Inhibidores de la proteasa de vih
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INHIBIDORES DE LA PROTEASA DE VIH
PROTEASA?
• IMPORTANTE PARA LA EL CICLO REPLICATIVO Y LA MADUREZ VIRAL
• PROCESAMIENTO DE LOS POLIPROTEINAS O PRECUERSORES PROTEICOS gag Y gag polDERIVADOS DE LA TRADUCCION DE DICHOS GENES.
• DAR LUGAR A LA PROTEINAS ESTRUCTURALES Y ENZIMAS VIRALES EN LA ULTIMA FASE DE ENSAMBLAJE VIRAL.
QUE HACEN LOS INHIBIDORES?
• LA INHIBICION DE LA PROTEASA LLEVA CINSIGO LA FORMACION DE PARTICULAS VIRALES DESORGANIZADAS ESTRUCTURAL Y FUNCIONALMENTE Y POR LO TANTO EL VIRUS PIERDE SU CAPACIDAD INFECTANTE.
• ACTIVOS FRENTE VIH-1 Y VIH-2 .
CARACTERISTICAS DE LOS IP.
• NO PROCESAMIENTO INTRACELL• ACTIVOS FRENTE A TODA CELL INFECTADA
AGUDO U CRONICAMENTE INCLUSO MACROFAGOS.
• METABOLISMO HEPATICO OXIDATIVO (CP 450)• ISOENZOMAS CYP3A4 Y CYP2C19• BIODISPONIBILIDAD ORAL BAJA• UNION FACILITADA LAS PROTEINAS
PLASMATICAS.• ALTA INTERACCION DE MEDICAMENTOS
SAQUINAVIR
• POLIPETIDO • ENCAJA EN LOS PUNTOS ACTIVOS DE LA
PROTEASA.• RESISTENCIAS POR MUTACIONES EN CODON 48 Y
90• 50% EN MONOTERAPIA PX HACEB RESISTENCIA
AL AÑO.• BAJA BD ORAL 4% PERO MEJORA CON
MEDICAMENTOS RICOS EN GRASAS• UNION A LA PROTEINA PLASMATICA EN UN 98%.• NO ATRAVIEZA LA BARRERA PLACENTARIA
SAQUINAVIR
METABOLISMO: CP 450 – CYP3A4
ELIMINACION: HECES (88%) ORINA MINIMA.
EFECTOS ADVERSOS: BIEN TOLERADO
ERUPCIOONES CUTANEAS, CEFALEA, NEUROPATIAS PERIFERICA, DIARREA, MALESTAR ABDOMINAL, ULCERAS ORALES, NAUSEAS, FIEBRE, ASTENIA, ANEMIA HEMOLITICA. (GENERALES DE TODOS IP)
SAQUINAVIR
• INTERRACCIONES:
• LA RIFAMPICINA []PLASMATICA DEL FARMACO YA QUE INDUCEN AL CYP3A4
• Y [] RIFABUTINA (40%) FENOBARBITAL, FENITOINA, DEXAMETASONA,CARBAMAZEPINA.
• LOS QUE AUMENTAN LOS NIVELES YA QUE INHIBEN AL CYP3A4 KETOCONAZOL FLUCONAZOL, ETC.
• RANITIDINA Y EL JUGO DE TORONJA AUMENTA LA []
• RITONAVIR SE ADMINISTRA SIMULTANEAMENTE
SAQUINAVIR
• SINERGIA COMBIANCION DOBLE O TRIPLE CON OTRO DE ANTIRETROVIRICO DE LA TI Y IP.
• SE RECOMIENDA DOSIS DE 600MG/8h VIA ORAL ADMINISTRADA CON ALIMENTOS.
RITONAVIR
• PEPTIDOMIMETICO Y COMPETITIVO DEL LUGAR ACTIVO DE LA PROTEASA
• BD ORAL : (60-70%) LA MEJOR
• MAS POTENTE DE TODOS
• SE DISTRIBUYE MUY BIEN POR T. LINFOIDE
• METABOLISMO : CP 450 ES INHIBIDOR DE LA CPY3A4 Y OTRAS ISOENZIMAS
• ELIMINACION POR HECES (86%) 34% INALTERADO Y (11%) POR ORINA.
