INMUNOLOGÍA (I)

1. Concepto de infección.

2. Mecanismos de defensa orgánica.

2.1. Inespecíficos. Barreras naturales y respuesta inflamatoria.

2.2. Específicos. Concepto de respuesta inmunitaria.

3. Inmunidad y sistema inmunitario.

3.1. Componentes del sistema inmunitario.

3.2. Concepto y naturaleza de los antígenos.

3.3. Tipos de respuesta inmunitaria: humoral y celular.

4. Respuesta humoral.

4.1. Concepto, estructura y tipos de anticuerpos.

4.2. Células productoras de anticuerpos: linfocitos B.

4.3. Reacción antígeno-anticuerpo.

5. Respuesta celular.

5.1. Concepto.

5.2. Tipos de células implicadas: linfocitos T, macrófagos.

6. Respuestas primaria y secundaria. Memoria inmunológica.

7. Tipos de inmunidad. Sueros y vacunas.

7.1. Congénita y adquirida.

7.2. Natural y artificial.

7.3. Pasiva y activa.

7.4. Sueros y vacunas.

8. Alteraciones del sistema inmunitario.

8.1. Hipersensibilidad (alergia).

8.2. Autoinmunidad.

8.3. Inmunodeficiencia.

8.3.1. Inmunodeficiencia adquirida: el SIDA.

9. Importancia de la fabricación industrial de vacunas y sueros.

10. Reflexión ética sobre la donación de órganos.

1 CONCEPTO DE INFECCIÓN

Louis Pasteur, en el siglo XIX, fue el primer científico que estableció la relación entre microorganismos y ciertas enfermedades (protozoo que mataba a gusanos de seda), sin embargo fue Robert Koch, contemporáneo de Pasteur, quien aisló por primera vez, de una persona, la bacteria causante de una enfermedad llamada tuberculosis.

De estos dos autores nació el término infección que sería la capacidad de penetración y multiplicación de microorganismos dentro de otro organismo huésped.

El término infección no es sinónimo de enfermedad infecciosa, ya que, en una infección, los microorganismos responsables pueden causar o no daños a los tejidos.

El suelo, los animales y las personas son sitios o reservorios, donde los microbios viven y se preparan para originar infecciones. A veces, las personas y los animales están infectados y, aunque no sufren la enfermedad, pueden transmitirla. Son los llamados individuos portadores.

La capacidad de los microbios para causar enfermedades se llama virulencia. Esta varía en función de la facultad de los patógenos para invadir los tejidos. Algunos microbios producen sustancias llamadas toxinas, que causan daños en los tejidos, como la bacteria responsable de la enfermedad del tétanos.

En la cadena de transmisión de una enfermedad infecciosa se distinguen tres elementos:

o Fuente de infección: Es el foco (suelo o portadores) donde se localiza el agente patógeno y desde el que se transmite.

o El mecanismo de transmisión: Puede ser indirecto, se se lleva a cabo a través de objetos, aire, agua, alimentos o animales; y directo, cuando se realiza de un individuo infectado a otro sano, y ocurre principalmente, por vía respiratoria a través del aire o por contacto (arañazos, mordeduras)

o El sujeto sano susceptible. Es la persona que por diversas causas, como la edad o el trabajo que desempeña, está predispuesta a enfermar.

2 MECANISMOS DE DEFENSA ORGÁNICA

Los microorganismos (protozoos, hongos, bacterias y virus) son los agentes infecciosos que hacen actuar a los mecanismos de defensa orgánica en instauran un estado de inmunidad contra la infección.

En los vertebrados existen dos grandes grupos de barreras y mecanismos antimicrobianos:

o Unos externos, no específicos, innatos (defensas naturales o inespecíficas), que no se ven afectados por el contacto previo con el patógeno.

o Otros, internos, actúan ante los estímulos de agentes infecciosos y se corresponden con las defensas naturales específicas, que realiza el sistema inmune.

