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Inhibidores de SGLT2. Mecanismos de acción en diabetes y enfermedad cardiovascular y renal. Consideraciones de empleo clínico
Dr. Xavier García-Moll Marimon
iSGLT2 y enfermedad cardiovascular
CV, cardiovascular; HDL-C, colesterol lipoproteína de alta densidad; LDL-C, colesterol lipoproteína de baja densidad; SGLT2, co-transportador-2 sodio-glucosa; SNS, sistema nervioso simpático
Basado en estudios clínicosy mecanísticos
ê Pesoê Adiposidad visceral
ê Presión arterialê Rigidez arterial
ê Glucosaê Insulina
ê AcitividadSNS (?)
ê Albuminuria
ê Ácido úrico
Mecanismos nuevos (?)
é LDL-Cé HDL-C
ê Triglicéridos
ê Estrés oxidativo
Inzucchi SE et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90
Zinmad B et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117
HbA1c
Cintura
Peso
Presión arterial sistólica
Turnbull FM et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52(11):2288-29Law MR. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:b1665CTT Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670
Potenciales efectos protectores vascularesde los inhibidores SGLT2 basados en los efectos cardiometabólicos
EMPA-REG OUTCOME: ¿cómo se explicael beneficio en mortalidad?
Ausencia de relación dosis-efecto
Sin aumento FC
Zinmad B et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117
Efectos clásicos, ¿cardio adicional?
Gaede P et al. Effect of a Multifactorial Intervention on Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-91Zinmad B et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117
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Hematocrito y beneficio cardiovascular
Inzucchi SE, et al. Diab Care 2018;41:356-63
El tratamiento con empagliflozina no debe iniciarse en pacientes con una TFGe inferior a 60 ml/min/1,73m2 o un CrCl <60 ml/min
El tratamiento con iSGLT2 debe interrumpirse cuando la TFGe se encuentre sistemáticamente por debajo de 45 ml/min/1,73 m2
o el CrCl se encuentre sistemáticamente por debajo de 45 ml/min
Subestudio pre-especificado de EMPA-REG: es igual de beneficioso con aclaramiento renal inferior a 60 ml/min/1,73m2
…De hecho, disminuye la proteinuria de los que tienen la función renal más afectada
¿Acción renal?
El glucagón es importante en la regulación de la captación de glucosa por el miocardio y modula la función cardiaca
El glucagón también tiene una acción inotrópica directa, a través del aumento de AMPc y la activación de los corrientes miocárdicos de calcio iónico
Además, el glucagón tiene efectos antiarrítmicos
Casagrande SS et al. Diab Care 2013;36(8):2271-29
¿Modificación de los niveles de glucagón?
Moléculas como las estatinas no han demostrado una reducción de mortalidad tan rápida como la que se observa en el EMPA-REG
Los episodios recogidos que se pueden derivar de la aterosclerosis (AVC y IAM) NO son significativamente diferentes entre empagliflozina y placebo
Modificación de la aterogénesis
iSGLT2 y sistema renina-angiotensina
Receptor Mas acoplado a proteína G
iSGLT2 y sistema renina-angiotensina
Inhibición SGLT2
promueve activación
RASS
Efecto protector CV de IECA o ARA2 (81% en el estudio)
Beneficios iSGLT2 en parte dependientes de interacciones
con otros fármacos?
Zinmad B et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117
CV, cardiovascular; HF, insuficiencia cardiaca; MI, infarto de miocardio; SD, muerte súbita.
Zinmad B et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117
Perfil cardiovascular de empagliflozina: tipos de muerte cardiovascular en EMPA-REG OUTCOME
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Otros mecanismos propuestos
EMPA-REG. Mortalidad por cualquier causaAusencia de dosis-respuesta
Zhou et al. Human cardiomyocytes express high level of Na+/glucose cotransporter 1 (SGLT1). J Cell Biochem 2003;90(2):339-46
SGLT
1 RN
A
SGLT
2 RN
A
Heart SGLT1!!!
Expresión de genes de SGLT en miocardiocitos humanos
Banerjee et al. SGLT1 is a novel cardiac glucose transporter that is perturbed in disease states. Cardiovas Res 2009
SGLT1: ¿Protector o deletéreo?
Regulación de SGLT1 según patologías
Expresión de SGLT1 cardiaco se altera con patologías
Mecanismos alternativos: mejora del rendimiento miocárdico
Ferrannini E, et al. CV Protection in the EMPA-REG OUTCOME Trial: A “Thrifty Substrate” Hypothesis Diab Care 2016;39(12):e226.
