados. Polioencefalitis: casos excepcionales con clnica de encefalitis viral y alta letalidad. DIAGNSTICO El diagnstico de la poliomielitis se puede establecer en trminos clnicos en los perodos epidmicos y confirmar mediante el aislamiento del virus polio. Los virus polio se detectan por los efectos citopticos en cultivos celulares y por la posterior identificacin por neutralizacin con antisuero especfico. Se ha desarrollado una reaccin de polimerasa en cadena con trascripcin reversa (RT-PCR) para diferenciar poliovirus de los otros enterovirus. Se pueden aislar de secrecin farngea (en los primeros das de la enfermedad), de deposiciones (varias semanas despus del inicio de la enfermedad) y de orina. Las deposiciones tienen el mejor rendimiento en los primeros catorce das de enfermedad. El LCR no tiene un gran rendimiento en el aislamiento de virus polio; sin embargo, el estudio de lgM especfica en LCR es sensible y especfico. El estudio serolgico revela una elevacin importante del ttulo de anticuerpos durante la enfermedad (fijacin de complemento, neutralizacin). Los virus vacuna son termolbiles con respecto a los virus salvajes, y se pueden distinguir de los salvajes por mapeo de oligonucletidos del ARN. El virus polio de la vacuna tiene una similitud del99,5% respecto de su cepa de origen, mientras que los virus polio salvajes tienen una similitud gentica con el virus vacuna inferior al 82%. Diagnstico diferencial. La poliomielitis no paraltica es indistinguible de otros cuadros que determinan meningitis asptica. La poliomielitis paraltica puede ser confundida con polineuritis aguda, especialmente el sndrome de Guillain-Barr, con otras formas de parlisis provocadas por enterovirus, especialmente las monoparesias, con miastenia gravis, y con otras formas de parlisis flcida El sndrome post -polio (atrofia muscular progresiva postpolio, AMPP) es una debilidad muscular progresiva que se manifiesta de quince a cuarenta aos despus de la enfermedad aguda, con prdida gradual de la capacidad funcional, aumento de la parlisis flccida y atrofia muscular. CONTROL Y TRATAMIENTO La vacuna polio oral es inmunognica, pero tiene respuestas diferentes segn el grado de desarrollo de los pases. Luego de tres dosis, tiene una seroconversin del 97% para virus polio 1 y del 1 00% para los virus polio 2 y 3 en los pases desarrollados. Por su parte, en los pases en desarrollo los niveles son del 70% para virus polio 1 y 3, y del 90% para virus polio 2, por lo que es necesario emplear mltiples dosis para alcanzar porcentajes superiores al 90%. Las razones de esta menor inmunogenicidad radican en la incidencia de diarrea, la presencia de otros virus entricos, la desnutricin y los anticuerpos maternos. Adems, tienen una baja tasa de cobertura de vacunacin. La vacuna oral es menos eficaz en pases tropicales por fallas en la cadena de fro y por el fenmeno de interferencia intestinal por otros enterovirus circulantes en el ambiente. En esos pases, la poliomielitis sigue siendo primordialmente una enfermedad de los lactantes y nios pequeos. La vacuna polio oral es segura, pero han ocurrido casos de parlisis flcida por virus derivados de vacuna; las diferencias biolgicas de los virus derivados de virus vacuna con las cepas . originales de las vacunas son menores al 15%, mientras que los virus salvajes tienen diferencias superiores al 15%. La poliomielitis asociada a la vacunacin es infrecuente (1 caso por 1 .000.000 de dosis administradas); es mayor el riesgo para la primera dosis de vacuna, el cual se extiende a los contactos con una incidencia menor. El problema conceptual es que una vez erradicada la poliomielitis, los nicos casos de la enfermedad sern causados por virus derivados de la vacuna y por tanto, la vacuna inyectable debiera reemplazar a la oral. La estrategia de control y erradicacin est basada en identificar las zonas crticas aislando virus polio salvaje de los casos de parlisis flcida aguda; mantener una alta cobertura de vacunacin programtica; implementar campaas de vacunacin masiva; programar campaas de vacunacin de casa en casa en, zonas de alto riesgo; mejorar la vigilancia epidemiolgica con definicin precisa de los casos sospechosos; potenciar el diagnstico de laboratorio de casos de parlisis flcida