2.1 INESPECIFICOS. BARRERAS NATURALES Y RESPUESTA

INFLAMATORIA

La manera más fácil de impedir la infección es evitar que los patógenos se introduzcan en el organismo, de eso se encargan sus superficies externas que actúan como barrera mecánica y química.

2.1.1 Barreras naturales

o La piel, que en su estado normal es impermeable a la práctica totalidad de los microorganismos. Cuando sufre alteraciones, ya sean heridas o quemaduras, sobreviene la infección. El pH ácido que origina las secreciones sebáceas y sudoríparas son letales para los microorganismos

o Membranas mucosas: los microorganismos son atrapados por el moco y arrastrados por cilios, tos o estornudos.

o Sustancias químicas: La lisozima de las lagrimas, la espermina y cinc del esperma, secreciones nasales y saliva, ácido gástrico, lactoperoxidasa de la leche materna y acidez de orina y vagina son sustancias bactericidas.

o Barreras biológicas: nuestra flora bacteriana actúa contra los patógenos invasores ya sea por competencia por los nutrientes del huésped o por secreciones bactericidas.

2.1.2 Respuesta inflamatoria

Es una respuesta inespecífica local que aparece cuando hay rotura celular o invasión de gérmenes a través de las defensas mecánicas del organismo (por ejemplo: piel). Se debe a la liberación de los mediadores de inflamación (como la histamina) por las células del tejido conectivo y epiteliales dañadas.

El proceso se debe a un aumento de flujo sanguineo por dilatación de las arteriolas, el aumento de la permeabilidad vascular producen acumulación local del líquido y proteínas del plasma. Así pasan los fagocitos atraídos quimiotácticamente por la concentración de mediadores, así se produce hinchazón, fiebre local, rubor y dolor (mediado por las prostaglandinas). La fiebre se debe a las citoquinas que liberan macrófagos y neutrófilos, éste aumento de la temperatura crea un ambiente hostil para los agentes patógenos. Además se activan otras defensas como el sistema de complemento y activa a los linfocitos para dar una respuesta específica contra el microorganismo patógeno.

Los macrófagos y neutrófilos muertos llenos de bacterias fagocitadas, junto con el suero y partículas de grasa, en el foco de infección constituyen el pus.

2.2 ESPECÍFICA. CONCEPTO DE RESPUESTA INMUNITARIA

El organismo tiene un segundo nivel de defensa, el sistema inmune, que responde específicamente a la introducción de sustancias extrañas (macromoléculas o microorganismos) mediante la respuesta inmunitaria, que son reacciones que desencadenan las moléculas y células responsables de la inmunidad.

La respuesta inmunitaria tiene las siguientes características: especificidad en el reconocimiento de las moléculas del microorganismo (determinates o epítopos), diversidad de reconocimiento de antígenos, memoria (tras la primera exposición, respuesta primaria,

aumenta su capacidad de respuesta futura (respuesta secundaria), especialización y autolimitación (la respuesta disminuye cuando desaparece el determinante que la causó).

3 INMUNIDAD Y SISTEMA INMUNITARIO

3.1 COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNITARIO

Junto con el sistema nervioso es el sistema biológico más complejo. Se encuentra distribuido por todos los órganos y fluidos vasculares e intersticiales (excepto el cerebro), concentrándose en órganos especializados como la médula ósea, el bazo, la glándula timo y los nódulos linfáticos.

El sistema inmune se está renovando continuamente y es el responsable de la inmunidad. Esta puede definirse como la resistencia que presentan los organismos frente a las infecciones causadas por la invasión de macromoléculas extrañas (polisacaridos o proteínas) y gérmenes patógenos.

Los órganos implicados en el sistema inmunitario son los linfáticos y son los siguientes:

o Ganglios linfáticos (todo tipo de linfocitos,

células plasmáticas, dendríticas y

macrófagos).

o Amígdalas, vegetaciones

o Timo (linfocitos T)

o Médula ósea

o Bazo

o Placas de Peyer (intestino delgado)

o Apéndice

3.2 NATURALEZA Y CONCEPTO DE LOS ANTÍGENOS

Etimológicamente la palabra antígeno significa que engendra a su contrario” Además de referirse a las moléculas que generan una respuesta inmune, también dan nombre a las moléculas que reaccionan con los anticuerpos o con los linfocitos T.

