TEMA 1

1. Introduccion.

1.1. ADN, genes y genomasEl ácido desoxirribonucleico (ADN) es el compuesto químico que contiene las instrucciones necesarias para desarrollar y dirigir las actividades de casi todos los organismos vivos. Las moléculas de ADN están hechas de dos hebras pareadas, en espiral, a menudo conocidas como doble hélice.

Cada hebra de ADN está formada por cuatro unidades químicas, llamadas bases nucleotídicas, que forman el "alfabeto" genético. Las bases son adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C). Las bases en hebras opuestas se emparejan de manera específica: una A siempre forma pareja con una T; una C siempre forma pareja con una G. El orden de las bases A, T, C y G determina el significado de la información codificada en esa parte de la molécula de ADN, de igual manera que el orden de letras determina el significado de una palabra.

El conjunto completo de ADN de un organismo se conoce como su genoma. Prácticamente cada célula individual en el cuerpo contiene una copia completa de los aproximadamente 3 mil millones de pares de bases de ADN, o letras, que forman el genoma humano.

Con su lenguaje de cuatro letras, el ADN contiene la información necesaria para construir el cuerpo humano completo. Un gen se refiere tradicionalmente a la unidad de ADN que lleva las instrucciones para elaborar una proteína específica o un grupo específico de proteínas. Cada uno de los estimados 20,000 a 25,000 genes en el genoma humano codifica un promedio de tres proteínas.

Encontrados en 23 pares de cromosomas empacados en el núcleo de una célula humana, los genes dirigen la producción de proteínas con la ayuda de enzimas y moléculas mensajeras. Específicamente, una enzima copia la información del ADN de un gen a una molécula llamada ácido ribonucleico mensajero (ARNm). El ARNm sale del núcleo al citoplasma de la célula, donde el ARNm es leído por una diminuta máquina molecular denominada ribosoma, y la información se utiliza para unir pequeñas moléculas llamadas aminoácidos en el orden correcto para formar una proteína específica.

Las proteínas forman estructuras corporales, tales como órganos y tejidos, y también controlan reacciones químicas y transportan señales entre una célula y otra. Si se muta el ADN de una célula, podría producirse una proteína anómala, que puede alterar los procesos habituales del cuerpo y dar lugar a una enfermedad como el cáncer.

1.2. Implicaciones de la genómica para las ciencias médicasPrácticamente toda enfermedad humana tiene alguna base en nuestros genes. Hasta hace poco, los médicos podían considerar el estudio de los genes, o la genética, solamente en casos de anomalías congénitas y de un grupo limitado de otras enfermedades. Éstas eran afecciones, que tienen patrones de herencia muy sencillos y predecibles, porque cada uno es causado por un cambio en un solo gen.

Con la gran riqueza de datos sobre el ADN humano generados por el Proyecto del genoma humano y otras investigaciones genómicas, los científicos y profesionales clínicos cuentan con herramientas más poderosas para estudiar el papel desempeñado por múltiples factores genéticos entre sí y con el ambiente en enfermedades mucho más complejas. Estas enfermedades, tales como el cáncer, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares, constituyen la mayoría de los problemas de salud en los Estados Unidos. Las investigaciones basadas en el genoma ya están haciendo posible que los investigadores médicos desarrollen mejores pruebas diagnósticas, estrategias de tratamiento más eficaces, enfoques fundamentados para demostrar la eficacia clínica, y mejores herramientas para la toma de decisiones tanto para pacientes como para proveedores de atención de la salud. A la larga, parece inevitable que los tratamientos serán personalizados según la composición genómica específica de un paciente. Por lo tanto, el papel de la genética en la atención de la salud está comenzando a cambiar profundamente, y los primeros ejemplos de la era de la medicina genómica están por llegar.

Es importante darse cuenta, sin embargo, que a menudo toma una cantidad considerable de tiempo, esfuerzo y fondos para trasladar los descubrimientos del laboratorio científico al ejercicio de la medicina. Se calcula que la mayoría de los nuevos medicamentos fundamentados en las investigaciones basadas en el genoma tardarán por lo menos de 10 a 15 años para aplicarse en la práctica, aunque trabajos recientes impulsados por el genoma en el tratamiento para la disminución de lípidos, han acortado considerablemente dicho intervalo. Según expertos en biotecnología, normalmente toma más de una década para que una empresa realice los tipos de estudios clínicos necesarios para recibir aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA).

No obstante, las pruebas diagnósticas y de selección ya están aquí. También se están logrando rápidos avances en el novedoso campo de la farmacogenómica, que incluye el uso de información sobre la composición genética de un paciente para poder personalizar mejor el tratamiento farmacológico a sus necesidades individuales.

Evidentemente, la genética continúa siendo tan sólo uno de varios factores que contribuyen al riesgo de la gente de contraer la mayoría de las enfermedades comunes. La alimentación, el estilo de vida y las exposiciones ambientales también desempeñan un papel en muchas afecciones, incluidos muchos tipos de cáncer. Aún así, un entendimiento más profundo de la genética aclarará más que tan sólo riesgos hereditarios al revelar los componentes básicos de las células y, en última instancia, al explicar cómo todos los distintos elementos trabajan colectivamente para afectar al cuerpo humano tanto en la salud como en la enfermedad.

2. Términos frecuentes.

2.1. ¿Qué es una vía biológica?Una vía biológica es una serie de acciones entre las moléculas en una célula que genera un cierto producto o un cambio en la célula. Una vía de tal índole puede activar el ensamblaje de nuevas moléculas, tal como una grasa o una proteína. Las vías también pueden activar y desactivar genes o estimular a una célula para moverse.

¿Cómo funcionan las vías biológicas?

Para que su cuerpo se desarrolle correctamente y permanezca sano, muchas cosas deben trabajar juntas en muchos niveles distintos - desde órganos hasta células y genes.

Tanto desde el interior como el exterior del cuerpo, las células están recibiendo constantemente señales químicas generadas por cosas tales como una lesión, infección, estrés o incluso la presencia o falta de alimento. Para reaccionar y ajustarse a estas señales, las células envían y reciben señales a través de vías biológicas. Las moléculas que forman las vías biológicas interactúan con señales, así como entre sí, para llevar a cabo sus tareas designadas.

Las vías biológicas pueden funcionar por distancias cortas o largas. Por ejemplo, algunas células envían señales a células cercanas para reparar daño localizado, tal como un rasguño en una rodilla. Otras células producen sustancias, tales como las hormonas, que viajan por la sangre a células distantes seleccionadas como objetivo.

Estas vías biológicas controlan la respuesta de una persona al mundo. Por ejemplo, algunas vías afectan ligeramente cómo el cuerpo procesa medicamentos, mientras que otras desempeñan un papel muy importante en cómo un óvulo fecundado se desarrolla para convertirse en un bebé. Otras vías mantienen el equilibrio mientras una persona está caminando; controlan cómo y cuándo se abre y se cierra la pupila en el ojo en respuesta a la luz; y afectan a la reacción de la piel a la temperatura cambiante.

Las vías biológicas no siempre funcionan correctamente. Cuando algo no funciona bien en una vía, el resultado puede ser una enfermedad como el cáncer o la diabetes.

¿Cuáles son algunos tipos de vías biológicas?

Hay muchos tipos de vías biológicas. Entre las que se conocen mejor se encuentran las vías que participan en el metabolismo, en la regulación de los genes y en la transmisión de señales.

Las vías metabólicas hacen posible que las reacciones químicas ocurran en nuestro cuerpo. Un ejemplo de una vía metabólica es el proceso mediante el que las células degradan alimento para convertirlo en moléculas de energía que pueden almacenarse para su uso posterior. Otras vías metabólicas de hecho ayudan a producir moléculas.

Las vías de regulación génica activan y desactivan genes. Dicha acción es vital porque los genes proporcionan la receta mediante la que las células producen proteínas, que son los componentes clave necesarios para realizar casi todas las tareas en nuestro cuerpo. Las proteínas forman nuestros músculos y órganos, ayudan a nuestro cuerpo a moverse y a defenderse contra microbios.

Las vías de transducción de señales mueven una señal del exterior de una célula a su interior. Distintas células tienen la capacidad de recibir señales específicas a través de estructuras en su superficie llamadas receptores. Después de interactuar con estos receptores, la señal viaja al interior de la célula, donde su mensaje es transmitido por proteínas especializadas que activan una reacción específica en la célula. Por ejemplo, una señal química del exterior de la célula podría dar instrucciones a la célula para producir una proteína específica dentro de la célula. Esa proteína, a su vez, pudiera ser una señal que estimule la célula a moverse.

2.2. Los cromosomasEl cuerpo está formado por unidades individuales llamadas células. Su cuerpo tiene muchas distintas clases de células, tales como las células de la piel, las células del hígado y las células sanguíneas. En el centro de la mayoría de las células se encuentra una estructura llamada núcleo. Ahí es donde se encuentran los cromosomas.

Los cromosomas son estructuras con apariencia de hilo ubicadas dentro del núcleo de las células de animales y plantas. Cada cromosoma está compuesto de proteínas combinadas con una sola molécula de ácido desoxirribonucleico (ADN). Pasado de padres a descendientes, el ADN contiene las instrucciones específicas que hacen único a cada tipo de ser vivo.

Los cromosomas son las estructuras que contienen los genes. Los genes son las instrucciones individuales que le dicen a nuestro cuerpo cómo desarrollarse y funcionar; regulan las características físicas y médicas, tales como el color del cabello, el tipo de sangre y la propensión a enfermedades.

Muchos cromosomas tienen dos segmentos, llamados "brazos", separados por una región contraída conocida como centrómero. El brazo más corto se llama brazo "p". El brazo más largo se llama brazo "q".

El término cromosoma se origina de las palabras griegas para color (chroma) y cuerpo (soma). Los científicos dieron este nombre a los cromosomas porque son estructuras o cuerpos celulares que se tiñen oscuramente con algunos de los tintes utilizados en laboratorios.

¿Qué hacen los cromosomas?

La estructura única de los cromosomas mantiene al ADN enrollado apretadamente alrededor de proteínas con apariencia de carretes, de hilo llamadas histonas. Sin dichos carretes, las moléculas de ADN serían demasiado largas para caber dentro de las células. Por ejemplo, si todas las moléculas de ADN en una sola célula humana fueran desenrolladas de sus histonas y estiradas de un extremo a otro, medirían 1.8 metros (6 pies).

Para que un organismo crezca y funcione adecuadamente, las células deben dividirse constantemente y producir nuevas células que reemplacen a las células viejas y desgastadas. Durante la división celular, es esencial que el ADN permanezca intacto y distribuido uniformemente entre las células. Los cromosomas son una parte clave del proceso que asegura que el ADN se copie y distribuya fielmente en la gran mayoría de las divisiones celulares. Aún así, se producen algunos errores en raras ocasiones.