aguda y el apoyo de los mdicos generales y especialistas en el diagnstico y seguimiento de los casos sujetos a la vigilancia. La meta despus de la erradicacin del virus polio es la contencin, identificando los laboratorios colaboradores de la red de OPS y OMS que podran disponer del virus para ser retirado y almacenado. La estrategia actual comprende la vigilancia de las parlisis flcidas, la utilizacin de vacuna monovalente contra tipo 1 y 3 en los pases con poliomielitis y la vacunacin con vacuna inyectable en los pases libres de poliomielitis. Se mantiene el uso de vacuna oral en brotes. La OMS establece que las regiones mundiales pueden ser declaradas libres de polio despus de al menos tres aos de ausencia de circulacin de virus polio salvaje, en presencia de un excelente sistema de vigilancia. Aunque con la estrategia global se han evitado ms de 5.000.000 de discapacidades, la tarea de la erradicacin an persiste. No existe tratamiento antiviral especfico para los virus polio. El tratamiento fisitrico es fundamental para aminorar los efectos de la parlisis. PRIONES En los libros antiguos de virologa era comn encontrar al final del captulo de taxonoma viral un grupo de enfermedades del sistema nervioso de humanos y otros animales que se producan por "virus no convencionales" o "lentos". Hoy se sabe que muchas de esas enfermedades no son producidas por agentes virales tradicionales. Se ha confirmado que su etiologa se debe a modificaciones de una protena celular normal denominada prin (PrPc) cuando se convierte a su forma patolgica, llamada Prpsc. Probablemente por la asociacin etiolgica de estas enfermedades con los virus y porque mucha de la metodologa que condujo al descubrimiento de los mismos es la que se utiliza rutinariamente en laboratorios de virologa, estos agentes son incluidos en textos de virologa. CLASIFICACIN Las enfermedades producidas por priones son llamadas habitualmente encefalopatas espongiformes transmisibles, cuya sigla en ingls es TSEs (Transmssble Spongform Encephalopathes). El nombre rene las tres caractersticas principales de estas enfermedades: la capacidad de producir enfermedades neurodegenerativas; que los tejidos afectados presentan una gran vacuolizacin, lo que determina un aspecto esponjoso del mismo, y que son transmisibles.Son enfermedades que afectan tanto al hombre como a otros animales, hasta el momento slo mamferos. Las enfermedades prinicas son de baja incidencia, pero tienen una evolucin rpida y siempre son fatales; tambin se caracterizan por su prolongado perodo de incubacin. Una caracterstica peculiar de estas enfermedades es que pueden ser espordicas, hereditarias o adquiridas, de las cuales esta ltima es la forma infecciosa. La modificacin de la protena prinica (PrP) como el agente causal ha sido confirmada en las tres formas de presentacin, determinando un modelo nico de enfermedad, ya que en algunos casos puede ser transmisible y hereditaria a la vez, porque las formas hereditarias son tambin infecciosas. La base de la clasificacin de estas enfermedades originalmente fue la combinacin de evaluaciones clnicas de sntomas de pacientes y su historia familiar. Mucho se ha avanzado en la caracterizacin de este agente. Como se observa en la Tabla 16-7, la principal variable para la clasificacin es si se producen en humanos u otros animales. A pesar de que este es un texto de virologa humana, se incluyeron las enfermedades prinicas conocidas de los animales, ya que en algunos casos existe una fuerte asociacin entre algunas de ellas, en lo que se denomina "salto de barrera entre especies". Otra forma de clasificacin comnmente utilizada en el caso de las enfermedades prinicas en humanos considera la forma de presentacin, es decir, si es espordica, hereditaria o adquirida (o infecciosa). Entre las formas adquiridas o infecciosas se encuentran la enfermedad de kuru y la enfermedad de Creutzfeldt -Jakob en sus formas iatrognicas y variante. En la forma espordica se incluye la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob que se da bajo esta presentacin, y en la forma hereditaria la variante familiar de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el sndrome de Gerstmann-StraussierScheinker y el insomio familiar fatal (Tablas 16-8 y 16-9).