Según el origen del antígeno se clasifican en: autoantígenos (moléculas propias del organismo), aloantígenos y xenoantígeno (moléculas de otro organismo de la misma y distinta especie respectivamente.

Los antígenos son moléculas extrañas al organismo, no son células completas, ni virus completos. Son sólo fragmentos de las moléculas externas de virus o moléculas externas de células extrañas (como por ejemplo una bacteria o una célula tumoral). También pueden ser toxinas liberadas por células extrañas.

Los antígenos pueden ser cualquier tipo de molécula, aunque los más abundantes son los antígenos con estructura proteica o polisacáridos. No todo el antígeno se une al anticuerpo;

Estructura de un ganglio linfático

sólo se une una pequeña parte, conocida con el nombre de determinante antigénico o epítopo.

La zona del anticuerpo que se une al epítopo se denomina paratopo. En ocasiones, el antígeno puede unirse a un anticuerpo, pero sin provocar respuesta inmune. Estas moléculas reciben el nombre de haptenos. Si un hapteno se une a una proteína grande produce inmunogenicidad.

Habitualmente, el sistema inmune no reconoce como extraños los determinantes antigénicos

de las moléculas del propio organismo. Esta propiedad del sistema inmune se denomina

autotolerancia.

Los grupos sanguíneos están determinados por distintas moléculas de oligosacáridos,

presentes en la membrana de los eritrocitos, que actúan como determinantes antigénicos.

Cada persona posee autotolerancia para sus propios antígenos (A, B ó 0) pero no para los

extraños.

3.3 TIPOS DE RESPUESTA INMUNITARIA

El sistema inmune, o inmunitario está formado por componentes celulares responsables de la respuesta celular (linfocitos) y moléculas solubles responsables de la respuesta humoral (anticuerpos o inmunoglobulinas), que actúan coordinada y complementariamente.

4 RESPUESTA HUMORAL

Se denomina así a la respuesta inmune que tiene como consecuencia la producción de anticuerpos específicos por parte de los linfocitos B (únicas células capaces de producirlos) contra un determinado antígeno cuando este entra en el organismo.

4.1 Concepto, estructura y tipos de anticuerpos

4.1.1 Concepto

Los anticuerpos o inmunoglobulinas, son grandes proteínas globulares que pueden reconocer y unirse únicamente a ciertas moléculas específicas que son sus antígenos. Su estructura esta codificada en los genes de cada organismo. Cada anticuerpo puede ligar dos moléculas de antígeno, ya que posee dos zonas idénticas de unión al mismo.

Las células encargadas de sintetizar los anticuerpos son los linfocitos B y, por tanto, estos son los responsables de la respuesta humoral. Cada linfocito fabrica miles de anticuerpos del mismo tipo, es decir, dirigidos contra el mismo antígeno.

4.1.2 Estructura de los anticuerpos

Cada molécula de anticuerpo está compuesta por cuatro cadenas polipeptídicas (tetrámero) unidas por puentes disulfuro intercatenarios:

o Dos cadenas pesadas (Cadenas H), de mayor tamaño e idénticas entre sí.

o Dos cadenas ligeras (Cadenas L), también iguales.

Ambas cadenas tienen una parte llamada variable, que les confiere especificidad, ya que es la parte que contiene el paratopo, y una región constante que es igual para todos los anticuerpos de la misma clase. Su forma global es la de la letra Y.

Cada molécula de anticuerpo presenta dos lugares de unión al antígeno situados en las hendiduras entre las dos cadenas de cada uno de los brazos de la Y.

El determinante antigénico encaja en estas hendiduras porque tiene una estructura tridimensional complementaria.