RITONAVIR
• EFECTOSADVERSOS: MOLESTIAS GI, ALTERACIONES DEL GUSTO, PARESTESIA PERIFERICA, TRANSAMINASAS Y TRIGLICERIDOS, HEMORRAGIAS ESPONTANEAS EN PX HEMOFILICOS.
RITONAVIR
• INHIBIDOR DE LA CYP3A4 Y CYP2D6 DISMINUYENDO EL METABOLISMO DE FARMACOS AFECTADOS POR ESTAS ISOENZIMAS.
• PERO AUMENTA SU METABOLISMO CON FORMACOS QUE INDUZCAN A LA CYP3A4.
• (alprazolam, amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, clorazepato, clozapina, dextropropoxifeno, diazepam, dihidroergotamina, encainida, estazolam, ergotamina, flecainida, flurazepam, midazolam, meperidina, piroxicam, propafenona, quinidina, rifabutina, terfenadina, triazolam y zolpidem). Otros fármacos, como dexametasona, ketaconazol, itraconazol, metadona, claritromicina, etc., pueden presentar también interacciones importantes. Asimismo, inhibe intensamente el metabolismo de otros inhibidores de la proteasa.
• NO DAR METRODINAZOL POR EL CONTENIDO DE ALCOHOL
RITONAVIR
• ADMINISTRACION: VIA ORAL DOSIS DE 600mg/12h. SE PUEDE COMBINAR CON SUS ANALOGOS IP.
• EN MONOTERAPIA LOS PX HACEN RESISTENCIA 90% ANTES DEL AÑO MUTACIONES EN MUCHOS CODONES EJ: 82, 54, 36, 71 ETC.
• RESISTENCIA CRUZADA CON INDINAVIR Y NELFINAVIR EXCEPTO SAQUINAVIR.
INDINAVIR
• SELECTIVO DE LA PROTEAS VIH-1 UNION REVERSIBLE AL SITIO ACTIVO DE LL 20%A PROTEASA
• BD ORAL MAYOR AL 30%
• DISMINUYE CON LOS ALIMENTOS
• BAJA UNION A LA PROTEINAS PLAS. 60%
• METABOLISMO HEPATICO : CP450 (CYP3A4)
• ELIMINACION RENAL20%
INDANAVIR
• EFECTOS ADVERSOS:
• NEFROLITIASIS HIPERBILIRRUBINEMIA
• SANGRADOS ESPONTANEOS
• PIEL SECA
• LIPODISTROFIA
• HIPERGLICEMIA
INDINAVIR
• INTERACION CON: rifampicina, rifabutina, ketoconazol y cisaprida. En general, los fármacos que inducen la CYP3A4 (fenobarbital, fenitoína, dexametasona, carbamazepina,etc.) pueden reducir su nivel plasmático. El ritonavir aumenta sus niveles.
• RESISTENCIAS A LAS POCAS SEMANAS PR EL CODON 82
• RESISTENCIA CRUZADA CON RITONAVIR
NELFINAVIR
• INHIBIDOR REVERSIBLE AL SITIO ACTIVO DE LAS PROTEASA.
• RESISTENCIA EN EL CODON 30 DE LA PROTEASA
• MAX [] 2 A 4h
• COMIDAS RICAS EN GRASAS
• 1250 MG/12h COMPRIMIDOS 625mg/
• METABOLISMO: CYP2C19, CYP3A4 Y CYP2D6
NELFINAVIR
• UNICO CON METABOLITO ACTIVO IP:
HIDROX-T-BUTILAMIDA (M8) SE FORMA GRACIAS AL CYP2C19, EFECTO ANTIVIRAL IGUAL QUE EL ORIGINAL.
• ELIMANCION POR HECES Y 2% POR ORINA
• LAS HEPATOPATIAS AUM SU [] PLAMSTICA DEL ORIGINAL Y EL METABOLITO DISM A NIVEL PLASMATICO.
• SE FIJA EN UN 98% A LAS PROTEINAS PLASMATICA.