ENFERMEDAD DE CREUTZFELDTJAKOB: CARACTERSTICAS Y MANIFESTACIONES La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) fue la primera de las demencias fatales descritas por Creutzfeldt y Jacob en la dcada del veinte. Es de distribucin mundial cuyo perodo de incubacin dura varios aos, por lo que ocurre comnmente en personas de edad avanzada. Se saba que esta enfermedad poda presentarse bajo tres formas, espordica, hereditaria y adquirida en forma iatrognica; sin embargo, una cuarta forma de presentacin de forma adquirida, denominada "variante", ha sido incluida. Aproximadamente al 85% de los casos y aparece tpicamente alrededor de los sesenta aos. Tiene una incidencia de un caso por milln de habitantes por ao, con distribucin en todo el mundo. Existen a su vez dos formas de CJD espordica -atpica y tpica- y en esta ltima se asocia un patrn electroencefalogrfico caracterstico. En la forma espordica probablemente ocurre una modificacin postraduccional de la protena prinica celular normal PrPc a su forma patolgica PrPsc. Alrededor del 10% al 5% de los casos de CJD es de causa hereditaria, y a pesar de que las caractersticas clnicas son similares a las de la forma espordica, suele manifestarse en edades ms tempranas. Segn lo observado en Chile, Eslovaquia e Israel, estara asociada a una mutacin gentica en el codn 200. De las dos formas de presentacin adquiridas de CJD, la iatrognica, que ocurre en un porcentaje menor, es adquirida principalmente por manipulaciones en trasplantes de crnea de donantes infectados, por inoculacin de hormonas de crecimiento, por procedimientos que requieren de electrodos y por otros usos de material quirrgico que pudiera estar contaminado. La segunda forma adquirida de CJD, denominada variante, se describe desde 1996. Su cuadro clnico es nuevo, ya que afecta a personas ms jvenes (entre 19 y 41 aos, con una media de 29 aos) que las otras formas de CJD; sus placas amiloides son ms tpicas que las encontradas en kuru y otras CJD, y no muestra patrones caractersticos en los electroencefalogramas. Es posible que esta enfermedad haya existido desde hace mucho tiempo y que gracias a los adelantos en la investigacin se logr identificar. Otra hiptesis es que esta enfermedad sea el resultado del "salto de barrera entre especies" y que se origin por consumo de carne infectada con encefalopata espongiforme bovina (BSE) (mal de las vacas locas). Esto despert la alerta de posible transmisin al hombre a partir de productos animales, teniendo en cuenta que existe un antecedente de este tipo de transmisin entre otros animales. As, est bien demostrado en la actualidad que el brote de encefalopata espongiforme bovina (BSE) que emergi en los aos 1985-86 en Inglaterra, que afect al menos a 170.000 bovinos, fue el resultado de la incorporacin de suplementos en la dieta de las vacas de raciones hechas con carnes y huesos de origen ovino infectados con scrapie (encefalopata espongiforme en ovinos y cabras) (Tabla 16-7), dado que los mtodos utilizados en la preparacin de estas raciones no inactivaban a los priones. La evidencia de la forma de adquisicin del prin en el caso de la BSE a partir de scrapie, refuerza la hiptesis de que la CJD-variante se origin por consumo de carne bovina infectada como resultado tambin del salto de barrera entre especies. Esta hiptesis se est validando cada vez ms debido a los resultados obtenidos a partir de la caracterizacin de los agentes presentes en las BSE y CJD-variante, que muestran una alta similitud a nivel molecular entre ambos agentes prinicos y que la tipificacin de los priones en experimentos con ratones indica que ambos tienen el mismo tiempo de incubacin, as como el tipo y distribucin de las lesiones. En Chile, la mortalidad por CJD se ha mantenido estable en los ltimos veinte aos, con 17 (1991) y 54 (2004) muertes anuales principalmente en mayores de sesenta aos. La enfermedad es actualmente "de declaracin obligatoria" (2005). No se han registrado casos de variante de CJD (Tabla 16-10).