4.1.3 Tipos de anticuerpos

En los seres humanos existen 5 clases de inmunoglobulinas (Abreviado Ig) distintas, denominadas con las letras G, A, M, D y E. Difieren entre sí por sus cadenas pesadas, denominadas respectivamente α, β, γ, δ y ε. Por orden de abundancia en el organismo tenemos:

o IgG. Es la más abundante en el plasma sanguíneo y líquidos corporales internos. Es la única capaz de atravesar la placenta en las madres embarazadas, confiriendo defensa inmune al embrión. Se producen sobre todo durante la respuesta secundaria.

o IgA. Se encuentra en el plasma y en las secreciones corporales (saliva, lágrimas, leche) por lo que defiende la superficie externa del cuerpo.

o IgM. Se encuentra solo en el plasma y es la primera que sintetizan los linfocitos B durante la respuesta inmune (respuesta primaria).

o IgD. Se encuentra en la membrana plasmática de los linfocitos como proteína integral. Allí actúa como receptor de antígenos en los linfocitos B.

o IgE. Se encuentra en el plasma y secrecciónes corporales, igual que la IgA, pero en muy poca cantidad. Aumenta en condiciones alérgicas, siendo responsable de los síntomas inflamatorios, ya que inducen a los mastocitos a secretar histamina. También recubren la superficie de ciertos parásitos, lo que favorece su destrucción.

Lugares de unión (Paratopos)

Cadena pesada

Cadena ligera

Puentes disulfuro

4.2 Células productoras de anticuerpos: los linfocitos B

Los linfocitos B se forman en la médula ósea y de allí emigran a los ganglios linfáticos, donde permanecen. Los linfocitos B maduros presentan receptores específicos situados en su membrana, que son inmunoglobulinas del tipo D. El linfocito B se activa cuando un antígeno se une a sus receptores y también puede ser activado por linfocitos T llamados Th2. Cuando se activa sufre dos procesos:

o Se divide múltiples veces dando lugar a muchos linfocitos B de memoria, que circulan por la sangre y permanecen incluso durante años a la espera de nuevos antígenos.

o Algunas de ellas se transforman en células plasmáticas, que crecen de tamaño y fabrican más de 10 millones de moléculas de anticuerpo por hora. Estas células circulan por la sangre y liberan en ella sus anticuerpos.

4.3 Reacción antígeno anticuerpo

Cuando se produce la unión de los anticuerpos con el antígeno se forma lo que se denomina complejo antígeno-anticuerpo. El destino de estos complejos es ser fagocitados y destruidos por parte, principalmente, de células fagocíticas especiales: macrófagos (si están en los líquidos de los tejidos) y monocitos (si están en la sangre). Previamente a esta fagocitosis, la unión de los anticuerpos, por si sola, provoca la inactivación del microorganismo por varias vías:

a) Neutralización. Los anticuerpos se unen a las toxinas bacterianas o a las propias bacterias, impidiendo que se unan a las células del organismo. Es decir, impiden su actividad. Posteriormente serán fagocitados.

b) Aglutinación. Al unirse a bacterias y virus provocan su aglutinación, que consiste en la aglomeración y adherencia de estos entre sí, lo que facilita su fagocitosis por los macrófagos, o su destrucción por los linfocitos T citotóxicos o el complemento.

c) Precipitación. Cuando se unen a moléculas disueltas (no a bacterias o virus), como las toxinas, forman complejos antígeno-anticuerpo (Ag-Ac) que precipitan (forman “grumos” microscópicos), ya que estos no son solubles. Así anulan su actividad. Posteriormente son fagocitados por los macrófagos.

d) Activación del complemento. Los anticuerpos unidos a una bacteria o célula extraña en la sangre actúan como una señal que provoca la unión de una serie de proteínas del plasma, denominadas en su conjunto complemento, que causan la destrucción de dichas células.

e) Opsonización. Cuando una bacteria o virus está recubierto de anticuerpos, estos actúan también como señal para que los macrófagos reconozcan dicho microorganismo y lo fagociten.

Producción de anticuerpos. Tras el contacto con

el antígeno, un linfocito B se activa, produce

anticuerpos y da lugar a células plasmáticas (I) y

de memoria (II). Obsérvese el desarrollo del

retículo endoplásmico rugoso en las células

plasmáticas.

