UNIVERSIDAD DE GUADALAJARAUNIVERSIDAD DE GUADALAJARACentro Universitario de Ciencias de la Salud

FISIOPATOLOGA FISIOPATOLOGA Procedimientos Prcticos

Dr. Ernesto German Cardona MuozDr. Rafael Santana Ortiz

Dr. Jess Aarn Curiel Beltrn

DEPARTAMENTO DE FISIOLOGA

Laboratorio de Ciencias FisiolgicasLaboratorio de Ciencias FisiolgicasLaboratorio de Ciencias Fisiolgicas

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NDICE

DIRECTORIO 5

ORGANIGRAMA7

REGLAMENTO INTERNO 9

PROGRAMACIN DE PRCTICAS11

CONOCIMIENTO Y MANEJO DE MATERIAL BIOLGICO13

ELECTROFISIOLOGA 19

LQUIDOS Y ELECTROLITOS 37

FISIOLOGA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO 51

CORAZN COMO BOMBA73

MECANISMOS REGULADORES DE LA PRESIN ARTERIAL85

ELECTROCARDIOGRAFA 105

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FISIOLOGA PULMONAR 127

FISIOLOGA RENAL 155

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DIRECTORIO

LIC. TRINIDAD PADILLA LPEZRector General de la U de G.

MTRO. VICTOR MANUEL RAMREZ ANGUIANORector del C.U.C.S.

MTRO. ROGELIO ZAMBRANO GUZMANSecretario Acadmico del C.U.C.S.

DR. VICTOR MANUEL ROSARIO MUOZSecretario Administrativo del C.U.C.S.

MTRO. BAUDELIO LARA GARCADirector de la Divisin de Disciplinas Bsicas

DR. ERNESTO GERMAN CARDONA MUOZJefe del Departamento de Fisiologa

DR. CESAR GONZALO CALVO VARGASPresidente de la Academia de Fisiopatologa

DR. RAFAEL SANTANA ORTIZJefe del Laboratorio de Ciencias Fisiolgicas

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LABORATORIO DE CIENCIAS FISIOLGICASORGANIGRAMA

DR. RAFAEL SANTANA ORTIZ

Jefe del laboratorio de Ciencias Fisiolgicas

DRA. ELBA RUBI FAJARDO LOPEZ

Subjefe Turno Matutino

DR. LUIS HUMBERTO GOVEA CAMACHO

Subjefe Turno Vespertino

COORDINADORES:

FISIOLOGA: DRA. MARISOL CONDE VILAFARMACOLOGA: DRA. ELBA RUBI FAJARDO LOPEZFISIOPATOLOGA: DR. JESS AARN CURIEL BELTRN

FORMACIN DOCENTE: DR. ROBERTO CASTAEDA MENDOZAEXTENSIN Y DIFUSIN: DR. ALBERTO PANTOJA SANDOVAL, INVESTIGACIN Y PGINA WEB: DR. LUIS ENRIQUE LEDON PEREZCOMISION DE EVALUACIN: DRA. MARISOL CONDE

AVILADRA. ELBA RUBI FAJARDO LOPEZDR.JESS AARN CURIEL BELTRAN

COMISIN DE REACTIVOS: DR. JESS AARN CURIEL BELTRN

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DRA. MARIA VICTORIA MURILLO NERI

DR. JORGE ANDRADE SIERRA

COMIT EDITORIAL

DR. JESS AARN CURIEL BELTRN

REGLAMENTO INTERNO

1. Se nombrar lista de asistencia 10 minutos despus de la hora sealada para la Actividad Prctica y no se contabilizarn retardos para la obtencin del derecho a calificacin del laboratorio.

2. Los alumnos debern permanecer dentro del laboratorio durante el proceso prctico.

3. Prohibido utilizar el material biolgico y o fsico con fines de diversin entre los compaeros

4. Es responsabilidad de cada alumno revisar en el manual el material necesario para su prctica, ya que sin l no podrn realizarla, con la respectiva disminucin de su calificacin.

5. Las prcticas no realizadas por carencia de material biolgico o qumico que se haya solicitado a los alumnos previamente, no se volvern a programar.

6. Las prcticas que no se hayan realizado por falta de material que el laboratorio debiera proporcionar debido a que el departamento de proveedura no hubiese surtido a tiempo se programarn nuevamente con el acuerdo del instructor del grupo y del coordinador de prcticas del laboratorio.

7. Al terminar cada actividad practica los alumnos debern de regresar el material de trabajo en perfectas condiciones funcionales y de aseo.