Cambios en el número o la estructura de los cromosomas en células nuevas puede resultar en graves problemas de salud o desarrollo. Por ejemplo, en los seres humanos, un tipo de leucemia y algunos otros cánceres son causados por cromosomas anormales elaborados con fragmentos unidos que proceden de cromosomas rotos.

Es también fundamental que las células reproductoras, llamadas óvulos (en la madre) y espermatozoides (en el padre), contengan el número correcto de cromosomas y que dichos cromosomas tengan la estructura correcta. De lo contrario, el descendiente resultante pudiera no desarrollarse normalmente. Por ejemplo, las personas con síndrome de Down tienen tres copias del cromosoma 21, en lugar de las dos copias encontradas en otras personas.

¿Tienen todos los seres vivos los mismos tipos de cromosomas?

El número típico de cromosomas en una célula humana es de 46: 23 pares, que contienen un número total estimado de 20,000 a 25,000 genes. Un juego de 23 cromosomas se hereda de la madre biológica (del óvulo), y el otro juego se hereda del padre biológico (del espermatozoide).

De los 23 pares de cromosomas, los primeros 22 pares se llaman "autosomas". El último par se denomina "cromosomas sexuales". Los cromosomas sexuales determinan el sexo de un individuo: las mujeres tienen dos cromosomas X (XX), y los varones tienen un cromosoma X y uno Y (XY). La madre y el padre contribuyen cada uno un juego de 22 autosomas y un cromosoma sexual.

Los cromosomas varían en número y forma entre los seres vivos. La mayoría de las bacterias tienen uno o dos cromosomas circulares. Los seres humanos, junto con otros animales y plantas, tienen cromosomas lineales que se ordenan en pares dentro del núcleo de la célula. El número total de cromosomas por célula es específico para cada especie y se denomina dotación cromosómica, o también complemento cromosómico de la especie.

Las únicas células humanas que no contienen pares de cromosomas son las células reproductoras, o gametos, que portan solamente una copia de cada cromosoma. Cuando dos células reproductoras se unen, se convierten en una sola célula que contiene dos copias de cada cromosoma. A continuación, estas células y sus sucesoras se dividen numerosas veces. El resultado final es un individuo maduro portador de un complemento cromosómico completo en prácticamente todas las células de su cuerpo.

Además de los cromosomas lineales encontrados en el núcleo, las células de los seres humanos y otros organismos complejos portan un tipo mucho más pequeño de cromosoma similar a aquellos vistos en las bacterias. Este cromosoma circular se encuentra en las mitocondrias, unas estructuras ubicadas fuera del núcleo que generan energía química y funcionan a modo de baterías de la célula.

Los científicos piensan que, en un pasado muy distante, las mitocondrias eran bacterias que vivían independientemente, y que fueron asimiladas por otras células que carecían de la capacidad para aprovechar la energía del oxígeno. Con el tiempo, las bacterias atrapadas evolucionaron para convertirse en las mitocondrias de las células de hoy en día.

¿Qué son los centrómeros?

Los cromosomas lineales presentan una constricción que se denomina centrómero, aunque habitualmente no se encuentra localizada exactamente en el centro del cromosoma y, en algunos casos, se encuentra casi en el extremo del cromosoma. Las regiones a ambos lados del centrómero se conocen como los brazos del cromosoma.

Los centrómeros ayudan a mantener a los cromosomas correctamente alineados durante la división celular. A medida que se copian los cromosomas en preparación para la producción de una nueva célula, el centrómero funciona como un sitio de unión para las dos mitades de cada cromosoma duplicado, conocidas como cromátidas hermanas.

¿Qué son los telómeros?

Los telómeros son tramos repetitivos de ADN ubicados en los extremos de los cromosomas lineales. Protegen los extremos de los cromosomas impidiendo que los cromosomas se "desenreden" o desorganicen.

En muchos tipos de células, los telómeros pierden un poco de su ADN, acortandose cada vez que una célula se divide. Al final, cuando todo el ADN del telómero ha desaparecido, la célula ya no puede duplicarse y muere.

Los glóbulos blancos, y otros tipos de células con la capacidad para dividirse con mucha frecuencia, tienen una enzima especial que impide que sus cromosomas pierdan sus telómeros. Debido a que éstas retienen a sus telómeros, dichas células por lo general viven más tiempo que otras células.

Los telómeros también desempeñan una función en el cáncer. Los cromosomas de células malignas normalmente no pierden sus telómeros, lo cual ayuda a impulsar el crecimiento descontrolado que hace que el cáncer sea tan agresivo.

¿Cuántos cromosomas tienen los seres humanos?

Los seres humanos tienen 23 pares de cromosomas, constituyendo un complemento cromosómico total de 46 cromosomas.

De hecho, cada especie de plantas y animales tiene un número fijo de cromosomas. Una mosca de la fruta (Drosophila), por ejemplo, tiene un complemento cromosómico de cuatro pares de cromosomas, mientras que una planta de arroz tiene 12, y un perro, 39 pares.

¿Cómo se heredan los cromosomas?

En los seres humanos y en la mayoría de otros organismos con reproducción sexual, se hereda una copia de cada cromosoma de la madre y la otra del padre. Esto explica por qué los niños heredan algunas de sus características de su madre y otras de su padre.

El patrón de herencia es diferente para el pequeño cromosoma circular encontrado en las mitocondrias.

Sólo los óvulos - y no los espermatozoides - conservan su mitocondria durante la fecundación. Por lo tanto, el ADN mitocondrial se hereda siempre de la madre. En los seres humanos, algunas afecciones de la salud, incluidas algunas formas de deficiencia auditiva y diabetes, han sido asociadas con ADN encontrado en las mitocondrias.

¿Tienen los varones distintos cromosomas que las mujeres?

Sí, difieren en un par de cromosomas conocidos como cromosomas sexuales. Las mujeres tienen dos cromosomas X en sus células, mientras que los varones tienen un cromosoma X y un cromosoma Y.

Heredar demasiadas o no suficientes copias de los cromosomas sexuales puede crear graves problemas.

Por ejemplo, las mujeres que tienen copias adicionales del cromosoma X son normalmente más altas que el promedio, y algunas tienen retraso mental.

Los hombres que tienen más de un cromosoma X tienen el síndrome de Klinefelter, que es una afección caracterizada por una alta estatura y, a menudo, disfunción de la fertilidad.

Otro síndrome causado por un desequilibrio en el número de cromosomas sexuales es el síndrome de Turner. Las mujeres con síndrome de Turner tienen solamente un cromosoma X. Ellas son de muy baja estatura, normalmente no pasan por la pubertad, y algunas pudieran tener problemas de los riñones o el corazón.

2.3. Anomalías cromosómicasHay muchos tipos de anomalías cromosómicas. No obstante, éstas pueden clasificarse en dos grupos básicos: anomalías numéricas y anomalías estructurales.

1. Anomalías numéricas: Cuando a un individuo le falta uno de los cromosomas de un par, la afección se conoce como monosomía. Cuando un individuo tiene más de dos cromosomas en lugar de un par, la afección se conoce como trisomía.

Un ejemplo de una afección causada por anomalías numéricas es el síndrome de Down, el cual se caracteriza por retraso mental y otros problemas. Un individuo con síndrome de Down tiene tres copias del cromosoma 21 en lugar de dos; por ese motivo, la afección también se conoce como trisomía 21. Un ejemplo de monosomía, en la que a un individuo le falta un cromosoma, es el síndrome de Turner. En el síndrome de Turner, una mujer nace con un sólo cromosoma sexual, una X, y tiene habitualmente una estatura más baja del promedio y no puede tener hijos, entre otras dificultades.

2. Anomalías estructurales: La estructura de un cromosoma puede ser cambiada de varias maneras.

2.1. Duplicaciones: Se duplica una parte del cromosoma, lo cual produce material genético de más.

2.2. Translocaciones: Se transfiere una parte de un cromosoma a otro cromosoma. Hay dos tipos principales de translocación. En una translocación recíproca, se han intercambiado segmentos de dos cromosomas distintos. En una translocación robertsoniana, un cromosoma entero se ha unido a otro en el centrómero.

2.3. Inversiones: Una parte del cromosoma se ha desprendido, y reinsertado en el cromosoma pero en la dirección inversa. Como resultado, el material genético del segmento.

2.4. Deleciones (eliminaciones): Se pierde o se elimina una parte del cromosoma está invertido con respecto a la orientación normal.

2.5. Anillos: Una parte de un cromosoma se ha desprendido y formado un círculo o anillo. Esto puede suceder con o sin pérdida de material genético.

La mayoría de las anomalías cromosómicas ocurren como un accidente en el óvulo o el espermatozoide. En estos casos, la anomalía está presente en cada una de las células del cuerpo. Sin embargo, algunas anomalías suceden después de la concepción; en este caso, algunas células tienen la anomalía y otras no.

Las anomalías cromosómicas pueden heredarse de uno de los padres (tal como una translocación) o ser "de novo" (nueva al individuo). Es por ello que, cuando se descubre que un niño tiene una anomalía, a menudo se realizan estudios cromosómicos en los padres.

Las anomalías cromosómicas habitualmente se presentan cuando ocurre un error en la división celular. Hay dos tipos de división celular, la mitosis y la meiosis.

La mitosis da lugar a dos células que son duplicados de la célula original. Una célula con 46 cromosomas se divide y se convierte en dos células con 46 cromosomas cada una. Este tipo de división celular ocurre en todo el cuerpo, salvo en los órganos reproductivos. Ésta es la manera en la que la mayoría de las células que forman nuestro cuerpo se elaboran y reemplazan.

La meiosis da lugar a células con la mitad del número de cromosomas, 23, en vez del número normal de 46. Éste es el tipo de división celular que ocurre en los órganos reproductivos, que da lugar a los óvulos y espermatozoides.

En ambos procesos, se prevé que las células producidas tengan el número correcto de cromosomas. Sin embargo, errores en la división celular pueden dar lugar a células que tengan demasiadas copias de un cromosoma o no suficientes. También pueden ocurrir errores durante la duplicación de los cromosomas.