ENFERMEDAD DE KURU Esta enfermedad ha estado restringida a una tribu de Papua Nueva Guinea durante dcadas, aunque actualmente est virtualmente extinta. Se disemin entre los habitantes de la tribu a travs de ritos canbales en los cuales coman los cerebros de los muertos; curiosamente, entre las mujeres y los nios se encontraba la mayor incidencia de la enfermedad. Posiblemente la infeccin se adquira por el contacto con los tejidos a travs de cortes que se hacan las mujeres al prepararlos o por ingestin de los mismos. A partir de la dcada del cincuenta, cuando los ritos de canibalismo fueron suspendidos, la enfermedad comenz a desaparecer. Es caracterstico de esa sociedad encontrar nios hurfanos de madre y es inusual ver mujeres de edad avanzada. Los pacientes que han desarrollado la enfermedad ms recientemente seguramente estuvieron expuestos al agente del kuru varias dcadas antes, lo que demuestra el prolongado tiempo de incubacin de esta enfermedad. Est comprobado que esta afeccin puede tener un perodo de latencia de por lo menos dos dcadas, luego del cual aparecen manifestaciones fatales de trastornos neurolgicos. Sin embargo, en nios enfermos de kuru los tiempos de incubacin y desenlace fatal son ms cortos. Los nacidos en la tribu despus de suspendidas las prcticas de canibalismo no desarrollaron la enfermedad. Una de las hiptesis sobre el origen del kuru considera que algn caso de Creutzfeldt -Jakob puede haberse introducido en la poblacin y diseminado a travs de las prcticas canbales ESTRUCTURA DEL PRIN En primera instancia, la etiologa de las enfermedades espongiformes transmisibles fue relacionada con los virus. Sin embargo, el estudio del agente causal de estas enfermedades ha cambiado inesperadamente de direccin. Cuando se pensaba en un virus, se utiliz la metodologa propia de la virologa y se consider la participacin de algn grupo de virus no convencionales o lentos. Sin embargo, se fueron conociendo una serie de caractersticas que evidenciaron la posibilidad de que un virus no fuera el agente etiolgico, sino un agente "no convencionai": Nunca se ha encontrado un cido nucleico responsable de la infectividad Alta resistencia a radiaciones, cidos y bases fuertes, nucleasas y proteasas Ausencia de respuesta inmune en individuos enfermos Una de las caractersticas evidentes desde el comienzo de las investigaciones fue que el agente causal de estas enfermedades tena al menos protenas. Este concepto se impuso posteriormente y en 1982 Stanley Prusiner propuso denominarlo prin, definido como partculas infecciosas pequeas, proteinceas, resistentes a los procesos que inactivan cidos nucleicos, donde el modelo excluye la presencia de cido nucleico. La abreviacin de prin es PrP lprotease resistant protein). Una de las primeras protenas prinicas estudiadas fue la responsable del scrapie, que se evidenci en el microscopio electrnico como fibrillas asociadas a esta enfermedad y que sirven como diagnstico. Las secuenciacin de estas fibrillas permiti identificar que la secuencia que codifica para la protena PrP (33-35 kDa) se encuentra presente tanto en animales enfermos como sanos. Se pudo concluir entonces que se trataba de dos isoformas de la protena PrP, para lo cual se la denomin PrPc (e de celular normal) normal y la isoforma PrPsc (Se de scrapie), especie en que se descubri esta forma asociada a la enfermedad. Las clulas expresan normalmente la forma celular de la protena prin (PrPc), la cual est anclada a la membrana plasmtica y est glicosilada. El prin (PrPsc) induce un cambio conformacional de la protena nativa PrPc, y as se genera una reaccin en cadena que produce la neurodegeneracin (Figura 16-7). Por tratarse de una isoforma, la composicin de aminocidos es la misma en ambas protenas, en que la principal diferencia son las caractersticas obtenidas en procesos postraduccionales como el plegamiento de las mismas, con aumento de cadenas beta en la anmala. Esta es la base de la hiptesis del prin elaborada por Prusiner -que le hizo merecedor del Premio Nobel en 1997-, que considera que la isoforma PrPc , es decir, la protena codificada por la clula normal en forma espontnea (como podra ocurrir en las formas espordicas o hereditarias), o bien por contacto con una molcula de la isoforma patolgica PrPsc (en las formas adquiridas o infecciosas), sufre cambios conformacionales que le otorgan resistencia a los procesos de degradacin de las clulas, y por tanto tiende a acumularse. Las protenas PRP 8c se polimerizan y cristalizan, causando dao cerebral por destruccin de las clulas adyacentes a la formacin del cristal de protena. En humanos, la protena PrPSc se asocia a una mutacin puntual en el gene de la PrP, localizado en el cromosoma 20. Una de las principales evidencias que refuerzan la etiologa del prin en las enfermedades espongiformes transmisibles se obtuvo en experimentos con ratones que no tenan gene para la protena PrP, pues fueron resistentes a desarrollar la enfermedad.