8. Las prcticas que no se realicen el da y hora sealada para cada grupo por ausentismo injustificado de los alumnos, no se volvern a programar.

9. Los alumnos deben entregar una fotografa tamao infantil a su instructor correspondiente.

10. El alumno perder derecho en la acreditacin de su materia correspondiente cuando acumule 2 FALTAS INJUSTIFICADAS al laboratorio, as como 2 REPORTES del personal Tcnico Docente.

11. Los alumnos sin bata NO podrn permanecer dentro del laboratorio,12. Estrictamente prohibido ingerir alimentos o bebidas y fumar dentro

del laboratorio.13. Deber existir RESPETO por parte de los alumnos al personal docente,

administrativo y de servicio.

14. El incumplimiento de cualquiera de los puntos anteriores podr redundar en:

Llamada de atencin por el personal docente.

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Decremento de su calificacin final en el aspecto prctico.Cualquier problema de tipo administrativo o docente que surja dentro de algn grupo; el alumno deber buscar solucin dialogando primero con el instructor, si el problema no tiene solucin pasar con el coordinador de prcticas, si esta instancia no ayuda a resolver la problemtica, pasar con el encargado del laboratorio en turno.

PRCTICAS DE FISIOPATOLOGACRONOGRAMA

CICLO 2006-B

PRACTICA FECHA

SEMINARIO DE INTRODUCCIN

04 AL 09 DE SEPTIEMBRE DE 2006

ELECTROFISIOLOGA 11 AL 16 DE SEPTIEMBRE DE 2006

LQUIDOS Y ELECTRLITOS 18 AL 23 DE SEPTIEMBRE DE 2006

SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO

25 AL 30 DE SEPTIEMBRE DE 2006

CORAZN COMO BOMBA 02 AL 07 DE OCTUBRE DE 2006

MECANISMOS REGULADORES DE LA PRESIN ARTERIAL

23 AL 28 DE OCTUBRE DE 2006

ELECTROCARDIOGRAFIA 30 DE OCT AL 04 DE NOV 2006

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FISIOLOGA PULMONAR 06 AL 11 DE NOVIEMBRE DE 2006

FISIOLOGA RENAL 13 AL 18 DE NOVIEMBRE DE 2006

Las prcticas del 16 de Septiembre por ser festivo se llevaran a cabo el dia 23 de sep, las del dia 11 de noviembre se llevaran a cabo el dia 18 de nov.

CENTRO UNIVERSITARIO DE CIENCIAS DE LA SALUD

DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA

LABORATORIO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS FISIOPATOLOGA

PRACTICA 1

OSMOLARIDAD

Autores:Dr. Miguel Angel Buenrostro Ahued, Dr. J. Aarn

Curiel Beltrn

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Dr. Francisco Javier Cardona Muoz

OBJETIVOS:

* Entender mecanismos reguladores de osmolaridad.* Comprender los cambios que sufre la clula al estar en contacto con sustancias de diferente osmolaridad.* Aplicar los elementos tericos al caso clnico.* Conocer la distribucin corporal de lquidos.

INTRODUCCIN

Todos los lquidos corporales, intracelulares o extracelulares son soluciones con distintas caractersticas en cuanto a su composicin, constituidas principalmente por electrlitos, protenas y otras sustancias, lo que le confiere caractersticas bioqumicas especficas, pero en general el mantenimiento de un volumen apropiado de estos lquidos en los diversos compartimientos corporales tiene una enorme trascendencia para la vida, ya que la concentracin de estas sustancias le confieren una osmolaridad, una presin hidrosttica, presin coloidosmtica y un pH especficos, lo cual se requiere para que exista una homeostasis y se lleven a cabo las complejas actividades enzimticas y electrofisiolgicas necesarias para mantener la vida, que requieren un control estricto de la concentracin inica del medio ambiente en el organismo(1,2,3)

Las alteraciones hidroelectrolticas incluyen, por tanto, alteraciones en la osmorregulacin y en la distribucin de los lquidos corporales, las concentraciones inicas y el equilibrio cido- bsico(1,2,3).

Composicin de compartimientos corporales

En el adulto sano, el agua corporal representa aproximadamente 60% de la masa corporal, de esta cantidad, 40% constituyen el espacio intracelular (liquido intracelular LIC) y 20% el espacio extracelular liquido extracelular LEC), el espacio extracelular sta a su vez dividido en dos espacios, intersticial (15%) e intravascular (5%)(1)

I n t r a v a s c u l a r5 %

I n t e r s t i c i a l1 5 %

T r a n s c e l u l a r1 - 2 %

L E C2 0 %

L I C4 0 %

6 0 % m a s a c o r p o r a lA g u a

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Figura 1. LEC, lquido extracelular, LIC lquido intracelular

En las mujeres el agua corporal total representa alrededor del 50% de la masa corporal, y disminuye al 50% y 45% del peso corporal en varones y mujeres mayores de 60 aos respectivamente. Los nios en su primer ao de vida poseen mayor contenido de agua (65 - 75% del peso).