Los siguientes son otros factores que pueden aumentar el riesgo de las anomalías cromosómicas:

Edad materna: Las mujeres nacen con todos los óvulos que tendrán para toda la vida. Algunos investigadores creen que pueden surgir errores en el material genético de los óvulos a medida que envejecen. Las mujeres mayores de 40 años tienen un riesgo más alto que las mujeres más jóvenes de dar a luz a bebés con anomalías cromosómicas. Debido a que los hombres producen nuevos espermatozoides durante toda su vida, la edad paterna no aumenta el riesgo de las anomalías cromosómicas. Medio ambiente: Aunque no hay pruebas concluyentes de que factores medioambientales específicos causen anomalías cromosómicas, todavía es posible que el medio ambiente pueda desempeñar un papel en el surgimiento de errores genéticos.

3. Las pruebas genéticasLas pruebas genéticas usan métodos de laboratorio para estudiar sus genes, que son las instrucciones del ADN que hereda de su madre y su padre. Las pruebas genéticas pueden usarse para identificar mayores riesgos de problemas de salud, elegir tratamientos o evaluar respuestas a tratamientos.

Hay muchos tipos distintos de pruebas genéticas. Las pruebas genéticas pueden ayudar a:

Diagnosticar enfermedades

Identificar cambios en los genes que son responsables de una enfermedad ya diagnosticada

Determinar la gravedad de una enfermedad

Orientar a los médicos para decidir cuál será la mejor medicina o tratamiento para ciertos individuos

Identificar cambios en los genes que pudieran aumentar el riesgo de contraer una enfermedad

Identificar cambios genéticos que pudieran pasarse a los hijos

Determinar la presencia de ciertas enfermedades tratables en recién nacidos

Los resultados de las pruebas genéticas pueden ser difíciles de entender; no obstante, especialistas tales como genetistas y consejeros genéticos pueden ayudar a explicar lo que los resultados pudieran significar para usted y su familia. Debido a que las pruebas genéticas le dan información acerca de su ADN, el cual es compartido con otros miembros de la familia, algunas veces el resultado de una prueba genética pudiera tener implicaciones para los parientes consanguíneos de la persona que se hizo la prueba.

3.1. Distintos tipos de pruebas genéticas3.1.1. La prueba diagnóstica se usa para identificar con precisión la enfermedad que está padeciendo una

persona. Los resultados de una prueba diagnóstica pudieran ayudarlo a tomar decisiones acerca de cómo tratar o manejar su salud.

3.1.2. Las pruebas genéticas pre-sintomáticas y pronósticas se usan para encontrar cambios en genes que aumentan las posibilidades de una persona de contraer enfermedades. Los resultados de estas pruebas le dan información acerca de su riesgo de contraer una enfermedad específica. Tal información pudiera ser útil en decisiones acerca de su estilo de vida y atención de salud.

3.1.3. Las pruebas de portadores se usan para encontrar personas que "portan" (llevan) un cambio en un gen que esté relacionado con una enfermedad. Los portadores pueden no mostrar indicios de la enfermedad; sin embargo, tienen la capacidad de pasar el cambio genético a sus hijos, quienes pueden contraer la enfermedad o convertirse ellos mismos en portadores. En el caso de algunas enfermedades, es necesario que el cambio genético se herede de ambos padres para que se presente la enfermedad. Este tipo de prueba normalmente se ofrece a personas que tienen antecedentes familiares de una enfermedad hereditaria específica o que pertenecen a ciertos grupos étnicos que tienen un riesgo más alto de ciertas enfermedades hereditarias.

3.1.4. Las pruebas prenatales se ofrecen durante el embarazo para ayudar a identificar fetos que tienen ciertas enfermedades.

3.1.5. Las pruebas de detección sistemática para recién nacidos se usan para evaluar bebés uno o dos días después del parto para determinar si tienen ciertas enfermedades que se sabe que causan problemas con la salud y el desarrollo.

3.1.6. Las pruebas farmacogenómicas dan información sobre cómo el cuerpo de un individuo procesa ciertas medicinas. Este tipo de prueba puede ayudar a su proveedor de atención de salud a elegir las medicinas que funcionen mejor con su composición genética.

3.1.7. Las pruebas genéticas de investigación se usan para aprender más sobre lo que los genes contribuyen a la salud y las enfermedades. Algunas veces los resultados pudieran no ser directamente útiles para los participantes, pero pudieran beneficiar a otros al ayudar a los investigadores a ampliar su entendimiento sobre el cuerpo humano, la salud y las enfermedades.

¿Cuáles son los beneficios y las desventajas de las pruebas genéticas?

Beneficios: Las pruebas genéticas pudieran ser beneficiosas independientemente de que la prueba identifique o no una mutación. Para algunas personas, los resultados de la prueba les brindan alivio, al eliminar un poco de la incertidumbre en torno a su salud. Estos resultados también pudieran ayudar a los médicos a hacer recomendaciones para tratamiento o seguimiento, y dar a las personas más información para tomar decisiones acerca de su salud y la de su familia, permitiéndoles tomar pasos para disminuir sus probabilidades de contraer una enfermedad. Por ejemplo, como consecuencia de un resultado tal, alguien pudiera ser evaluado más pronto y con mayor frecuencia para detectar la enfermedad y/o pudiera hacer cambios a sus hábitos de salud, tales como alimentación y ejercicio. Dicho resultado de una prueba genética puede disminuir los sentimientos de incertidumbre de una persona, y esta información también puede ayudar a la gente a tomar decisiones con conocimiento de causa acerca de su futuro, tal como tener o no a un bebé.

Desventajas: Las pruebas genéticas tienen un riesgo generalmente bajo de tener un impacto negativo en su salud física. No obstante, puede ser difícil tanto financiera como emocionalmente enterarse de sus resultados.

Emocionales: El enterarse de que usted o alguien en su familia tiene o está en riesgo de tener una enfermedad puede ser muy alarmante. Algunas personas también pueden sentir culpabilidad, ira, ansiedad o depresión cuando se enteran de sus resultados.

Financieras: Las pruebas genéticas pueden costar desde menos de $100 hasta más de $2,000. Las compañías de seguros médicos pudieran cubrir parte o todo el costo de las pruebas.

Limitaciones de las pruebas: Las pruebas genéticas no pueden decirle todo sobre las enfermedades hereditarias. Por ejemplo, un resultado positivo no siempre significa que se contraerá una enfermedad, y es difícil predecir la gravedad de los síntomas.

Hay muchos motivos por los cuales la gente pudiera hacerse pruebas genéticas. Los médicos pudieran recomendar una prueba genética si los pacientes o su familia tienen ciertos patrones de una enfermedad. Las pruebas genéticas son voluntarias, y la decisión acerca de tenerla o no tenerla, es compleja.

Un genetista o consejero genético puede ayudar a las familias a pensar acerca de los beneficios y las limitaciones de una prueba genética específica. Los consejeros genéticos ayudan a individuos y familias a entender los factores científicos, emocionales y éticos en torno a la decisión de hacerse una prueba genética y cómo reaccionar a los resultados de esas pruebas.

4. ¿Qué es la PCR?Algunas veces llamada "fotocopiado molecular", la reacción en cadena de la polimerasa (RCP) es una técnica rápida y económica utilizada para "amplificar" - copiar - pequeños segmentos de ADN. Debido a que se necesitan considerables cantidades de una muestra de ADN para análisis moleculares y genéticos, los estudios de segmentos aislados de ADN son casi imposibles sin la amplificación por RCP.

A menudo proclamada como uno de los avances científicos más importantes en la biología molecular, la RCP revolucionó el estudio del ADN en tal medida que su creador, Kary B. Mullis, fue otorgado el Premio Nobel de Química en 1993.

Una vez amplificado, el ADN producido por la RCP puede usarse en muchos procedimientos de laboratorio diferentes. Por ejemplo, la mayoría de las técnicas de mapeo en el Proyecto del genoma humano (PGH) dependían de la RCP.

La RCP también es valiosa en varias técnicas de laboratorio y clínicas, incluida la identificación de la huella genética, la detección de bacterias o virus (especialmente el del sida), y el diagnóstico de trastornos genéticos.

Para amplificar un segmento de ADN utilizando la RCP, primero se calienta la muestra para la desnaturalización del ADN, es decir para que se separe en dos segmentos de una sola hebra de ADN. Luego, una enzima llamada "polimerasa Taq" sintetiza - construye - dos nuevas hebras de ADN, utilizando las hebras originales como plantillas. Este proceso resulta en la duplicación del ADN original, en la que cada una de las nuevas moléculas contiene una hebra vieja y una hebra nueva de ADN. Entonces, cada una de estas hebras puede usarse para crear dos copias nuevas, y así sucesivamente. El ciclo de la desnaturalización y síntesis del nuevo ADN se repite tantas como 30 o 40 veces, dando lugar a más de mil millones de copias exactas del segmento de ADN original.

El proceso de ciclado completo de la RCP es automático y puede completarse en tan sólo unas pocas horas. El proceso es dirigido por una máquina llamada termociclador, que está programada para cambiar la temperatura de la reacción cada pocos minutos para hacer posible la desnaturalización y síntesis del ADN.

Heterocigoto se refiere a haber heredado dos formas diferentes de un gen en particular, una de cada progenitor. Lo contrario es un genotipo homocigoto, donde un individuo hereda formas idénticas de un gen en concreto del padre y de la madre.

Homocigoto se refiere a la composición genética de una característica específica en un organismo diploide. Cada alelo de un gen en particular se hereda de cada progenitor. Si ambos alelos para ese gen en particular son iguales, entonces el organismo es homocigoto.

TEMA 2.Diagnóstico y tratamiento de las trombofilias hereditariasEl propósito de esta revisión es ayudar a los médicos a decidir si deben indicar estudios para la tendencia trombofílica, cuáles indicar de ser necesario, cómo interpretar los resultados y cómo proceder de acuerdo a éstos.Autor: Dres. MacCallum P, Bowles L, Keeling D BMJ 2014; 349:g4387

1. IntroducciónLa trombofilia es una anomalía de la coagulación que aumenta el riesgo de trombosis. Puede ser hereditaria o adquirida, aunque tanto factores genéticos como ambientales influyen sobre la coagulación y pueden interactuar para provocar episodios trombóticos.

¿Cuáles son los tipos de trombofilias hereditarias?

En la práctica clínica los factores hereditarios más evaluados que predisponen a la trombosis venosa son:

deficiencias genéticas de los anticoagulantes naturales (antitrombina, proteína C y proteína S) polimorfismos genéticos “de ganancia de función” (factor V de Leiden y mutación del gen de protrombina).

Estas dos últimas trombofilias identificadas recientemente son frecuentes en la población general. Estudios sugirieron que las trombofilias hereditarias son factores pronósticos modestos de un primer episodio de tromboembolia venosa (TEV) y que su importancia es limitada para pronosticar episodios recidivantes.

La mayor parte de las trombofilias hereditarias son defectos heterocigotos.