PATOGENIA Y RESPUESTA INMUNE La mayora de los conocimientos sobre la patognesis de estas enfermedades se basan en los estudios sobre el modelo de scrapie y podran extrapolarse a estas enfermedades en humanos. Se ha observado que a partir de la presencia en la sangre, el agente puede encontrarse en rganos del sistema reticuloendotelial, desde donde puede ascender va nervios perifricos a la mdula y al sistema nervioso central, en que el cerebelo es uno de los rganos ms afectados. Las caractersticas principales de la infeccin por estos agentes es la presencia de lesiones espongiformes (Figura 16-6), astrocitosis sin reaccin inflamatoria y de placas amiloides en el tejido nervioso, que contienen PrPsc. A pesar de que se han obtenido anticuerpos monoclonales y policlonales contra la protena prinica a nivel experimental en el laboratorio, no se ha detectado respuesta inmune en la infeccin natural.

DIAGNSTICO Hasta el momento no existe un mtodo rpido y directo de deteccin de la protena prinica PrPsc, y slo se pueden confirmar los casos por estudios histopatolgicos post mrtem. En general los ensayos consideran caractersticas relacionadas con el agente, tales como marcadores de elementos en sangre, pero que no son especficos. PAROTIDITIS Es una enfermedad infectocontagiosa viral, aguda, sistmica, que se caracteriza por aumento de volumen de las glndulas salivales, principalmente las partidas. La enfermedad, conocida desde la antigedad, fue descrita por Hipcrates en el siglo v a.C. Esta afeccin, frecuente en la infancia, es producida por el virus parotiditis en regiones donde la vacunacin antiparotiditis no se usa en forma sistemtica. PROPIEDADES El virus de la parotiditis pertenece a la familia de los Paramixoviridae, subfamilia Paramyxovirinae, gnero Rubulavirus. Es un virus ARN de 150-200 nm de dimetro, de simetra helicoidal con manto. Su genoma es una hebra de polaridad negativa, y conforma una nucleocpsula con otras protenas, incluyendo una ARN polimerasa; del manto lipdico emergen las glicoprotenas virales hemaglutinina (HA), neuroaminidasa (N) y de fusin (F). El virus ingresa fusionando su envoltura lipdica con la membrana celular y la replicacin ocurre en el citoplasma. El ARN genmico es liberado en el citoplasma, donde la ARN polimerasa que porta el virus sintetiza en primer lugar molculas de ARN de polaridad positiva (ARN+), que actuarn de mensajeros y de molde para sintetizar los ARN (-) genmicos; luego se forman las protenas estructurales de la nucleocpsula y de la envoltura. Estas ltimas son glicosiladas y trasladadas a la membrana celular, donde se produce el ensamblaje de las partculas virales, que forman la nucleocpsula; luego el virus adquiere su manto por yemacin desde la membrana celular al momento de la liberacin viral desde la clula. PATOGENIA E INMUNIDAD La infeccin se trasmite a travs de secreciones respiratorias o de la saliva. La puerta de entrada del virus es la mucosa respiratoria, donde se produce la primera replicacin; la progenie viral pasa a la sangre produciendo una viremia, desde donde el virus puede alcanzar distintos rganos y sistemas (Figura 16-8)

La infeccin natural produce respuesta inmune humoral y celular, que confiere proteccin durante toda la vida. Los nuevos contactos con el virus generalmente son asintomticos y aumentan los anticuerpos sricos. Los anticuerpos cruzan la placenta, por lo que lactantes pequeos estn protegidos de la enfermedad. EPIDEMIOLOGA El hombre es el nico reservorio del virus. Antes de la era de la vacuna la parotiditis era una enfermedad endmica con brotes epidmicos cada dos a cinco aos. En Chile, donde es una enfermedad de notificacin obligatoria, su frecuencia ha disminuido enormemente desde la incorporacin de la vacuna al calendario habitual de vacunas en 1990. La tasa de incidencia en Chile era de 198 casos x 100.000 habitantes antes de 1990, y aunque en 2007 disminuy a 9 casos x 1 00.000 habitantes, la parotiditis no se ha erradicado (Figura 16-9). La enfermedad se presenta en poblaciones susceptibles, entre los cinco y nueve aos, aunque tambin puede trasladarse a edades mayores. En nuestro medio, el 84% de los casos es en menor de quince aos, sin diferencias de sexo (Figura 16-1 0). En el ltimo tiempo se han presentado brotes epidmicos importantes en Europa, los EE.UU., Canad y Venezuela. El virus se trasmite a travs de la saliva o secreciones respiratorias, por lo que el contacto puede ser directo entre personas o indirecto a travs de