El espacio extracelular se define un pequeo espacio denominado transcelular (1-2%) en donde se incluyen compartimientos separados por epitelio (pleura, humor vtreo, secreciones glandulares etc.) cuando aumenta de manera inusual se denomina tercer espacio.

Composicin Qumica

Aunque los solutos de los espacios intracelular y extracelular son similares, sus concentraciones difieren de forma notable:

Electrolito

Lquido intracelular

Lquido extracelular

Na +/-25 140K +/-150 4.5Mg +/-15 1.2Ca +/-0.01 2.4Cl +/-2 100HCO3 +/-6 25PO4 +/-50 1.2

Cuadro 1. Concentraciones electrolticas en los compartimentos corporales

La distribucin de los iones entre las clulas y el espacio extracelular depende de su continuo transporte activo y pasivo a travs de membranas celulares. La bomba Na/K ATPasa es el ms importante de estos sistemas de transporte. Las membranas que separan el espacio vascular del intersticial son muy permeables a muchos electrlitos, a diferencia de las membranas que separan el espacio extracelular del intracelular, que no permiten el flujo pasivo de electrlitos. As la Glucosa solo se encuentra en cantidades significativas en el espacio extracelular, debido a que despus de su entrada en la mayora de las clulas, es metabolizada y convertida en glucgeno y otros metabolitos. La urea pasa libremente por la mayora se las membranas celulares, las protenas intravasculares no atraviesan la pared vascular, por lo que crean una presin onctica que retiene agua en el espacio intravascular(3,4).

Desplazamiento del agua entre los espacios intracelular y extracelular

En las soluciones en los compartimentos los solutos poseen cualidades fsico-qumicas como atraccin electromagntica, atraccin electrosalina,

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fuerzas de Vander Walls, gradiente de concentracin, entre otras que influyen sobre sus concentraciones, pero al existir entre estos membranas semipermeables, Bsicamente entre el espacio intracelular y el extracelular, son de mayor importancia las partculas osmticamente activas, que son las partculas capaces de jalar agua hacia ellas, lo que le confiere a la solucin del compartimento una presin osmtica: que es la presin que ejerce una partcula osmticamente activa sobre un litro de solucin (osmolaridad)(3,4) .

Osmolalidad se refiere al nmero de osmoles por kilogramo de agua. Como resultado el volumen total es 1 kg. de agua ms el volumen que ocupan los solutos. Osmolaridad se refiere al nmero de osmoles por litro de solucin. En este caso el volumen total de agua es menor a un litro, completado por el volumen que ocupan los solutos. Entonces: osmolalidad se mide en mOsm/kg, osmolaridad se mide en mOsm/Lt.

Es de gran importancia la osmolaridad existente en estos dos espacios, ya que al estar separados por una membrana semipermeable (la membrana celular) ocurre un fenmeno llamado smosis que es el paso de solvente de un lugar de mayor concentracin a uno de menor concentracin a travs de una membrana semipermeable. Por este fenmeno al exponer a la clula a una solucin hipotnica esta se edematiza o al exponer a la clula a una solucin hipertnica esta se deshidrata. Algunas clulas son capaces de producir sustancias osmticamente activas al enfrentarse a alteraciones osmolares, estas sustancias tales como el sorbitol, aminocidos o derivados como la taurina llamados osmolitos u osmoles ideognicos.(1,3)

En nuestro cuerpo existen clulas que en circunstancias fisiolgicas normales funcionan expuestas a medios hipertnicos, como lo son las clulas del epitelio gastrointestinal y un gran ejemplo son las clulas tubulares renales de la porcin medular renal que estan expuestas a osmolaridades que osilan entre los 300 hasta los 3,000 mOsm/L.(4)

Clculo de la Osmolaridad del Plasma: En forma prctica se puede calcular la osmolaridad de un paciente teniendo sus valores sricos de Na, K, glucosa y nitrgeno ureico por de la siguiente frmula:

2 (Na+ k) + Glucosa + Nitrgeno Ureico18 2.8

Los valores normales de esta osilan entre los 280 y los 300 mOsm/L.(1,2)