2. Polimorfismos genéticos de ganancia de función

2.1. Factor V de LeidenLa trombofilia más frecuente es el factor V de Leiden. Su frecuencia varía considerablemente según el origen étnico. En las poblaciones blancas de origen europeo, la frecuencia es de aproximadamente el 37%, similar a la observada en poblaciones del Mediterráneo y de Medio Oriente. En cambio el factor V de Leiden no se encuentra en el sudeste asiático, Japón y el África subsahariana ni en las poblaciones indígenas de Australia.

El polimorfismo del factor V de Leiden es una mutación de sentido erróneo. El resultado de esta mutación es que el factor V activado, un factor de coagulación, se inactiva unas 10 veces más lentamente que lo normal por la proteína C activada y esto lleva al aumento de la generación de trombina. La base molecular de esta resistencia a la proteína C activada fue identificada inicialmente por investigadores de la Universidad de Leiden en los Países Bajos.

En relación con no portadores, los portadores heterocigotos del factor V de Leiden tienen de tres a cinco veces más riesgo de TEV (tromboembolismo venoso) durante su vida. El riesgo absoluto, sin embargo, es bajo, ya que sólo el 5% de estas personas ha sufrido un episodio de TEV al llegar a los 65 años. Aproximadamente el 20% de los pacientes con un primer episodio no provocado de TEV son portadores heterocigotos de factor V de Leiden. Por razones inexplicadas, este factor parece ser un factor de riesgo más fuerte para las trombosis venosas profundas que para la embolia pulmonar. Aquéllos que son homocigotos para el factor V de Leiden tienen 10 veces o más riesgo de TEV que los no portadores. Sin embargo, como son poco frecuentes en la población, no contribuyen sustancialmente a la carga global de TEV.

Se hallaron interacciones con otros factores de riesgo para VTE, en especial los anticonceptivos orales combinados, el tratamiento de reemplazo hormonal y el embarazo. Sin embargo, el riesgo absoluto de TEV mientras se toman anticonceptivos orales combinados en el 5% de la población que es portador del gen del factor V de Leiden sigue siendo demasiado pequeño.

Se hallaron interacciones con otros factores de riesgo para VTE, en especial los anticonceptivos orales combinados, el tratamiento de reemplazo hormonal y el embarazo. Sin embargo, el riesgo absoluto de TEV mientras se toman anticonceptivos orales combinados en el 5% de la población que es portador del gen del factor V de Leiden sigue siendo demasiado pequeño como para justificar la pesquisa sistemática.

2.2. Mutación del gen de protrombinaLa mutación del gen de protrombina es la segunda trombofilia hereditaria más frecuente, siendo alrededor del 12% de las poblaciones blancas de origen europeo portadores heterocigotos. La mutación se asocia con dos a cuatro veces mayor riesgo de TEV durante toda la vida. Se la halla en alrededor del 5% de personas con el primer episodio no provocado de TEV.

Las cifras de protrombina están aumentadas en un 30% en heterocigotos y un 70% en homocigotos.

3. Deficiencias de los anticoagulantes naturales

3.1. Deficiencia de antitrombinaLas mutaciones heterocigotas del gen para antitrombina, antes llamado antitrombina III, producen deficiencia de antitrombina que lleva a menor inhibición del factor Xa y de la trombina y por lo tanto al aumento de la generación y de la actividad de la trombina.

Los dos tipos principales de deficiencia de antitrombina son:

Tipo I (defecto cuantitativo con disminución de la producción de una molécula normal)

Tipo II (defecto cualitativo en el cual la molécula en sí es anormal).

La deficiencia de antitrombina tipo II se puede subdividir según el lugar del defecto molecular: lugar de fijación de la heparina (que tiene menor riesgo de trombosis), lugar reactivo o ambos. En la práctica es difícil distinguir entre los subtipos y se debe efectuar la interconsulta con un especialista.

La deficiencia de antitrombina tipo I es rara (0,02% de la población) y las mutaciones homocigotas son incompatibles con la vida.

El grado de aumento de riesgo de TEV asociado con la deficiencia de antitrombina heterocigota sigue siendo discutido.

Diferentes diseños de estudios llegaron a conclusiones diferentes, con riesgos relativos estimados desde similares a los del factor V de Leiden a riesgos cinco veces mayores. Algunos aconsejan emplear un concentrado de antitrombina en ciertos pacientes de alto riesgo con deficiencia de antitrombina y TEV previo sometidos a procedimientos donde se debe suspender la anticoagulación. Estas situaciones son raras y se debe efectuar la interconsulta con un especialista.

3.2. Deficiencia de proteína C y proteína SLa proteína C y la proteína S son glucoproteínas dependientes de la vitamina K. La deficiencia hereditaria de cualquiera de ellas disminuye la inactivación del factor Va y el VIIIa y por lo tanto aumenta la generación de trombina. La deficiencia de proteína C se clasifica en tipo I (cuantitativa) y tipo II (cualitativa), aunque a diferencia de la deficiencia de antitrombina el riesgo de trombosis entre los diferentes tipos es similar. Igualmente, existe la deficiencia tipo I y tipo II caracterizadas por cifras normales de proteína S, pero cifras disminuidas de proteína activa libre. Se mencionó una deficiencia tipo III caracterizada por cifras normales de proteína S total, pero cifras reducidas

de las proteína activa libre, que probablemente representa producción deficiente (deficiencia tipo I) no reconocida con la prueba menos sensible para proteína S total.

Alrededor del 0,3% de la población tiene deficiencia de proteína C. Las estimaciones de riesgo de TEV asociado con deficiencia de proteína C son muy variables. A diferencia de la deficiencia de antitrombina, la deficiencia homocigota de proteína C, aunque rara, es compatible con la vida y se manifiesta con púrpura neonatal fulminante o trombosis de las venas cerebrales.

La frecuencia de deficiencia de proteína S es probablemente de alrededor del 0,1%. El riesgo de TEV asociada con esta deficiencia es incierto: estudios de familias sugieren que el riesgo es similar al observado en la deficiencia de proteína C, pero estudios demográficos sugieren un riesgo menor.

3.3. Doble heterocigosidadEs posible heredar más de una tendencia trombofílica. Esto se ve con más frecuencia en aquéllos que son heterocigotos para el factor V de Leiden y la mutación del gen de protrombina. Aunque estas personas pueden tener mayor riesgo de TEV que las que son heterocigotas para un solo gen, un metanálisis reciente halló que el riesgo es similar al del factor V de Leiden solo.

4. La importancia de los antecedentes familiaresCuando se estiman los riesgos asociados con las trombofilias hereditarias en pacientes asintomáticos es importante saber que el riesgo absoluto depende no sólo de la trombofilia identificada, sino también de si el paciente tiene antecedentes familiares de TEV, lo que es en sí mismo un factor de riesgo para TEV. En familias con trombofilia, aquéllos sin trombofilia familiar aún tienen mayor riesgo de TEV que la población general. Esto sugiere la presencia de otros factores de riesgo hereditarios o adquiridos en estas familias aunque en la actualidad no se los pueda identificar.

Los estudios para la trombofilia hereditaria incluyen una cantidad de pruebas de coagulación complejas junto con pruebas genéticas

La pesquisa para las trombofilias hereditarias incluye la medición de antitrombina, proteína C, proteína S y pruebas para el factor V de Leiden y las mutaciones del gen de protrombina. El tiempo de protrombina y el tiempo de tromboplastina parcial activada ayudan a identificar a los pacientes que reciben anticoagulantes y por ende a interpretar los resultados.

Se debe señalar que la mayoría de los pacientes con valores por debajo del límite inferior tradicional (valores inferiores a dos desviaciones estándar por debajo de la media, es decir 1 en 40 pacientes) no tendrán deficiencia hereditaria de los anticoagulantes naturales.

5. Trombofilias hereditarias y complicaciones obstétricasEn múltiples estudios se ha relacionado la presencia de alguna trombofilia hereditaria, a patologías del embarazo en cuya patogenia se ven implicados fenómenos vasculares trombóticos; es así como existen datos dispares, en relación a la asociación de las diferentes trombofilias hereditarias y el desarrollo de preeclampsia (PE), restricción de crecimiento intrauterino (RCIU), desprendimiento prematuro de placenta normoinserta (DPPNI) y muerte fetal intrauterina (FMIU). A continuación mencionaremos algunos de estos trabajos:

Kupferminc et al, compararon 110 mujeres que presentaron preeclampsia, RCIU, DPPNI, o FMIU con 110 mujeres con 1 o más embarazos exitosos. Se encontró la presencia de Factor V Leiden, mutación G20210A para gen de protrombina o mutación homocigota para MTHFR en 57 mujeres con complicaciones obstétricas (52%) y 19 mujeres en el grupo control (17%; p< 0,001). Del 52% de mujeres con complicaciones obstétricas, un 22% eran homocigotas para mutación del gen de la MTHFR, un 20% portaban el factor V Leiden y un 10% poseían la mutación G20210A en gen de protrombina.

Dekker et al , estudiaron a mujeres con preeclampsia severa y encontraron que 24,7% tenían déficit de proteína S, 16% tenían resistencia proteína C activada (RCPa), 17,7% hiperhomocisteinemia, y 29,4% poseían anticuerpos anticardiolipinas, ya sea IgG o IgM.

Rigo et al, investigaron 120 casos de preeclampsia severa y 101 controles, de las mujeres con PE, 18,3% portaban el factor V Leiden, comparado con el 3% de los controles (p< 0,001), y las mujeres con factor V Leiden tuvieron mayor incidencia de síndrome de Hellp, no hubo diferencias en la prevalencia de mutación homocigota de MTHFR.

De Vries et al realizaron un estudio en el cual se encontró hiperhomocisteinemia, de cualquier causa, en el 26% de los DPPNI, 11% de los RCIU y 38% de las mujeres con hijos de bajo peso al nacer. Otro estudio reveló que cerca del 30% de las pacientes estudiadas que presentaron un DPPNI portaban el factor V Leiden.

Mello et al estudiaron 46 mujeres con PE y 34 mujeres con historia de pérdida fetal en el segundo y tercer trimestre. La prevalencia de RCPa y factor V Leiden, fue significativamente mayor en mujeres con PE (26,1%) y en mujeres con pérdida fetal (23%) que el grupo control (3,8%).

Un importante estudio europeo, The European prospective Cohort on Trhombophilia (EPCOT) analizó el riesgo de pérdida fetal en una cohorte de 571 mujeres con trombofilia hereditaria conocida. El estudio mostró un OR de 3,6 para FMIU mayores de 28 semanas y 1,3 para aborto. El OR varió según el tipo de déficit, este fue de 5,2 para déficit de antitrombina 3,3 para déficit de proteína S, 2,3 para déficit de proteína C, 2,0 en mujeres con factor V Leiden.