5 RESPUESTA CELULAR

5.1 Concepto

La inmunidad celular es la respuesta específica en la que intervienen los linfocitos T en la destrucción de los agentes patógenos. Los linfocitos T atacan y destruyen células propias, tumorales o infectadas. Otras células importantes que intervienen en esta respuesta son los macrófagos y los linfocitos NK (“natural killer”).

5.2 Células implicadas

5.2.1 Linfocitos T

Se generan en la medula ósea y desde allí migran al Timo (de ahí la letra T) donde maduran y se distribuyen por los órganos linfoides. Su misión es eliminar agentes patógenos intracelulares. Solo pueden reconocer y responder a los antígenos de los agentes patógenos intracelulares situados sobre la superficie de células presentadoras de antígeno. Para ello poseen receptores específicos en su membrana plasmática.

TIPOS DE LINFOCITOS T

Tipo Subtipo Función

CD4 (TH)

TH1 o inflamatorios

Promueven, mediante linfoquinas y citoquinas,

la inflamación y la activación de linfocitos T

citotóxicos y de macrófagos de la sangre

TH2 o cooperadores Estimulan a los linfocitos B para producir la

liberación de anticuerpos.

CD8 o citotóxicos (CTL)

Activan o destruyen células infectadas por

virus pegándose a ellas y perforándolas

mediante enzimas digestivos y citotóxicos.

También destruyen células cancerosas y

células de órganos trasplantados (rechazo).

Inducen a la apoptosis (muerte celular

programada).

El mecanismo de actuación para cada linfocito T es distinto. No obstante, todos se activan mediante la presentación de antígenos por parte de células presentadoras de antígeno. Los linfocitos T reconocen, mediante receptores de membrana específicos, a los antígenos extraños situados en la membrana de estas células. De este modo se activan y liberan al medio linfoquinas y citoquinas, diferentes según el tipo de linfocito. Estas sustancias que tienen cuatro misiones principales:

o Activar a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos. o Activar a otros linfocitos T. o Activar a los macrófagos y otras células del sistema inmune.

5.2.2 Macrófagos

Son grandes células con poder fagocítico inespecífico, que están presentes en todos los tejidos excepto en la sangre. Derivan de los leucocitos monocitos que se salen del torrente sanguíneo, entran en los tejidos y se transforman.

Los macrófagos tienen receptores de membrana que les permiten unirse a los antígenos, partículas o células que contienen dichas sustancias, e ingerirlos por fagocitosis.

Como se dijo anteriormente, la fagocitosis de un microorganismo por parte de los macrófagos se ve favorecida por la Opsonización del mismo, es decir, el hecho de estar recubierto de anticuerpos. Cuando son activados por los linfocitos T, producen efectos inflamatorios, mencionados anteriormente.

5.3 Presentación del antígeno por los macrófagos Los macrófagos atrapan a los antígenos, los fragmentan en péptidos dentro de sus fagolisosomas (procesamiento del antígeno) y sitúan (presentan) en su membrana los fragmentos procesados convertidos en antígenos, uniéndolos a unas proteínas especiales de la membrana plasmática llamadas MHC (siglas de “complejo mayor de histocompatibilidad”). Así se pone en marcha el proceso de activación de los linfocitos T. Por ello se les denomina células presentadoras de antígeno. La presentación del conjunto antígeno-MHC ocurre en los órganos linfoides.

Existen muchos tipos distintos de células presentadoras de antígeno (APC, o antigen presenting cells) especializadas en fagocitar microorganismos. Incluso cualquier célula infectada por un microorganismo intracelular es capaz de “presentar” antígenos a linfocitos T

de distintos tipos.

6 RESPUESTAS PRIMARIA Y SECUNDARIA. MEMORIA

INMUNOLÓGICA

Existen dos tipos de respuesta inmune: la primaria y la secundaria.

o La respuesta inmune primaria es la que se desencadena en el primer contacto con el antígeno, es decir, cuando un virus, bacteria o cualquier sustancia extraña al organismo penetra en él. Tras un tiempo de latencia se inicia la fase de crecimiento que lleva a la aparición exponencial de los anticuerpos en la sangre del individuo. Tras un máximo de producción se produce el decrecimiento, hasta su desaparición, de los

anticuerpos en el plasma.

