Sessió d’actualització per als orientadors/res del Saló de l’Ensenyament ESO i Batxillerat
IX JORNADES D’ACTUALITZACIÓ ESQUEMA...
Transcript of IX JORNADES D’ACTUALITZACIÓ ESQUEMA...
IX JORNADES D’ACTUALITZACIÓTERAPÈUTICA 2009
ACTUALITZACIÓEN
TERÀPIA ANTICOAGULANT
Belén Enfedaque, EAP Sagrera
Jordi Altirriba, EAP Poble Sec
Grup Anticoagulació CAMFiC
ESQUEMA
� Característiques dels anticoagulants � Mecanisme d’acció i lloc d’acció en cascada
coagulació� Nous anticoagulants:
� Idraparinux� Ximegalatran� Dabigatran� Rivaroxaban� Apixaban
� Consideracions de futur
Característiques: Conseqüències:
�Inici ràpid d’acció i vida mitjana
curta
�Fàcil maneig en sagnats. No cal associar altres.
�Farmacocinètica predible �Dosificació més senzilla
�Efecte anticoagulant predible �Dosi fixa. No monitorització
�Administració per via oral �Facilitat per obtenir noves indicacions
�Metabolisme no CYP2C9 o VCOR1 �Sense interaccions amb fàrmacs i aliments
�Disponibilitat antídot �Seguretat en cas d’hemorràgia
�Cost adequat �Millor desenvolupament clínic
ANTICOAGULANT IDEAL
Haremberg J, Wehling M. Current and future Prospects for anticoagulant Therapy. Inhibitors of factor Xa and factor IIa. Semen Thromb Haemost. 2008;39:57
LIMITACIONS ANTICOAGULANTS ORALS ACTUALS
WARFARINA, ACENOCUMAROL
Limitacions:� Inici lent d’acció i vida
mitjana llarga (AVK) � Efecte anticoagulant
no previsible� Finestra terapèutica
estreta� Gran quantitat
d’interaccions (fàrmacs i aliments)
Conseqüències:
� Teràpia pont
� Dificultat en dosificació
� Controls periòdics
� Gran dificultat en el
maneig
M. R. Lassen, V. Laux; Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vascular Health and Risk Management 2008
LIMITACIONS ANTICOAGULANTS
Limitacions:� Heparina
� Administració parenteral� Efecte anticoagulant
imprevisible (no fraccionada)
� Risc trombocitopènia� Productes biològics
� Fondaparinux� Administració parenteral � Insuficiència renal� Preu
Conseqüències:� Heparina
� Limitació temps us i autoadministració
� Monitorització efecte
� Monitorització plaquetes
� Fondaparinux� Limitació temps us i
autoadministració
M. R. Lassen, V. Laux; Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vascular Health and Risk Management 2008
NOUS ANTICOAGULANTS
� Inhibidors Factor IIa (Trombina)� Dabigatran
� Inhibidors Factor Xa� Fondaparinux/Idraparinux� Rivaroxaban� Apixaban� Betrixaban� Du-176b� YM150� LY-517717� PD 0348292
M. R. Lassen, V. Laux; Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vascular Health and Risk Management 2008
Trombina
�Indueix l’activació de les plaquetes
�Actua en la fase l’amplificació de l’anticoagulació,
activant els factors V, VIII i XI
�Inicia el procés de formació del trombus, activant el
fibrinogen a fibrina i el factor XIII a XIIIa per que la
fibrina passi a ser insoluble
�Acció lleu sobre els mecanismes de la proteïna C
�Altres accions no relacionades amb la coagulació, com
ara la inflamació i l’angiogènesi
J.Mateo. Hematologica/edición española. 2009; 94(Supl.4)
Ximegalatran
� Primer inhibidor directe de la trombina
� Via Oral, dosi fixa
� Eliminació renal
� Sense interferència amb aliments i poc amb fàrmacs
� No cal monitorització
� Eficaç en la profilaxi i tractament del
tromboembolisme venós , i en la profilaxi d’embòlies
d’origen cardíacJ.Mateo. Hematologica/edición española. 2009; 94(Supl.4)
Ximegalatran
� Hepatotòxic
� S’aprovà a Europa al 2004 per cirurgia
ortopèdica major
� La FDA demana nous estudis de seguretat
� Al febrer 2006 AstraZeneca el retira del mercat
per nous casos d'hepatitis fulminant
J.Mateo. Hematologica/edición española. 2009; 94(Supl.4)
Dabigatran
� Inhibidor competitiu reversible directe de la trombina
lliure i unida al trombe
� Via oral, profàrmac dabigatran etexilat
� Efecte previsible per al seva especificitat i selectivitat
� Inici d’acció ràpid – pic entre la 3ª - 6ª hora
� Vida mitja llarga
� Excreció renal
M. R. Lassen, V. Laux; Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vascular Health and Risk Management 2008
Dabigatran cronologia del desenvolupament� 1996 : Síntesi de la molècula� 1999: Inici dels assajos clínics en fase I� 2001: Assajos fase II ( BISTRO II, estudi de dosi)� 2004: Assajos fase III, inclou:
Prevenció en cirurgia ortopèdica (RE-NOVATE, RE-MODEL, RE-MOBILIZE)
Tractament del TEV (RE-COVER)Prevenció secundària (RE-MEDY, RESONATE)Prevenció en Fibril�lació Auricular (RE-LY)Prevenció en Síndromes Coronaris Aguts
(RE-DEEM)
� 2008: APROVAT PER L’AGÈNCIA EUROPEA DEL MEDICAMENT
M. R. Lassen, V. Laux; Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vascular Health and Risk Management 2008:4(6)
RE-NOVATE:Disseny de l’estudi
3.494pacients aleatoritzats
Dabigatran 220mg880 evaluables
Dabigatran 150mg874 evaluables
Enoxaparina 40mg897 evaluables
Inici 1-4 h
Flebografia i durada del tractament:dia 28-35
Inici tarda abans
Artroplàstia Electiva Maluc
Seguiment 12-14 setmanes
“Dabigatran etexilate vs enoxaparine for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement;a randomised, double blid, non inferiority trial”. The Lancet, Volume 370, sept 2007
RE-NOVATE: Estudi de no inferioritat dabigatran vs enoxaparina en artroplàstia de maluc
Dabigatran 150 mg
Dabigatran 220 mg
Enoxaparina 40 mg
Valor de P per a no inferioritat
< 0,001 < 0,001
TVP assimptomàtica 4,6% 7,2% 6,3%
TVP simptomàtica 0,5% 0,8% 0,1%
EP 0,4% 0,1% 0,3%
Mortalitat 0,3% 0,3% 0
“Dabigatran etexilate vs enoxaparine for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement;a randomised, double blid, non inferiority trial”. The Lancet, Volume 370, sept 2007
RE-NOVATE: estudi de no inferioritat Dabigatran vs enoxaparina. Criteris d’avaluació de seguretat
SAGNATDabigatran220 mg(n=1.146)
Dabigatran 150 mg(n=1.163)
Enoxaparina40 mg(n=1.154)
Sagnat major 23 (2,0%) 15(1,3%) 18(1,6%)
Clínicament manifesta amb>20g/L de reducció de l’hemoglobina
18 12 12
Clínicament manifesta i transfussió>2u
21 8 16
Sagnat mortal 1 1 0
SENSE DIFERÈNCIES SIGNIFICATIVES
“Dabigatran etexilate vs enoxaparine for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement;a randomised, double blid, non inferiority trial”. The Lancet, Volume 370, sept 2007
RE-MODEL: Disseny de l’estudi
2.101pacients aleatoritzats
Dabigatran 220mg503 evaluables
Dabigatran 150mg526 evaluables
Enoxaparina 40mg512 aevaluables
Inici 1-4 h
Flebografia i durada del tractament:dia 6-10
Inici 12h abans
ArtroplàstiaElectiva Genoll
Seguiment 12-14 setmanes
“Dabigatran etexilate vs enoxaparine for prevention of venous thromboembolism after total knee replacement;a randomised, double blid, non inferiority trial”. Journal of Trombosis and Haemostasia
RE-MODEL: Estudi de no inferioritat Dabigatran vs enoxaparina en artroplàstia de genoll
Dabigatran 150 mg
Dabigatran 220 mg
Enoxaparina 40 mg
Valor de P per a no inferioritat
=0,003 =0,017
TVP asimptomàtica 36,0% 39,7% 36,0%
TVP simptomàtica 0,1% 0,4% 1,2%
EP 0% 0,1% 0,1%
Mortalitat 0,1% 0,1% 0,1%
“Dabigatran etexilate vs enoxaparine for prevention of venous thromboembolism after total knee replacement;a randomised, double blid, non inferiority trial”. Journal of Trombosis and Haemostasia
RE-MODEL: Estudi de no inferioritat Dabigatran vs Enoxaparina. Criteris d’avaluació de seguretat
SAGNATDabigatran220 mg(n=679)
Dabigatran 150 mg(n=703)
Enoxaparina40 mg(n=694)
Sagnat major 10(1,5%) 9(1,3%) 9(1,3%)
Clínicament manifesta amb>20g/L de reducció de l’hemoglobina
7 7 7
Clínicament manifesta i transfusió>2u
8 6 5
Sagnat mortal 0 0 0
SENSE DIFERÈNCIES SIGNIFICATIVES
“Dabigatran etexilate vs enoxaparine for prevention of venous thromboembolism after total knee replacement;a randomised, double blid, non inferiority trial”. Journal of Trombosis and Haemostasia
RE-MOBILIZE: Estudi de no inferioritat Dabigatran vs Enoxaparina en artroplàstia de genoll
2.596 pacients aleatoritzats
Dabigatran 220 mg Dabigatran
150 mg Enoxaparina 30 mg
Durada 12 – 15 dies
•TEV assimptomàtica•TEV simptomàtica•EP •Mortalitat
•SAGNAT MAJOR
NOINFERIORITAT
NO DEMOSTRADA
M. R. Lassen, V. Laux; Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vascular Health and Risk Management 2008
CONCLUSIONS
� En els estudis RE-NOVATE i RE-MODEL es va demostrar que dabigatran 150 mg i 220 mg no va ser inferior que enoxaparina 40 mg/dia per prevenir el TEV total i la mortalitat per qualsevol causa.