• LCR : POR LA Pgplas
NELFINAVIR
• EFECTOS ADVERSOS:• DIARREA CRONICA SEMILIQUIDA HASTA POR 3
MESES.• INTOLERACIA A LA GLUCOSA• AUMENTA EL COLESTEROL TOTAL Y LOS
TRIGLICERIDOS.• PRECAUCIONES E INTERACCIONES:• RIFAMPICINA • ANTICONCEPTIVOS ORALES• SE PUEDE DAR CON ALIMENTOS.
AMPRENAVIR O FOSAMPRENAVIR
• NO PEPTIDO, CONTIENE UN FRAGMENTO SULFONAMIDA. RESPONSABLE DE LOS EFECTOS ADVERSOS DERMICOS.
• FOSAMPRENAVIR –PROFARMACO-FOSFONOOXI DE AMPRENAVIR POSEE MAYOR HIDROSOLUBILIDAD REDUCE EL # DE PASTILLAS DE 16 A 4.
• FOSAMPRENAVIR: EFICAZ MEJOR TOLERANCIA AMPRENAVIR SALIO DEL MERCADO.
AMPRENAVIR Y FOSAMPRENAVIR
• RESISTENCIA: CODON 50 Y 84
• ADMINISTRACION: ORAL CON ALIMENTOS
• EL PROFARMACO SE DESFOSFORILA Y FORMA AMPRENAVIR Y ES 2000 VECES MAS HIDROSOLUBLE.
• SE FIJA A LA PROTEINA PLASMATICA 90% (GPαACIDA)
• ELIMINACION HEPATICA Y SE EXCRETA POR VIA BILIAR IND E INB DEL CYP3A4
AMPRENAVIR Y FOSAMPRENAVIR
• INTERACCION RITONAVIR AUM [] DE AMPRENAVIR AL INHIBIR EL CYP3A4 Y BAJAS DOSIS MAS EFICAZ.
• DOSIS: 600mg/12h.
• EFECTOS ADVERSOS: TIPICOS DE LOS IP Y ERUPCIONES CUTANEAS
LOPINAVIR
• PEPTIDOMIMETICO
• 10 VECES MAS POTENTES QUE LA RITONAVIR.
• PERO SE COMBINA CON ESTE PARA INHIBIE EL METABOLISMO DEL CYP3A4Y ELEVAR ASI SU []
• RESISTENCIA POR LOS CODONES: 10. 20, 24, 32 ETC.
• BD: 50% POR MEDICAMENTOS AUM EN GRASAS
• 99%DEL COMPUESTO ORIGINAL ESTA EN PLASMA Y EL 3% EN ORINA SIN METABOLIZARSE
LOPINAVIR
• ESCASA PENETRACION FRACCIONADA DEL LCR Y SEMEN.
• AUMENTA EL COLESTEROL TOTAL Y LOS TRIGLICERIDOS.
• INTERACCIONES : CON TODOS LOS ANTERIORES Y ANTICONCEPTIVOS ORALES.
ATAZANAVIR
• PEPTIDO +ENZIMA: AZAPEPTIDO.
• SE FIJA REVERSIBLEMENTE AL SITIO ACTIVO DE LA PROTEASA IMPIDIENDO LA MADURACION.
• RESISTENCIA X MUTACION EN EL CODON 50
• ADMINISTRACION ORAL
• []MAX APROX 2h.
• BD 70% CON COMIDAS LIGERAS EN GRASAS.
• POSIBLEMNET DEL PH
ATAZANAVIR
• METABOLISMO HEPATICO POR CYP3A4.
• 7% SE EXCRETA SIN CAMBIO POR ORINA.
• SEMIVIDA (400mg) 7H
• SEMIVIDA (600mg) 10H
• SE FIJA A LA PROTEINA PLASMATICA (ALB-GPαACIDA).
• LCR: BAJA 3% BHE
ATAZANAVIR
• EFECTOS ADVERSOS: INDINAVIR Y ATAZANAVIR PRODUCEN HIPERBILIRRUBINEMIA 5% PX PRESENTA ICTERIA.
• NO AFECTA LOS TRIGLICERIDOS Y COLESTEROL
• INTOLERANCIA A LA GLUCOSA O SENSIBILIDAD DE LA INSULINA.
• INTERACCION CON RIFAMPICINA
• RITONAVIR DISMINUYE SU TIEMPO DE ELIM.