Varios estudios han asociado la mutación G20210A del gen de protrombina a pérdida fetal, por ejemplo Martinelli et al, mostraron que ésta mutación aumenta tres veces el riesgo de pérdida fetal.

Kupferminc et al, en un estudio de casos y controles de mujeres con PE, RCIU, FMIU, DPPNI, mostraron que la mutación G20210A del gen de protrombina fue significativamente más prevalente en mujeres con RCIU, DPPNI y pérdidas fetales del segundo trimestre que los controles, sin embargo, no fue más frecuente en mujeres con PE, FMIU o aborto habitual.

También existen estudios que no han mostrado un incremento en el riesgo de complicaciones obstétricas, en especial PE y RCIU, en mujeres con trombofilias hereditarias.

Young et al, analizaron 281 pacientes con PE y 360 controles, en su estudio, el 11,7% de las mujeres con PE fueron homocigotas para la mutación C677T de la MTHFR versus el 11,4% de los controles. El 15,5% de las mujeres con PE eran heterocigotas para mutación del gen de la cystationina B-sintetasa, versus el 17,5% de los controles y 6,5% eran heterocigotos para el factor V Leiden versus el 4,7% de los controles, en resumen ninguna de las trombofilias estudiadas se asoció a un riesgo mayor de PE, en forma independiente o combinadas. Otro estudio que analizó 110 mujeres con PE versus 97 controles no demostró más riesgo de PE en mujeres con mutación G20210A del gen de protrombina o portadoras del factor V Leiden.

Claire et al , realizaron un estudio de casos y controles y encontraron que no hubo un incremento en el riesgo de RCIU en aquellas madres portadoras de mutación C677T del gen de MTHFR, Factor V Leiden y mutación G20210A del gen de protrombina.

Como hemos visto hay variados resultados en los diferentes estudios analizados, esto principalmente se debe a que las poblaciones analizadas, el tipo de estudio y los criterios de inclusión y exclusión son diferentes, lo que dificulta el análisis en conjunto de estos, sin embargo, la evidencia acumulada relaciona a las trombofilias hereditarias con varias complicaciones obstétricas. La alta prevalencia de trombofilias hereditarias en mujeres con PE, RCIU, DPPNI o FMIU debe estimularnos para lograr entender esta relación y así poder efectuar un mejor manejo de ellas.

6. Diagnóstico y manejoCreemos recomendable investigar la presencia de una trombofilia hereditaria en las siguientes condiciones:

antecedentes familiares documentados de trombofilia en sujetos sanos o historia familiar de trombosis en pacientes que cursan un evento tromboembólico agudo,

primer episodio supuestamente idiopático, enfermedad tromboembólica recurrente (más de 2 episodios), presentación en personas menores de 45 años, preeclampsia severa de instalación precoz, historia de mortinatos, RCIU no constitucional.

No se recomienda buscar en forma rutinaria la presencia de trombofilias en embarazadas, sólo se justifica dicho estudio en caso de historia familiar, personal de trombosis o luego de un episodio trombótico durante un embarazo previo.

Dado que el costo del estudio no es menor, se sugiere realizarlo en etapas, descartando inicialmente las trombofilias hereditarias más frecuentes (Resistencia proteína Ca, hiperhomocisteinemia, mutación G20210A gen de protrombina) para en forma escalonada llegar al estudio de patologías menos frecuentes (déficit de antitrombina III, déficit de proteína C y S).

También es importante destacar que además de la medición de valores plasmáticos totales es necesaria la medición de fracciones libres (déficit de proteína S y C) y realizar estudios funcionales, por ejemplo en HHC deben medirse los valores de homocisteina en ayuno y postcarga de metionina.

Otro punto a considerar, en cuanto a los exámenes a realizar, es la presencia de embarazo, el uso de anticoagulantes orales o heparina, ya que alteran los valores plasmáticos de algunos factores (proteína S, proteína C, antitrombina III). Algunos autores recomiendan que el mejor momento para realizar el estudio de trombofilias es 6 meses luego del evento trombótico, momento en el cual se debe decidir quienes continuarán usando terapia anticoagulante de por vida (trombosis recurrente, trombosis venosa cerebral o visceral, homocigotos para factor V Leiden, déficit de antitrombina, trombofilias combinadas, síndrome antifosfolípidos) .

El tratamiento del evento trombótico agudo es más o menos similar en todas las trombofilias, pero el manejo a largo plazo, la profilaxis de enfermedad tromboembólica y la morbilidad asociada, varía según el tipo de trombofilia, el número de eventos trombóticos, los sitios comprometidos y la presencia de otros factores de riesgo (Edad más de 35 años, parto por cesárea, reposo en cama prolongado, insuficiencia venosa de extremidades inferiores, obesidad)

7. Embarazo y anticoncepciónLos anticonceptivos orales combinados están contraindicados en mujeres con un episodio previo de TEV y esto no cambia con la presencia o la ausencia de una trombofilia hereditaria. No obstante, el dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel y los comprimidos con dosis bajas de progestágeno parecen ser seguros. En el embarazo, todas las mujeres con un episodio previo de TEV deberán recibir tromboprofilaxis durante las primeras seis semanas posparto. También se deberá ofrecer tromboprofilaxis prenatal a las mujeres con antecedentes de TEV no provocado o provocado por estrógenos. Aquéllas con un episodio previo provocado por un factor de riesgo transitorio menor no deben recibir sistemáticamente tromboprofilaxis prenatal, pero se les debe efectuar estudios para la tendencia trombofílica, ya que un resultado positivo podría hacer cambiar esta decisión. La presencia o la ausencia de una trombofilia hereditaria no afecta la dosis de heparina de bajo peso molecular empleada para la tromboprofilaxis en el embarazo, salvo en mujeres con deficiencia de antitrombina, donde las recomendaciones del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (Reino Unido, UK) aconsejan dosis más altas), aunque las recomendaciones de los EEUU no hacen esa distinción.

8. Tratamiento de los familiares asintomáticosPuesto que la anticoagulación prolongada de los familiares asintomáticos con trombofilia no se recomienda, sólo preocupa la posibilidad de tratar de prevenir episodios no provocados de TEV en los familiares. Los estudios indican que los familiares con trombofilia podrían recibir tromboprofilaxis o profilaxis más prolongada en situaciones de alto riesgo, pero no estaría indicada para familiares sin trombofilia. Los antecedentes familiares de TEV son de por sí un factor de riesgo de TEV, aunque no se hallen trombofilias hereditarias. Por lo tanto parece razonable ofrecer tromboprofilaxis en situaciones de alto riesgo a todos los familiares de primer grado de pacientes con TEV aunque el resultado de las pruebas de detección de trombofilia sea negativo.

Puesto que hallar una trombofilia hereditaria tiene poco impacto sobre el tratamiento de los familiares asintomáticos, las recomendaciones del National Institute for Health and Care Excellence aconsejan no ofrecer sistemáticamente pruebas de trombofilia a los familiares de primer grado de personas con antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar y trombofilia.

9. Embarazo, anticoncepción y tratamiento de reemplazo hormonalLa anticoncepción y el embarazo en familiares mujeres en edad fértil y el reemplazo hormonal en mujeres mayores se asocian con problemas específicos Según una revisión reciente, los anticonceptivos orales combinados aumentan el riesgo anual de TEV de 2 en 10000 a aproximadamente 510 en 10000 mujeres. Los riesgos parecen ser mayores en

mujeres con trombofilias hereditarias de familias proclives a la trombosis. La revisión de los anticonceptivos hormonales combinados por la European Medicines Agency indica que no se deben recetar anticonceptivos orales combinados a una mujer con predisposición para un trastorno de la coagulación y que la conveniencia de éstos se debe analizar si la mujer tiene un familiar cercano que haya sufrido un episodio tromboembólico antes de los 50 años. Puesto que las mujeres con antecedentes de TEV en un familiar de primer grado antes de los 50 años deben considerar otra forma de anticoncepción, no son necesarias las pruebas para trombofilia.

Las mujeres con antecedentes de TEV no provocada en un familiar de primer grado no deben emplear tratamiento de reemplazo hormonal, pero si éste se considera esencial, se les puede ofrecer tratamiento transdérmico, que parece no tener riesgo significativo de TEV.

Se debe evaluar el riesgo de trombosis venosa asociada con el embarazo en las embarazadas o las que planean un embarazo y tienen un familiar de primer grado con TEV no provocada o asociada con estrógenos. Esto debe incluir una pesquisa para trombofilia, ya que las recomendaciones del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists sugieren tromboprofilaxis prenatal si estas mujeres tienen deficiencia de antitrombina u homocigosidad o doble heterocigosidad para trombofilia hereditaria, aunque las recomendaciones de los EEUU aconsejan tromboprofilaxis prenatal sólo ante la homocigosidad para el factor V de Leiden o la mutación del gen de protrombina. Se debe considerar la tromboprofilaxis para todas las mujeres con antecedentes familiares de TEV y trombofilia ya conocida, especialmente ante otros factores de riesgo.

10. Morbilidad en el embarazoAunque el síndrome antifosfolipídico (una trombofilia adquirida) se asocia con complicaciones del embarazo, tales como aborto espontáneo y preclampsia, los estudios de casos y controles sobre el tema tuvieron resultados variables.

Las recomendaciones de los EEUU no aconsejan el tratamiento antitrombótico en mujeres con trombofilia hereditaria y antecedentes de complicaciones del embarazo. Sin embargo, un estudio de observación reciente indicó que la heparina de bajo peso molecular se asoció con disminución del riesgo de muerte fetal y de preclampsia grave de inicio precoz en los embarazos ulteriores de mujeres que habían sufrido una única muerte fetal por lo demás inexplicable a las 10 o más semanas de embarazo y padecían trombofilia hereditaria.

En un metanálisis reciente de estudios aleatorizados de heparina de bajo peso molecular en mujeres con complicaciones en embarazos anteriores causadas por la placenta, el 25% de las cuales tenían trombofilia, se sugiere que el tratamiento puede reducir los resultados adversos recurrentes, como la preclampsia, el aborto espontáneo en los últimos meses de embarazo y el nacimiento de neonatos de bajo peso para la edad gestacional. Aunque estos informes pueden renovar el interés en la heparina de bajo peso molecular para prevenir las complicaciones recurrentes del embarazo, aún no se conoce la importancia de las pruebas para la trombofilia hereditaria y es necesario continuar las investigaciones antes de considerar esta intervención.