� En l’estudi RE-MOBILIZE, la no inferioritat del dabigatran vs enoxaparina no va quedar demostrada.
� En el conjunt dels 3 estudis dabigatran 150 i 220 va mostrar una tasa baixa d’hemorràgia , similar a l’enoxaparina.
� No hi van haver diferències en la incidència d’elevació de transaminases ni d’events coronaris aguts en comparació amb l’enoxaparina.
M. R. Lassen, V. Laux; Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vascular Health and Risk Management 2008
Dabigatran: Pradaxa®
� PRESENTACIOCàpsules de 75 i de 110 mg
� INDICACIONSPrevenció primària d’episodis tromboembòlics venosos en substitució electiva de maluc i de genoll
� POSOLOGIAInici 1-4h després de la cirurgia amb una càpsula i
continuació amb 2 càpsules al dia28-35 dies en artroplàstia de maluc10 dies en artroplàstia de genoll
� CONTRAINDICACIONSInsuficiència renal greuÚs de quinidina
� DOSIS MENORAugment de transaminases ALT>2 vegadesInsuficiència renal moderadaAmiodarona
Pradaxa. Fitxa tècnica. Hematologica/edición española. 2009; 94(Supl.4)
Dabigatran: interaccions
� Administrat amb els àpats es retarda la concentració
màxima 2-4h (no rellevant)
� Amb IBPs redueix la biodisponibilitat un 20-30% (
clínicament no rellevant)
� La quinidina duplica els nivells ( contraindicat)
� Fins ara no s’han observat interaccions rellevants amb
fàrmacs freqüents ( digoxina, AAS, diclofenac,
atorvastatina)
� En tractament conjunt amb amiodarona cal utilitzar la dosi
de 150mg
M. R. Lassen, V. Laux; Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vascular Health and Risk Management 2008
Dabigatran: tractament de l’hemorràgia
� No té antídot
� Cal retirar el fàrmac
� Garantir la diüresi
� Poden administrar-se complex protrombínic o factor
VII activat recombinant – augmenten la producció o
disponibilitat de trombina
� Dialitzable
J.Mateo. Hematologica/edición española. 2009; 94(Supl.4)
Inhibidors factor Xa
X
Thrombin (IIa) Fibrin
IX
XI
XII
VIII
VII
Prothrombin
FibrinogenV
Prothrombinase
Complex
TF
Factor Xa
� Eix de confluència de les dues vies d’activació de la
hemostàsia
� Factor X activat propicia el pas del FII a FIIa
(protrombina a trombina)
� FXa més trombogènic que trombina
� Sembla que cal menys heparina per a inhibir la trombosi
abans que després de la generació de trombina
� Per cada molècula de FXa se’n formaran 1000 de
trombina
Marco P, Tarin F, Lucas J; Nuevos anticoagulantes orales: carqacaterísticas de las moléculas, mecanismos de acción, farmacocinéticas y farmacodinámicas. Med Clin (Barc). 2008;131(sup2):66-69
Rivaroxaban
� Inhibidor selectiu i competitiu FXa tant lliure com unit al coall
� No s’ha observat canvis en l’activitat de l’antitrombina ni efectes significatius en l’agregació plaquetària
� Inici ràpid d’acció
� Farmacocinètica y farmacodinàmica previsible
� No precisa monitorizació rutinària
� Baix potencial d’interacció amb fàrmacs o aliments
� Augment de l’INR i de l’APTT proporcional a la concentració del fàrmac