las manos u objetos contaminados. El perodo de contagio contempla desde dos das antes del comienzo del cuadro clnico hasta cinco das despus. El perodo de incubacin es de dos a cuatro semanas (promedio 16-18 das). La enfermedad es ms prevalente a fines del invierno y en primavera. Son frecuentes los casos asintomticos, que constituyen una fuente importante de infeccin. CUADRO CLNICO Luego de un perodo prodrmico de uno a dos das con malestar general, cefalea y febrculas, aparece el aumento de volumen de las partidas, que puede ser bilateral o menos frecuentemente unilateral. Caractersticamente, la tumefaccin se observa en la rama ascendente del maxilar inferior, levantando el lbulo de la oreja. El lmite es impreciso y es discretamente dolorosa a la palpacin y tambin al hablar o comer; puede haber trismo. La piel no tiene signos inflamatorios como calor local o eritema. Adems del compromiso de las partidas, pueden comprometerse las glndulas submaxilares o sublinguales. En la mucosa bucal se puede observar edema y eritema en el conducto de Stenon. Generalmente la enfermedad se presenta con inapetencia, dolor abdominal y fiebre moderada. En casos no complicados la sintomatologa dura una semana. El diagnstico de laboratorio se puede realizar por aislamiento viral en clulas de rin de mono, a partir de muestras de saliva, orina o LCR. Sin embargo, actualmente estas muestras se estudian con RT-PCR, que es ms sensible. Se puede hacer serologa por ELISA para detectar infeccin aguda (lgM) o estado de susceptibilidad/inmunidad (lgG). En pases con buena cobertura de vacuna antiparotiditis tambin debe investigarse enterovirus, virus parainfluenza y Epstein-Barr como posibles agentes etiolgicos. El tratamiento es sintomtico. Se recomienda aislamiento de contagio respiratorio hasta nueve das de iniciado el cuadro clnico. Complicaciones Si bien la infeccin es generalmente benigna y autolimitada, el compromiso de otros rganos blanco, especialmente el sistema nervioso y los testculos, se consideran complicaciones debido a las cuales se han desarrollado y aplicado vacunas contra el virus parotiditis. Meningitis y meningoencefalitis. El virus parotiditis es el principal causante de meningitis infantil en regiones donde no se vacuna sistemticamente. Puede presentarse como un cuadro leve o con intensa cefalea, vmitos, fiebre y rigidez de nuca, que aparece en forma simultnea o posterior al compromiso de glndulas salivales. Puede ser la nica manifestacin de la infeccin, pues durante las epidemias de paperas tambin hay aumento concomitante de casos de meningitis aspticas; en efecto, si a los enfermos de parotiditis se estudel LCR, en el 35% se lo encontrar levemente alterado, sin sintomatologa neurolgica. En el LCR hay pleocitosis moderada con predominio de linfocitos y la glucorraquia es normal. Ocasionalmente hay inestabilidad de la marcha y temblor en movimientos voluntarios, signos de cerebelitis. El compromiso neurolgico es de buen pronstico y mejora espontneamente en pocos das, sin dejar secuelas. Orquitis. Se presenta principalmente en la edad pospubertad (25% al 40% de los infectados), y es excepcional en nios menores. Se produce una inflamacin dolorosa de uno o ambos testculos, acompaada de fiebre y cefalea. Los sntomas duran entre tres y seis das. En el 30% hay algn grado de atrofia testicular, pero la esterilidad es de menos del 1%. Se ha reportado el compromiso de ovarios, pero parece ser poco frecuente y sin secuelas a largo plazo. Pancreatitis. Es poco frecuente y se presenta con dolor abdominal intenso. Puede haber aumento de amilasemia y amilasuria slo por la inflamacin de las partidas. Debe medirse la lipasemia, que tiende a subir en la pancreatitis. En general la evolucin es benigna. Sordera. Es poco frecuente y se presenta una semana despus del aumento de volumen parotideo; en general se recupera despus de dos o tres semanas. PREVENCIN Existe una vacuna por virus vivo atenuado que se usa en conjunto con la vacuna contra sarampin y rubola (MMR). En Chile se usa desde 1 990 como vacuna trivrica en una dosis al ao de edad y un refuerzo en el primer ao escolar bsico. Es una buena vacuna, que confiere 95% de proteccin por veinticinco aos. Se producen escasas reacciones adversas. Est contraindicada en inmunodeprimidos y embarazadas. No ha demostrado utilidad en prevencin postexposicin. BIBLIOGRAFA.AVENDAO F. LUIS, VIROLOGA CLNICA, Editorial Mediterrneo, Edicin 2011, Cap. 16 Virus y Sistema Nervioso, Pgs. 195 - 212