Tema 3

1. Enfermedades de herencia autosómica.

Las enfermedades autosómicas dominantes suelen tener una frecuencia génica muy baja (la prevalencia de estas enfermedades es habitualmente inferior a 1 por cada 1000 individuos), y por tanto los homocigotos son extremadamente infrecuentes; de hecho, la homocigosidad para estas enfermedades es muchas veces letal y provoca abortos espontáneos. El árbol típico de una enfermedad autosómica dominante muestra individuos enfermos en todas las generaciones, afectando ambos sexos por igual. Cuando se ve una transmisión de padre enfermo a hijo varón, podemos descartar la presencia de una enfermedad ligada al cromosoma X. Para calcular el riesgo de padecer la enfermedad en la descendencia, se utilizan los cuadrados de Punnet, como se muestra en la siguiente figura para el caso de la unión entre un individuo heterocigoto enfermo (Aa) y un individuo sano (AA), pues este es el tipo de unión más frecuente en estas enfermedades. Mediante el uso de estos diagramas es fácil concluir que la mitad de la descendencia serán heterocigotos enfermos (Aa), y la otra mitad homocigotos sanos (AA). Dos individuos sanos, si efectivamente son homocigotos (veremos alguna excepción más adelante), no pueden tener descendencia con la enfermedad.

En la Figura 11.2 se muestra el cuadrado de Punnet en enfermedades de herencia autonómica dominante, en la que el tipo de matrimonio más frecuente es el de un individuo enfermo heterocigoto (un solo alelo mutado, representado por la letra minúscula) con un individuo sano (homocigoto con dos alelos A normales). El 50% de la descendencia (cuadrados rojos) pueden ser homocigotos sanos, y el otro 50% (cuadrados verdes) serán heterocigotos enfermos. Por tanto, cualquier hijo o hija de una matrimonio de este tipo tiene una probabilidad del 1/2 de padecer la enfermedad y una probabilidad de 1/2 de ser sano.

Ya se ha mencionado antes que es muy poco frecuente encontrar enfermos homocigotos (dos alelos mutados), pues esto exigiría la unión de dos heterocigotos enfermos. Sin embargo, hay algunas enfermedades autosómicas dominantes en la que esto sucede con mayor frecuencia de lo habitual, debido a que tienen una frecuencia génica más alta de lo habitual (no son letales, sino de comienzo tardío, por lo que permiten llegar a la edad fértil, tener descendencia y propagar la mutación). Un buen ejemplo de lo dicho es la Hipercolesterolemia familiar, una enfermedad autosómica dominante debida a mutaciones en el receptor de las LDL (lipoproteínas de baja densidad) que cursa con niveles altos de colesterol total y colesterol LDL, xantomas tendinosos, xantelasmas y aterosclerosis precoz. La enfermedad afecta a 1 de cada 500 individuos de la población, y es causa del 5% de los infartos de miocardio que se producen antes de los 60 años de edad. Como es una enfermedad que no altera la fertilidad, la frecuencia alélica es alta (en torno a 1 de cada 1000 alelos presentes en la población están mutados) y no es raro encontrar individuos homocigotos (en torno a 1 por millón). Los homocigotos están afectados con más gravedad que los heterocigotos, mostrando niveles más altos de colesterol y mayor riesgo de enfermedad coronaria. El análisis molecular de los individuos enfermos y de los miembros de su familia permite predecir la gravedad de la enfermedad,

establecer el riesgo en la descendencia y comenzar el tratamiento preventivo con dieta o fármacos hipolipemiantes. También se pueden encontrar individuos homocigotos en enfermedades autosómicas dominantes en las que existe una cierta predisposición a las uniones entre individuos enfermos. Esto último sucede, por ejemplo, en una enfermedad llamada acondroplasia. Los individuos que sufren esta enfermedad, dada su baja estatura, tienden a formar matrimonios entre ellos, lo que eleva la probabilidad de que aparezcan sujetos homocigotos.

Las enfermedades autosómicas recesivas requieren, por definición, que los individuos afectados sean homocigotos (dos alelos mutados) y, por tanto, sus progenitores son habitualmente portadores sanos heterocigotos. El árbol típico de un patrón autosómico recesivo muestra generaciones con algún miembro afectado, separadas por generaciones en las que no hay ningún individuo enfermo, patrón muy poco probable en transtornos dominantes. Se encuentran individuos enfermos de ambos sexos, y es muy frecuente la presencia de uniones con-sanguíneas (entre individuos que comparten un ancestro común, como primos, primos segundos, etc).

Figura 11.3 En el caso de las enfermedades de herencia autosómica recesiva, es necesario que ambos progenitores sean al menos heterocigotos. En la descendencia, existe una probabilidad del 25% de ser homocigoto sano (cuadrado rojo), el 50% de ser heterocigoto (portador sano, cuadrados azules) y un 25% de ser homocigoto enfermo (cuadrado verde).

Un buen ejemplo de enfermedad autosómica recesiva es la Fibrosis Quística del Páncreas, enfermedad debida a mutaciones en el gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), localizado en 7q31. La enfermedad afecta a 1 de cada 2.500 nacidos vivos de raza caucásica, lo que significa una frecuencia alélica del 0,02 (2% de los alelos presentes en la población están mutados) y una frecuencia de portadores del 0,04 (1 de cada 25 individuos de la población general son heterocigotos). La enfermedad surge por el mal funcionamiento de un canal de cloro, lo que provoca una mucoviscidosis (secreciones mucosas muy viscosas) que poco a poco conduce a la destrucción del tejido pulmonar y pancreático, además de provocar obstrucción intestinal en algunos neonatos. Se conocen alrededor de 400 mutaciones diferentes en el gen CFTR, pero en poblaciones europeas un 70% de los casos se deben a la deleción F508del, que deleciona 3 bases sin cambiar el marco de lectura:

SECUENCIA NORMAL:

GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT

Glu Asn Ile Ile Phe Gly Val

F508del

GAA AAT ATC AT- --T GGT GTT

Glu Asn Ile Ile Gly Val

Además de F508del, hay otras mutaciones que causan Fibrosis Quística y que se encuentran con frecuencia alélica mayor a 1%, de modo que el análisis de 8 mutaciones (incluyendo F508del) puede detectar hasta un 85-90% de los casos en poblaciones de origen europeo.

La Figura 11.4 muestra los árboles genealógicos típicos de las enfermedades con herencia autonómica dominante y autonómica recesiva. El pedigrí superior muestra una enfermedad con herencia autosómica dominante: todas las generaciones tienen individuos enfermos, afecta a ambos sexos por igual, y el porcentaje de enfermos es aproximadamente el 50% de la descendencia. El árbol inferior muestra una enfermedad de herencia autosómica recesiva: pocos individuos enfermos, saltando generaciones en las que no hay ninguno; el porcentaje medio de afectados es del 25%. Obsérvese la presencia de consanguinidad (matrimonio entre III-1 y III-2), típico de estas enfermedades.

Hay una serie de fenómenos —muchos de los cuales ya se han mencionado— que complican la evaluación de los árboles de enfermedades autosómicas dominantes y recesivas, y hacen que el cálculo de los riesgos en la descendencia sea menos fiable. A continuación se señalan los problemas más frecuentes:

Heterogeneidad genética de locus. Ya se ha mencionado que muchas enfermedades hereditarias pueden estar causadas por mutaciones en genes distintos, y se han visto algunos ejemplos. Esto se manifiesta, habitualmente, en la aparición de distintos patrones de herencia en familias diferentes. Así, por ejemplo, hemos visto un tipo de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth que sigue un patrón autosómico dominante (por duplicaciones del gen PMP22), pero también existen familias en las que esta enfermedad sigue un patrón ligado al sexo (por mutaciones en otro gen situado en el cromosoma X). Otro ejemplo notable es el Síndrome de Ehlers-Danlos, que puede estar causado por mutaciones en al menos 8 loci diferentes, dando lugar a familias con patrón autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado al sexo recesivo, dependiendo del gen implicado en cada caso. Lógicamente, la identificación del tipo de herencia en una familia concreta nos ayudará a predecir el gen afectado (y buscar mutaciones en el mismo, si es posible) y a estimar el riesgo de padecer la enfermedad en la descendencia.

Penetrancia incompleta. Hasta ahora hemos dado por supuesto que siempre que un gen está mutado se desarrollará la enfermedad correspondiente. Por desgracia para el profesional de la Medicina (pero por suerte para los pacientes), esto no se cumple en el 100% de los casos. De hecho, no es infrecuente encontrar árboles en los que un individuo ha transmitido una enfermedad dominante sin haber estado él mismo afectado por dicha enfermedad. En la figura puede observarse una familia afectada por una enfermedad autosómica dominante en la que el individuo II-4 (señalado por la flecha) ha heredado y transmitido la mutación, pero no ha llegado a desarrollar la enfermedad. Descartando la posibilidad de que se trate de una nueva mutación que ha surgido en ese individuo, ya que esa misma enfermedad estaba ya presente en los progenitores, hemos de concluir que este individuo es portador de la mutación pero no expresa la enfermedad. Este fenómeno se denomina "penetrancia incompleta", y es característico de algunas enfermedades dominantes, como por ejemplo el Retinoblastoma hereditario.

Expresividad variable. Muchas enfermedades hereditarias tienen manifestaciones clínicas complejas, con signos y síntomas que se pueden presentar en distintas combinaciones y con distinto grado de severidad. Se dice entonces que estas enfermedades tienen expresividad clínica variable. En algunos casos, como por ejemplo la Neurofibromatosis tipo 1, distintos miembros de una misma familia (todos con la misma mutación), pueden tener manifestaciones clínicas de la enfermedad muy dispares. No tenemos hoy en día una explicación clara para el fenómeno de la distinta expresividad de una misma mutación, pero es probable que esté originado por factores ambientales que influyen en el desarrollo de la enfermedad o por diferencias inter-individuales en otros genes que modifican la expresión del fenotipo.

Figura 11.5 En el árbol superior es evidente que la penetrancia de esta enfermedad no es del 100%, ya que el individuo II-2 ha transmitido la enfermedad (que había recibido de su madre) pero no manifiesta la enfermedad. El pedigrí inferior tiene símbolos partidos en cuadrantes, y sirve para ilustrar el concepto de expresividad variable. En una enfermedad con sintomatología compleja, se puede indicar en cada cuadrante del símbolo el tipo de afectación que sufre cada individuo. Por ejemplo, un cuadrante puede indicar afectación renal, otro cuadrante indica afectación neurológica, etc. En este pedigrí se observa que distintos individuos de la misma familia (que llevan, por tanto, la misma mutación) expresan la enfermedad de modos diversos, indicados por los distintos cuadrantes de sus símbolos.