La denominada osmolaridad efectiva es una medida del movimiento del agua a travs de membranas semipermeables; est determinada por solutos que no penetran libremente las clulas y que son capaces de crear un gradiente osmtico, estos solutos son el sodio, y sus aniones acompaantes y la glucosa:

2 (Na+ k) + Glucosa 18

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En determinadas circunstancias otros solutos pueden contribuir a la osmolalidad plasmtica, por ejemplo con sustancias de bajo peso molecular, como metanol, etanol, o etilenglicol o manitol. En estos casos la determinacin del hiato osmolal, que es la diferencia entre la osmolalidad medida por el laboratorio y la calculada (valores normales inferiores a 10 mOsm/kg) ser de utilidad diagnstica. Un hiato osmolal elevado indica la presencia en el plasma de una sustancia osmticamente activa que no esta incluida en el clculo de la osmolalidad plasmtica.

OSMOREGULACIN

La regulacin osmolar esta dada principalmente por osmoreceptores localizados en los ncleos supraptico, paraventricular y en el ncleo hipotalamico anterior, los que al captar incremento de Na plasmtico o de la osmolaridad estimulan la liberacin de hormona antidiuretica (ADH) a travs de la neurohipfisis al torrente sanguneo, otras sustancias como la endotelina 1 o la angiotensina II tienen efecto positivo sobre la liberacin de ADH.

Hormona Antidiurtica

Secretada por la neurohipfisis pero producida en el hipotlamo junto con una protena portadora (neurofisina 11) acta en tejidos a travs de receptores especficos unidos a protena G; existen dos clases de receptores: V2, que estn unidos a adenilato ciclasa y receptores V1que inactivan la hidrlisis del fosfatidil inositol llevando a la movilizacin de calcio. El receptor V2 es responsable del efecto antidiurtico, aumentado la permeabilidad para la reabsorcin de agua, activando la translocacin de la protena acuaporina 2 de las vesculas intracitoplasmticas y aumentando su sntesis, a nivel de tbulo contorneado distal y colector. Adems del efecto antidiurtico tambin tiene efectos vasodilatadores y tiene habilidad para elevar la produccin de factor VIII de la coagulacin y la concentracin del factor von Willebrand.

Existen dos clases de receptor V1, a y b; el receptor V1a acta como mediador de una potente vasoconstriccin en contraste con el efecto vasodilatador del receptor V2. Los receptores V1a tambin se encuentran en hgado, donde activan glucogenlisis, en rin donde estimulan sntesis de prostaglandinas e inhiben la secrecin de renina en cerebro, donde parecen estar involucrados en la memoria, la regulacin de la presin sangunea y la produccin de fluido cerebroespinal. Los receptores V1b estn presentes en la pituitaria donde su activacin acta en la liberacin de corticotropina.

La liberacin de la HAD puede ser de dos tipos, osmtica y no osmtica. Un cambio de osmolalidad de 1 o 2% son percibidos por los osmorreceptores y se inicia la liberacin de HAD. Estos son ms sensibles para los cambios de concentracin de Na+, no lo son tanto para urea o glucosa. La liberacin no osmtica est medida por el volumen, se requiere una deplecin de volumen sanguneo de un 7 a 10% captada por barorreceptores. Una deplecin mayor causa aumento de la HAD en forma exponencial.

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La respuesta de la integracin neural de la Sed

Los aumentos de la osmolaridad plasmtica (2%) y las disminuciones del volumen sanguneo circulante estimulan a los receptores de la sed localizados en el hipotlamo anterior. Esto constituye el principal estmulo para que sta se produzca. La angiotensina II estimula la sed. Las hemorragias pequeas no suelen causar sed, pero s la prdida de hasta un 10% de volumen sanguneo.

El umbral para la sed est ms elevado que el de la liberacin de HAD, por lo tanto, los adultos sanos a menudo no estn conscientes del deseo de tomar agua, sino hasta que la osmolalidad sube por arriba de 290 mOsm/kg. Una persona sedienta alivia casi de inmediato la sed despus de beber agua, an antes de que sta haya sido absorbida, pero si el agua entra al estmago, la distensin de ste y otras partes del tubo digestivo brinda un alivio de la sed(1,2,21).

Otros sistemas humorales juegan un papel menor en la regulacin de osmolaridad, pero muy importantes en el control de volumen, como es el sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) y el pptido natriurtico.