Rivaroxaban: Perfil farmacodinàmic i farmacocinètic
� Vida mitjana 5-9 hores� Absorció no modificada per canvis en pH gàstric ni per
aliments� Alta biodisponibilitat via oral (>80%)� Valors FXa tornen a la normalitat en 24 h� Eliminació dual: renal (66%)/ biliar (28%), el 36%
sense canvis per orina� Insuficiència renal: no emprar si cl. creatinina <15
ml/min� Insuficiència hepàtica: contraindicat en hepatopatia
associada a coagulopatia i a risc rellevant d’hemorràgia
Rivaroxaban: Indicacions i dosificació
� Profilaxi tromboembolisme en cirurgia ortopèdica major d’extgremitat inferior
� Dosi recomenada: 10 Mg/dia
� Primera dosi: 6-10 hores després de la intervenció
� Nom comercial Xarelto®
Rivaroxaban: desenvolupament
Indicació Fase II Fase IIIPrevenció de TEV després cirurgia ortopèdica major
�ODIXa-HIP1 �ODIXa-HIP2�ODIXa-KNEE�ODIXa-OD-HIP
� RECORD1 � RECORD2� RECORD3 � RECORD4
Prevenció de TEV en pacients mèdics hospitalitzats
�MAGALLAN
Tractament de la TEV �ODIXa-DVT�EINSTEIN-DVT
�EINSTEIN-DVT �EINSTEIN-PE�EINSTEIN-EXT
Prevenció de Ictus en fibril�lació auricular �ROCKET AF
Prevenció secundaria de Síndrome coronaria aguda
�ATLAS �ATLAS
Flebografía bilateralobligada
: Disseny estudi
Pacients ≥18 anys, programats per a cirurgia electiva de substituciótotal de genoll
Día 42+5
R
CI
RUGÍ
A Enoxaparina 40 mg od
Rivaroxaban 10 mg od6–8 horas post-cirugía
12 horas post-cirugía
Día 1Día 13±2
Última dosis: Nitprèvia a flebografia
N = 2.531
Rivaroxaban 10 mg od
Enoxaparina 40 mg od
Día 0
Inici Enoxaparina:
Nit previa a cirurgia
segu
imie
nto
RRR = riesgo relativo; NS = no significativo
: ResultatsETEV total
Hemorragia Major
ETEV Major
Enoxaparina 40 mg ODRivaroxaban 10 mg OD
Incidencia (%)
0
5
10
15
20
18.9%
RRR 49%<0.001
9.6%
0.5% 0.6%2.6%1.0%
RRR 62%P<0.0001
P=0.774
RRR* = 66%
p=0.006
ETEV Sintomático
2.7%
1.0%
:Conclusions
� Eficàcia superior de Rivaroxaban sobre Enoxaparina
en la prevenció de ETEV en pacients sotmesos a
cirurgia de recanvi total de genoll o maluc
� Seguretat assemblant a Enoxaparina en referència a
hemorràgies
� Seguretat: no ha va haver evidencies
d’aconteixaments adversos en al parlar de la funció
hepàtica i events cardiovasculars.
Estudi internacional que compara el tractament oral una vegada al dia de rivaroxaban amb el tractament actual estàndard per a la prevenció de ETEV en pacients mèdics ingressats i amb alguna patologia aguda que els manté immobilitzats:
� Insuficiència cardíaca� Càncer� Ictus isquèmic� Infecció aguda
�Insuficiència respiratòria aguda�Trastorns reumàtics aguts�Malaltia inflamatòria intestinal aguda�Altres
Objectiu principal d’eficàcia: Compost de TEV (TVP i/o EP) i mort
Inici: Nov 08 Estatus: Fase de reclutament Fi: Des 2010
:Disseny estudi
� Prospectiu, aleatoritzat, doble cec, doble simulació, grups
paral�lels, multicéntric, estudi basat en events de no
inferioritat en aproximadament 14.000 pacients amb
fibril�lació auricular.