Por lo que respecta al cálculo de riesgos, podemos resumir:

Las enfermedades de herencia autosómica dominante tienen, en general, frecuencias alélicas muy bajas (<0,001) y por eso los individuos homocigotos (ambos alelos mutados) son muy raros. Lo normal es encontrar cruces entre un heterocigoto y un homocigoto sano, por lo que el riesgo en la descendencia es de 50% heterocigotos enfermos y 50% homocigotos sanos. Por eso, para cada hijo el riesgo de recurrencia es del 50%, aunque siempre hay que tener en cuenta los factores que pueden modificar estos riesgos (penetrancia incompleta, expresividad variable, tasa de nuevas mutaciones).

En enfermedades de herencia autosómica recesiva, ambos progenitores tienen que ser al menos portadores, por lo que en la descendencia habrá 25% de enfermos (homocigotos con mutación), 25% de sanos (homocigotos sin mutación) y 50% de portadores sanos (heterocigotos). Por tanto, el riesgo de recurrencia es inicialmente ¼ (25%). Es importante recordar que la presencia de consanguinidad es un hecho muy frecuente en estas enfermedades. Más raramente hay matrimonios entre un portador sano y un enfermo homocigoto, en cuyo caso se produce un patrón de herencia cuasi-dominante con 50% de enfermos y 50% de portadores sanos en la descendencia. Una causa frecuente de consulta en el caso de enfermedades de herencia autosómica recesiva es el matrimonio entre un portador y un individuo de otra familia distinta en la que no existe la enfermedad. Lógicamente, el riesgo final para la descendencia dependerá fundamentalmente de la probabilidad que tenga este individuo de ser portador, lo cual, a su vez, depende de la tasa de portadores en la población general. Como se recordará, la ley de Hardy-Weinberg permite estimar esta tasa en función de la prevalencia de la enfermedad en esa población.

Figura 11.5 El video explica, con un ejemplo práctico, la herencia autosómica dominante que resulta del matrimonio entre un homocigoto enfermo y un portador heterocigoto sano de una enfermedad de herencia autosómica recesiva.

Tema 11.2 Enfermedades de herencia autosómica.

Las enfermedades autosómicas dominantes suelen tener una frecuencia génica muy baja (la prevalencia de estas enfermedades es habitualmente inferior a 1 por cada 1000 individuos), y por tanto los homocigotos son

extremadamente infrecuentes; de hecho, la homocigosidad para estas enfermedades es muchas veces letal y provoca abortos espontáneos. El árbol típico de una enfermedad autosómica dominante muestra individuos enfermos en todas las generaciones, afectando ambos sexos por igual. Cuando se ve una transmisión de padre enfermo a hijo varón, podemos descartar la presencia de una enfermedad ligada al cromosoma X. Para calcular el riesgo de padecer la enfermedad en la descendencia, se utilizan los cuadrados de Punnet, como se muestra en la siguiente figura para el caso de la unión entre un individuo heterocigoto enfermo (Aa) y un individuo sano (AA), pues este es el tipo de unión más frecuente en estas enfermedades. Mediante el uso de estos diagramas es fácil concluir que la mitad de la descendencia serán heterocigotos enfermos (Aa), y la otra mitad homocigotos sanos (AA). Dos individuos sanos, si efectivamente son homocigotos (veremos alguna excepción más adelante), no pueden tener descendencia con la enfermedad.

En la Figura 11.2 se muestra el cuadrado de Punnet en enfermedades de herencia autonómica dominante, en la que el tipo de matrimonio más frecuente es el de un individuo enfermo heterocigoto (un solo alelo mutado, representado por la letra minúscula) con un individuo sano (homocigoto con dos alelos A normales). El 50% de la descendencia (cuadrados rojos) pueden ser homocigotos sanos, y el otro 50% (cuadrados verdes) serán heterocigotos enfermos. Por tanto, cualquier hijo o hija de una matrimonio de este tipo tiene una probabilidad del 1/2 de padecer la enfermedad y una probabilidad de 1/2 de ser sano.

Ya se ha mencionado antes que es muy poco frecuente encontrar enfermos homocigotos (dos alelos mutados), pues esto exigiría la unión de dos heterocigotos enfermos. Sin embargo, hay algunas enfermedades autosómicas dominantes en la que esto sucede con mayor frecuencia de lo habitual, debido a que tienen una frecuencia génica más alta de lo habitual (no son letales, sino de comienzo tardío, por lo que permiten llegar a la edad fértil, tener descendencia y propagar la mutación). Un buen ejemplo de lo dicho es la Hipercolesterolemia familiar, una enfermedad autosómica dominante debida a mutaciones en el receptor de las LDL (lipoproteínas de baja densidad) que cursa con niveles altos de colesterol total y colesterol LDL, xantomas tendinosos, xantelasmas y aterosclerosis precoz. La enfermedad afecta a 1 de cada 500 individuos de la población, y es causa del 5% de los infartos de miocardio que se producen antes de los 60 años de edad. Como es una enfermedad que no altera la fertilidad, la frecuencia alélica es alta (en torno a 1 de cada 1000 alelos presentes en la población están mutados) y no es raro encontrar individuos homocigotos (en torno a 1 por millón). Los homocigotos están afectados con más gravedad que los heterocigotos, mostrando niveles más altos de colesterol y mayor riesgo de enfermedad coronaria. El análisis molecular de los individuos enfermos y de los miembros de su familia permite predecir la gravedad de la enfermedad, establecer el riesgo en la descendencia y comenzar el tratamiento preventivo con dieta o fármacos hipolipemiantes. También se pueden encontrar individuos homocigotos en enfermedades autosómicas dominantes en las que existe una cierta predisposición a las uniones entre individuos enfermos. Esto último sucede, por ejemplo, en una enfermedad llamada acondroplasia. Los individuos que sufren esta enfermedad, dada su baja estatura, tienden a formar matrimonios entre ellos, lo que eleva la probabilidad de que aparezcan sujetos homocigotos.

Las enfermedades autosómicas recesivas requieren, por definición, que los individuos afectados sean homocigotos (dos alelos mutados) y, por tanto, sus progenitores son habitualmente portadores sanos heterocigotos. El árbol típico de un patrón autosómico recesivo muestra generaciones con algún miembro afectado, separadas por generaciones en las que no hay ningún individuo enfermo, patrón muy poco probable en transtornos dominantes. Se encuentran individuos enfermos de ambos sexos, y es muy frecuente la presencia de uniones con-sanguíneas (entre individuos que comparten un ancestro común, como primos, primos segundos, etc).

Figura 11.3 En el caso de las enfermedades de herencia autosómica recesiva, es necesario que ambos progenitores sean al menos heterocigotos. En la descendencia, existe una probabilidad del 25% de ser homocigoto sano (cuadrado rojo), el 50% de ser heterocigoto (portador sano, cuadrados azules) y un 25% de ser homocigoto enfermo (cuadrado verde).

Un buen ejemplo de enfermedad autosómica recesiva es la Fibrosis Quística del Páncreas, enfermedad debida a mutaciones en el gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), localizado en 7q31. La enfermedad afecta a 1 de cada 2.500 nacidos vivos de raza caucásica, lo que significa una frecuencia alélica del 0,02 (2% de los alelos presentes en la población están mutados) y una frecuencia de portadores del 0,04 (1 de cada 25 individuos de la población general son heterocigotos). La enfermedad surge por el mal funcionamiento de un canal de cloro, lo que provoca una mucoviscidosis (secreciones mucosas muy viscosas) que poco a poco conduce a la destrucción del tejido pulmonar y pancreático, además de provocar obstrucción intestinal en algunos neonatos. Se conocen alrededor de 400 mutaciones diferentes en el gen CFTR, pero en poblaciones europeas un 70% de los casos se deben a la deleción F508del, que deleciona 3 bases sin cambiar el marco de lectura:

SECUENCIA NORMAL:

GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT

Glu Asn Ile Ile Phe Gly Val

F508del

GAA AAT ATC AT- --T GGT GTT

Glu Asn Ile Ile Gly Val

Además de F508del, hay otras mutaciones que causan Fibrosis Quística y que se encuentran con frecuencia alélica mayor a 1%, de modo que el análisis de 8 mutaciones (incluyendo F508del) puede detectar hasta un 85-90% de los casos en poblaciones de origen europeo.

La Figura 11.4 muestra los árboles genealógicos típicos de las enfermedades con herencia autonómica dominante y autonómica recesiva. El pedigrí superior muestra una enfermedad con herencia autosómica dominante: todas las generaciones tienen individuos enfermos, afecta a ambos sexos por igual, y el porcentaje de enfermos es aproximadamente el 50% de la descendencia. El árbol inferior muestra una enfermedad de herencia autosómica recesiva: pocos individuos enfermos, saltando generaciones en las que no hay ninguno; el porcentaje medio de afectados es del 25%. Obsérvese la presencia de consanguinidad (matrimonio entre III-1 y III-2), típico de estas enfermedades.

Hay una serie de fenómenos —muchos de los cuales ya se han mencionado— que complican la evaluación de los árboles de enfermedades autosómicas dominantes y recesivas, y hacen que el cálculo de los riesgos en la descendencia sea menos fiable. A continuación se señalan los problemas más frecuentes:

Heterogeneidad genética de locus. Ya se ha mencionado que muchas enfermedades hereditarias pueden estar causadas por mutaciones en genes distintos, y se han visto algunos ejemplos. Esto se manifiesta, habitualmente, en la aparición de distintos patrones de herencia en familias diferentes. Así, por ejemplo, hemos visto un tipo de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth que sigue un patrón autosómico dominante (por duplicaciones del gen PMP22), pero también existen familias en las que esta enfermedad sigue un patrón ligado al sexo (por mutaciones en otro gen situado en el cromosoma X). Otro ejemplo notable es el Síndrome de Ehlers-Danlos, que puede estar causado por mutaciones en al menos 8 loci diferentes, dando lugar a

familias con patrón autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado al sexo recesivo, dependiendo del gen implicado en cada caso. Lógicamente, la identificación del tipo de herencia en una familia concreta nos ayudará a predecir el gen afectado (y buscar mutaciones en el mismo, si es posible) y a estimar el riesgo de padecer la enfermedad en la descendencia.