Mudaliar S, et al. Can a Shift in Fuel Energetics Explain the Beneficial Cardiorenal Outcomes in the EMPA-REG OUTCOME Study? A Unifying Hypothesis. Diab Care 2016;39(7):1115-22
Mejora del rendimiento miocárdico
Bomba de sodio-protón
Bertero E, et al. Cardiovasc Res 2017 doi:10.1093/cvr/cvx149
Diabetes es la principal causa de enfermedad CV, insuficiencia renal, cegueray amputación de extremidades inferiores1
1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 7th edn. 2015. www.idf.org/diabetesatlas (accessed 22 Feb 2016); 2. WHO. 10 Facts about Diabetes: www.who.int/features/factfiles/diabetes/facts/en/index5.html (accessed 22 Feb 2016); 3. Adapted from: CDC 2014 National Diabetes Fact Sheet: www.cdc.gov/diabetes/pubs/statsreport14/national-diabetes-report-web.pdf (accessed 22 Feb 2016); 4. American Heart Association. Statistical Fact Sheet. 2014 www.heart.org/idc/groups/heart-public/@wcm/@sop/@smd/documents/downloadable/ucm_462019.pdf (accessed 22 Feb 2016)
29 % de DM con edad≥40 años tienen
retinopatía diabética3
16 % de las personas con
edad >65 años con DM mueren por
AVC4
60 % de las amputacionesno traumáticas de
extremidades inferioresocurren en DM con edad
≥20 años3
50-80 % de diabéticos mueren
por enfermedad CV2
44 % de nuevoscasos de
insuficiencia renal son en pacientes
DM3
ERD, enfermedad renal diabética; DM2, diabetes tipo 21. Toth-Manikowski S & Atta MG. J Diabetes Res 2015;2015:697010; 2. Stewart JH et al. Nephrology 2007;12:520; 3. Thomas MC et al. Nat Rev Nephrol 2016;12:73; 4. Reidy K et al. J Clin Invest 2014;124:2333; 5. USRDS. Am J Kidney Dis 2003;42:1; 6. National Kidney Foundation. 2015. www.kidney.org/atoz/content/diabetes (accessed 22 Feb 2016)
Diabetes es la causa más frecuente de progresión a insuficiencia renal avanzadaen muchas partes del mundo1-3
ERD es un potente predictor de mortalidaden pacientes con diabetes4,5
ERD ocurre como consecuencia de múltiples vías patogénicas en el riñóndiabético1
Hiperglucemia tiene un papelimportante, pero no exclusivo
Pacientes DM tienen un riesgoelevado de enfermedad renal
Hasta un 40 % de los DM2 podrán tener insuficiencia
renal2,3,6
10-40 %
Patrones típicos de lesión renal en pacientes DM2
Glomérulo de un paciente con estructura renal casi normal
Glomérulo de un paciente con patologíarenal diabética típica
Mínima expansión mesangial Expansión mesangial difusa
Hialinosisarteriolar avanzada
Fibrosis intersticialligera
DM2, diabetes mellitus tipo 2Fotografías cortesía del Dr Fioretto Fioretto P et al. Diabetologia 1996;39:1569
CV, cardiovascular; ESRD, end-stage renal disease; MI, myocardial infarctionAdapted from Gregg EW et al. N Engl J Med 2014;370:1514
La mejoría del tratamiento de DM se ha asociado con mejoría de pronóstico CV, pero no de complicaciones renales
Year
0
50
100
150
1990 2000 2010
Even
ts p
er 1
0,00
0 ad
ult
popu
latio
n w
ith d
iabe
tes
MI Stroke ESRD
IECA, inhibidores del enzima convertidor de angiotensina; ARA2, antagonistas del receptor de la angiotensina 2; PA, presión arterial; ERD, enfermedad renal diabética; HbA1c, hemoglobina glicosilada1. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2012;60:850; 2. NICE. Clinical guideline: Type 2 diabetes (CG87), May 2009
En ERD se recomienda una intervenciónmultifactorial
Glucosa
PA
Lípidos
IECA/ ARA2
Individualización objetivo HbA1c, pero generalmente ~7%1
Objetivo <130/80 mmHg2
Usar IECA o ARA2 cuando la excreción de albúmina ≥30 mg/g1
Se recomiendan hipolipemiantes para reducir el riesgo de episodios ateroscleróticos; no se recomiendan las estatinas en pacientes en hemodiálisis1
Wanner D, et al. NEJM 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1515920
Pronóstico renal en EMPA-REG
Wanner D, et al. NEJM 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1515920
Episodios renales en EMPA-REG
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Implicaciones clínicas: guías ADA 2016
Professional Practice Committee. Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1)
30
Implicaciones clínicas: guías ADA 2018
Professional Practice Committee: Standards of Medical Care in Diabetes—2018. Diab Care 2018;41 Suppl 1
Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2015;39(4):250-2
Implicaciones clínicas: guías canadienses
Guías de prevención CV ESC 2016
Piepoli MF, et al. Rev Esp Cardiol. 2016;69(10):939.e1-e87
Algoritmo de tratamiento
Grupo de trabajo de DM. Sociedad
Española de Cardiología
Conclusiones
La DM es una entidad muy presente en Cardiología: 30 %-40 % de los pacientes lo son
Los iSGLT2 confieren una protección cardiovascular que no se había visto hasta la fecha con fármacos antihiperglucemiantes
Los mecanismos de acción de los iSGLT2 que producen beneficio cardiovascular todavía son motivo de controversia
Las guías de práctica clínica en Cardiología han adoptado esta familia de fármacos como una de las opciones preferentes