Los anticuerpos que se forman son principalmente de la clase M (Ig M) y en menor medida de clase G.

o La respuesta inmune secundaria se produce ante un nuevo contacto con el antígeno que haya producido una respuesta primaria. Esta respuesta es siempre más rápida e importante en lo que se refiere a la aparición y cantidad de anticuerpos, y más duradera en cuento a la presencia de estos en la sangre (un número variable de años). A esto se debe la administración de dosis de recuerdo de las vacunas.

Los anticuerpos formados son de la clase G (Ig G) y en menor medida de la clase M.

La producción de la respuesta secundaria implica la existencia de una memoria inmunológica. Esta segunda reacción es debida a la presencia de linfocitos B y T de memoria, de larga duración que se generaron durante la respuesta primaria. Estos son ahora muy abundantes en la sangre y reaccionan muy rápidamente es decir han sufrido una maduración durante la respuesta primaria que les hace ser más eficaces, aunque solo los B producen anticuerpos.

7 TIPOS DE INMUNIDAD. SUEROS Y VACUNAS La inmunidad se puede clasificar siguiendo diversos criterios, que veremos a continuación.

7.1 Congénita y adquirida El organismo utiliza dos conjuntos de mecanismos para identificar sustancias extrañas:

o El sistema inmune innato (congénito o natural). Se encuentra en el organismo antes

de que este se vea expuesto por primera vez a la acción de los patógenos, y es capaz

de destruir a muchos de ellos durante el primer contacto. Sin embargo esta inmunidad

no se refuerza tras la primera infección y no es capaz de reconocer diferentes

antígenos, es decir, no es específico para antígenos concretos.

Los principales componentes de este sistema son dos:

Sistema del complemento: Se trata de una serie de proteínas enzimáticas

que circulan por la sangre y, cuando entran en contacto con algún

microorganismo extraño se van uniendo a su membrana o pared,

siguiendo un orden concreto y sufriendo una serie de transformaciones en

cadena. Esta unión se ve favorecida si el microorganismo está recubierto

de anticuerpos, pero puede producirse sin ellos. Esto tiene varios efectos:

Lisis del microorganismo por perforación de la membrana

plasmática.

Quimiotaxis. Algunas proteínas del complemento sufren una

transformación al unirse a la membrana del patógeno, se liberan al

medio y sirven como moléculas que, al estar disueltas en gran

concentración en la zona, atraen a las células fagocíticas. A este

fenómeno se le llama quimiotaxis o atracción quimiotáctica.

Opsonización. Al igual que los anticuerpos, las proteínas del

complemento opsonizan al microorganismo patógeno, es decir, al

estar pegadas recubriendo su superficie señalan a las células

fagocíticas que deben destruirlo.

Macrófagos ya estudiados anteriormente.

o El sistema inmune adaptativo o inmunidad adquirida. Se trata del sistema que

desencadena la respuestas humoral y celular, ya vistas anteriormente. Está mediado

principalmente por los linfocitos B y T. Este tipo de inmunidad se potencia cuando el

organismo entra en contacto por primera vez con el patógeno, de manera que se

forman células de memoria que dificultan una segunda infección (respuesta

secundaria).

El organismo posee desde su nacimiento miles de millones de linfocitos B en la sangre

y órganos linfoides, cada uno de los cuales es capaz de fabricar anticuerpos solo contra

un antígeno concreto. Todos los linfocitos B son distintos entre sí y fabrican

anticuerpos diferentes, de manera que cuando un antígeno entra en el organismo,

será reconocido solo por aquellos que presentan anticuerpos complementarios a él en

su membrana. Es decir antígeno “selecciona” a los linfocitos B adecuados, activándolos

y desencadenando la respuesta primaria. A este fenómeno se le denomina selección

clonal.