Penetrancia incompleta. Hasta ahora hemos dado por supuesto que siempre que un gen está mutado se desarrollará la enfermedad correspondiente. Por desgracia para el profesional de la Medicina (pero por suerte para los pacientes), esto no se cumple en el 100% de los casos. De hecho, no es infrecuente encontrar árboles en los que un individuo ha transmitido una enfermedad dominante sin haber estado él mismo afectado por dicha enfermedad. En la figura puede observarse una familia afectada por una enfermedad autosómica dominante en la que el individuo II-4 (señalado por la flecha) ha heredado y transmitido la mutación, pero no ha llegado a desarrollar la enfermedad. Descartando la posibilidad de que se trate de una nueva mutación que ha surgido en ese individuo, ya que esa misma enfermedad estaba ya presente en los progenitores, hemos de concluir que este individuo es portador de la mutación pero no expresa la enfermedad. Este fenómeno se denomina "penetrancia incompleta", y es característico de algunas enfermedades dominantes, como por ejemplo el Retinoblastoma hereditario.

Expresividad variable. Muchas enfermedades hereditarias tienen manifestaciones clínicas complejas, con signos y síntomas que se pueden presentar en distintas combinaciones y con distinto grado de severidad. Se dice entonces que estas enfermedades tienen expresividad clínica variable. En algunos casos, como por ejemplo la Neurofibromatosis tipo 1, distintos miembros de una misma familia (todos con la misma mutación), pueden tener manifestaciones clínicas de la enfermedad muy dispares. No tenemos hoy en día una explicación clara para el fenómeno de la distinta expresividad de una misma mutación, pero es probable que esté originado por factores ambientales que influyen en el desarrollo de la enfermedad o por diferencias inter-individuales en otros genes que modifican la expresión del fenotipo.

Figura 11.5 En el árbol superior es evidente que la penetrancia de esta enfermedad no es del 100%, ya que el individuo II-2 ha transmitido la enfermedad (que había recibido de su madre) pero no manifiesta la enfermedad. El pedigrí inferior tiene símbolos partidos en cuadrantes, y sirve para ilustrar el concepto de expresividad variable. En una enfermedad con sintomatología compleja, se puede indicar en cada cuadrante del símbolo el tipo de afectación que sufre cada individuo. Por ejemplo, un cuadrante puede indicar afectación renal, otro cuadrante indica afectación neurológica, etc. En este pedigrí se observa que distintos individuos de la misma familia (que llevan, por tanto, la misma mutación) expresan la enfermedad de modos diversos, indicados por los distintos cuadrantes de sus símbolos.

Por lo que respecta al cálculo de riesgos, podemos resumir:

Las enfermedades de herencia autosómica dominante tienen, en general, frecuencias alélicas muy bajas (<0,001) y por eso los individuos homocigotos (ambos alelos mutados) son muy raros. Lo normal es encontrar cruces entre un heterocigoto y un homocigoto sano, por lo que el riesgo en la descendencia es de 50% heterocigotos enfermos y 50% homocigotos sanos. Por eso, para cada hijo el riesgo de recurrencia es del 50%, aunque siempre hay que tener en cuenta los factores que pueden modificar estos riesgos (penetrancia incompleta, expresividad variable, tasa de nuevas mutaciones).

En enfermedades de herencia autosómica recesiva, ambos progenitores tienen que ser al menos portadores, por lo que en la descendencia habrá 25% de enfermos (homocigotos con mutación), 25% de sanos (homocigotos sin mutación) y 50% de portadores sanos (heterocigotos). Por tanto, el riesgo de recurrencia es inicialmente ¼ (25%). Es importante recordar que la presencia de consanguinidad es un hecho muy frecuente en estas enfermedades. Más raramente hay matrimonios entre un portador sano y un enfermo homocigoto, en cuyo caso se produce un patrón de herencia cuasi-dominante con 50% de enfermos y 50% de portadores sanos en la descendencia. Una causa frecuente de consulta en el caso de enfermedades de herencia autosómica recesiva es el matrimonio entre un portador y un individuo de otra familia distinta en la que no existe la enfermedad. Lógicamente, el riesgo final para la descendencia dependerá fundamentalmente de la probabilidad que tenga este individuo de ser portador, lo cual, a su vez, depende de la tasa de portadores en la población general. Como se recordará, la ley de Hardy-Weinberg permite estimar esta tasa en función de la prevalencia de la enfermedad en esa población.

Figura 11.5 El video explica, con un ejemplo práctico, la herencia autosómica dominante que resulta del matrimonio entre un homocigoto enfermo y un portador heterocigoto sano de una enfermedad de herencia autosómica recesiva.

Tema 11.3 Estructura de los cromosomas sexuales humanos.

Lo que ahora conocemos como cromosomas X e Y, formaban una pareja de autosomas hace aproximadamente 300 millones de años. Los datos más recientes apoyan la llamada "ley de Ohno" (formulada por Susumu Ohno en 1967), que dice que el primer paso en el proceso de creación del dimorfismo de los cromosomas sexuales en mamíferos fue la fijación del gen responsable del desarrollo del sexo masculino en uno de los cromosomas (el que se convertiría en el futuro cromosoma Y) y su pérdida en el otro cromosoma del par (el futuro X). Después, la limitación progresiva de recombinación entre ambos cromosomas condujo a una evolución separada: el Y perdió material rápidamente por la falta de recombinación, sufrió varias duplicaciones y se quedó con pocos genes, de los cuales un gran porcentaje tienen homólogos en el X. El cromosoma X, en cambio, se conservó mejor gracias a la existencia de recombinación entre las dos copias presentes en mujeres, y fue evolucionando progresivamente desdemetaterios (mamíferos sin placenta, como los marsupiales) a euterios (mamíferos con placenta). Al final, el cromosoma X actual conserva una región del autosoma ancestral de prototerios(mamíferos que ponen huevos), además de otra región “añadida” después de la separación de los metaterios. Actualmente, ambos cromosomas sexuales sólo se recombinan entre ellos en las dos pequeñas regiones pseudoautosómicas que están en los extremos de cada brazo. La secuenciación completa del cromosoma X en el año 2005 ha aclarado la estructura de los cromosomas X e Y:

En el cromosoma X se pueden distinguir:

Dos regiones pseudoautosómicas PAR1 y PAR2, por las que se recombinan los cromosomas X e Y (al menos una recombinación en PAR1 es necesaria en la meiosis masculina). PAR1 (en Xp e Yp) tiene un tamaño de 2,7 Mb, mientras que PAR2 (en el extremo del brazo largo de ambos cromosomas) mide 330 kb.

Una gran región conservada (XCR, "X-conserved region") que ocupa la mayor parte del brazo largo del cromosoma X. Esta es la secuencia más antigua y representa los restos del autosoma original de prototerios

del que se originaron los cromosomas X e Y actuales. Una pequeña porción de ésta región se encuentra transpuesta al cromosoma Y (XTR, "X-transposed region"), calculándose que dicha transposición tuvo lugar hace 5 millones de años, después de la separación de humanos y chimpancés.

Una región "añadida" (XAR, "X-added region") más joven que XCR, al parecer incorporada al cromosoma X a partir de otro autosoma hace unos 100 millones de años en mamíferos placentarios (euterios). Esta región representa la mayor parte del brazo corto del cromosoma X actual. Algunos fragmentos de la porción más distal de este brazo, cercanos a la PAR1, están también presentes en el cromosoma Y, distinguiéndose hasta 12 bloques de homología entre ambos cromosomas.

De los aproximadamente 1.000 genes que hay en el cromosoma X, 54 tienen un homólogo funcional en el Y: 24 de ellos están en PAR1, 5 en PAR2 y 25 en las regiones no-recombinantes de ambos cromosomas. De éstos 25, 15 están en la XAR y 3 en XTR; los 7 genes restantes se localizan en la XCR y por eso se piensa que descienden del autosoma ancestral.

La Figura 11.6 muestra la estructura de los cromosomas X e Y humanos. Los cromosomas X e Y conservan regiones de homología, especialmente en el brazo corto. Esta Figura muestra ambos cromosomas, señalando la región conservada (XCR) y la región añadida (XAR) en el cromosoma X. Además, se observa la región que se transpuso desde el brazo largo del X (XTR, en verde) al brazo corto del Y. La figura también muestra las dos regiones pseudoautosómicas (PAR, en morado). A la izquierda se muestra la posición de los genes que escapan a la inactivación (puntos rojos). La mayor parte de éstos reside en el brazo corto del X, y muchos de ellos tienen un homólogo en el Y. Esto se muestra con más detalle a la derecha, donde se observan los bloques de homología entre el X y el Y (en distintos colores).

El cromosoma Y es el más peculiar de todos los cromosomas humanos, ya que sólo 23 Megabases (de un total estimado de 50 Mb) están formadas por eucromatina. Por ello, este cromosoma es también el más pobre en genes. La peculiar estructura del cromosoma Y actual se debe a su comportamiento durante la meiosis: lógicamente, no puede quedar sin emparejar durante la meiosis, y de hecho se empareja con el cromosoma X a través de las dos regiones pseudoatosómicas que contiene en los extremos del brazo corto y del brazo largo, respectivamente. El resto del cromosoma Y no se recombina nunca, y por esto ha ido acumulando mutaciones y degenerando con el tiempo. La región eucromática del Y comprende unas 22 Mb (el resto del cromosoma es heterocromatina) y está constituida por 3 tipos de secuencias: i) un bloque de 3,4 Mb fruto de una transposición procedente del X (XTR, región transpuesta desde el X); ii) un total de 8,6 Mb de secuencias derivadas del cromosoma X, que representan las regiones derivadas del cromosoma ancestral; y iii) un total de 10,2 Mb de regiones palindrómicas, distribuidas en 7 bloques. En total, en el cromosoma Y sólo se han encontrado 158 unidades transcripcionales, entre las que destacan 27 genes que tienen homólogos claros en el cromosoma X. De éstos, 13 están degenerados y se han convertido en pseudogenes; los 14 restantes son auténticos genes que se expresan en varios tejidos, con la excepción de SRY (que sólo se expresa en células germinales masculinas). Todos estos genes se localizan fundamentalmente en las regiones derivadas del X. Por el contrario, en las regiones palindrómicas hay unos 60 genes, agrupados en 9 familias, que sólo se expresan en el tejido testicular y que no tienen un homólogo claro en el cromosoma X: estos genes parecen codificar proteínas necesarias para la fertilidad masculina. Por lo que respecta al papel de las regiones palindrómicas, parecen tener una importancia clave en el mantenimiento de la secuencia y

estructura del cromosoma Y: la recombinación entre los brazos de cada palíndromo y la conversión de secuencias entre ellos evita la rápida degeneración que tendría lugar por la ausencia de recombinación entre los cromosomas X e Y en esta región.

Figura 11.7 Se observa la estructura del cromosoma Y (la heterocromatina en gris), especialmente la región eucromática que se muestra ampliada a la derecha. En ésta se distinguen fundamentalmente los tres tipos de secuencias que se indican con distintos colores.