� Tractament
� Rivaroxaban 20 mg una vegada al daa
� Dosis ajustada oral de warfarina
� Variable Principal Composta:
� Ictus o embòlia cerebral
� Embòlia sistèmica.Inici: Dec 2006 Fi: Juny 2010
�Evolució del Razaxaban
� Inhibidor directe del FXa tant lliure com unit a trombina
�Alta biodisponibilitat (~ 58%)
�Vida mitjana ~ 12 hores
�Eliminació tracte GI (70%) i renal (25%)
�Acció anticoagulant depenent de la concentració
�No interacció amb aliments
�No toxicitat en estudis de seguretat
Apixaban
Apixaban: estudis fase III
ClinicalTrials.gov Acceso 25 mayo 2009
Població Nom Descripció Variable principal
Cirurgia recanvi total genoll
Cirurgia recanvitotal maluc
ADVANCE-1CV185-034
Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5 mg BID vs enoxaparina 30 mg BID n=3202. Finalizado. Se presentó en ASH Dic-08
Compuesta por TVP asintomática y sintomática, TEP no mortal y muerte por cualquier causa
ADVANCE-2CV185-047
Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5 mg BID vs enoxaparina 40mg QD n=3058. Finalizado. Se presentará en ISTH Jul-09
Compuesta por TVP asintomática y sintomática, TEP no mortal y muerte por cualquier causa
ADVANCE-3CV185-035
Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5 mg BID vs enoxaparina 40 mg QD n=5406. En análisis de datos
Compuesta por TVP asintomática y sintomática, TEP no mortal y muerte por cualquier causa
Patología médica aguda
ADOPTCV185-036
Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5 mg BID vs enoxaparina 40mg QD n=6500. En reclutamiento
Compuesta de ETV total y muerte relacionada con ETV sintomática
Apixaban: estudis fase III (2)
ClinicalTrials.gov Acceso 25 mayo 2009
Població Nom Descripció Variable principal
Fibril�lació auricular
ARISTOTLECV185-030
Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5-5 mg BID vs warfarina n=15000. En reclutamiento
Tiempo hasta primer ictus o embolismo sistémico
AVERROESCV185-048
Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5-5 mg BID vs 81-324 mg AAS QD n=5600. En reclutamiento
Tiempo hasta variable compuesta de ictus o embolismo sistémico
CV185-056
Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 5-10 mg BID vs enoxaparina/warfarina n=2900. En reclutamiento
Recurrencia de TEV o muerte
Tractament TEV
CV185-057
Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5-5 mg BID vs placebo n=1950. En reclutamiento
Recurrencia de TEV o muerte
APPRAISE- Evaluar eficacia y seguridad de apixaban Tiempo hasta muerte CV, ictus o IM
Sd. Coronària aguda CV185-068 5 mg BID vs placebo n=10800. En reclutamiento
Apixaban: Fase III Aristotle
Pacients:
N= 15000
Variable de valoració: Ictus confirmat o embolisme sistèmic
ClinicalTrials.gov Acceso 15 noviembre 2008
• Edat ≥18 anys • FA• Un factor addicional:
• AIT o ictus• embolisme sistèmic• ≥ 75 anys• ICC o FEVI ≤ 40%• Diabetis mellitus• HTA en tractament
Apixaban 5 mg BID
Warfarina 2 mg INR 2,0-3,0
Apixaban: Fase III Adopt
Pacients:
N= 6524
Variable de valoració: Composada de TEV i mort relacionada
ClinicalTrials.gov Acceso 15 noviembre 2008
• Edat ≥40 anys• Hospitalització por:
• ICC• Insuficiència respiratòria• Infecciones (no shock sèptic)• Procés reumàtic agut• Malaltia inflamatòria intestinal
Apixaban 2,5 mg BID 30 dies
Placebo QD 6-14 días
Enoxaparina 40 mg QD 6-14 dies
Placebo BID 30 dies
Resum nous anticoagulants
Gross PL et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28:380-386
Rivaroxaban Apixaban Dabigatran
Objectiu Factor Xa Factor Xa Trombina
Administració Oral Oral Oral
Profàrmac No No Si
Biodisponibilitat % >80 >50 6
Temps a concentraciómàxima h
3 3 2
Vida mitja h 9 9-14 14-17
Freqüència administració
Un cop al dia Dos cops al diaUn-dos cops al
dia
Interacció fàrmacsInhibidor potentde CYP3A4 iGlicoproteina P
Inhibidor potentde CYP3A4 iglicoproteina P
Inhibidor bomba protons
Excreció renal % 66 25 80
Seguretat en embaraç No No No
Antídot No No No
Nous anticoagulants orals: Qüestions
� Hi han indicacions per estudiar, com ara, les pròtesis
valvulars cardíaques
� Monitorització del seu efecte – proves adients, rangs de
normalitat i alarma
� No té antídot
� Com es pot garantir el compliment
� Transició als nous anticoagulants orals
� Efectes a llarg termini?
� Preu elevat del tractament perllongat
J.Mateo. Hematologica/edición española. 2009; 94(Supl.4)