Sistema de renina angiotensina aldosterona. (SRAA)

La renina es sintetizada en las clulas yuxtaglomerulares que se encuentran junto a la arteria aferente del glomrulo funcional, esta acta sobre el angiotensingeno producido en el hgado para formar angiotensina I que es un decapptido la cual al pasar por la circulacin pulmonar y renal por efecto de la enzima convertidota de angiotensina (dipeptidil-carboxi-peptidasa) se convierte a angiotensina II que es un octapptido que estimula la secrecin de aldosterona.

El angiotensingeno, precursor de los pptidos de la angiotensina, es sintetizado en el hgado, despus es clivado por la renina la cual es secretada hacia la luz de la membrana eferente renal por las clulas yuxtaglomerulares, la renina quita 4 aminocidos del angiotensingeno formando angiotensina I, despus la angiotensina I es clivada por la enzima convertidora de angiotensina, la cual es una enzima que se encuentra unida a la membrana de las clulas endoteliales, para formar angiotensina II. En la zona glomerular de la glndula suprarrenal la angiotensina II estimula la liberacin de aldosterona. La produccin de aldosterona es tambin estimulada por potasio, catecolaminas, corticotropina y endotelinas(1,2,15).

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La angiotensina II es un ponente vasoconstrictor con efecto directo sobre las arteriolas, inhibe la secrecin de renina, estimula la produccin de aldosterona. La angiotensina III tiene la actividad de angiotensina II pero probable menor importancia biolgica.

Figura 3. Receptores de angiotensiona II y sus principales efectos.(Modificado de Goodfriend, Theodore L. ANGIOTENSIN RECEPTORS AND THEIR ANTAGONISTS N Engl. J Med Vol 334 No.25 pp 1649-1655 junio 20 1996).

El angiotensingeno es sintetizado en el hgado, consta de 14 aminocidos. El angiotensina I cuenta con 10 aminocidos, precursor de la angiotensina II (8 aminocidos), la angiotensina III cuenta con 7 aminocidos.

Existen dos tipos de receptores para la AT-II que son lod AT1 y los AT2, los de mayor actividad biolgica sobre lquidos y electrolitos son los AT1.

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Figura 2. Sistema renina angiotensina aldosterona.(Modificado de Weber, Kari T. ALDOSTERONE IN CONGESTIVE HEART FALIURE. N Engl. J Med Vol. 345, No 23 , Diciembre 6, 2001)

En la zona glomerular de la glndula suprarrenal la Angiotensina II estimula la liberacin de aldosterona. La produccin de aldosterona es tambin estimulada por potasio, catecolaminas, corticotropina y endotelinas. Se sintetiza a travs de 4 enzimas, colesterol desmolasa (CYP11A), 21-hidroxilasa (CYP21), y aldosterona sintetasa (CYP11B2) son citocromos 450 (CYP), los cuales aceptan electrones del NADPH a travs de protenas accesorias y usan oxigeno molecular para realizar las hidroxilaciones u otras conversiones oxidativas. La otra enzima 3- -hidroxiesteroide deshidrogenasa, es miembro de una familia de deshidrogenasas pequeas, estas enzimas remueven un hidrgeno del substrato para reducirlo a un cofactor nucletido, en este caso NAD+ a NADH. Recientemente se ha visto la presencia de ARN mensajero de aldosterona sintetasa en clulas endoteliales y la posible produccin de est en el sistema vascular.

La aldosterona existe en dos conformaciones (18- aldehdo y hemiacetato) que son interconvertibles; la variedad hemiacetato predomina bajo condiciones fisiolgicas.

La principal accin de la aldosterona es la retencin de sodio y excrecin de potasio, en las clulas tubulares colectoras y de la porcin distal del tbulo contorneado distal y la excrecin de potasio. Al unirse la aldosterona a su receptor aumenta la tasa de sntesis de protenas como Na/K ATPasa de la membrana basolateral. Aumenta la sntesis de protenas de canales en la membrana luminal, que permite la difusin rpida de los iones de Na+ de la luz al interior de la clula, posteriormente el sodio es bombeado activamente por la bomba Na/K ATPasa de la membrana basolateral, y el potasio es excretado por modificacin del gradiente transtubular de potasio. Por tanto, la aldosterona no posee un efecto inmediato sobre el transporte de sodio, ya que pasarn, 30 minutos para que aparezca nuevo ARN mensajero y unos 45 minutos para que empiece aumentar el transporte de sodio(1,2,9,15,21).

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Figura 6. Mecanismos de accin de la aldosterona.Modificado de Gennari, F. John HYPOKALEMIA N Engl. J Med Vol. 339 No. 7 Agosto 13 1998 pp 451-458

Pptidos Natriurticos:

El pptido natriurtico auricular (PNA) es un pptido de 28 aminocidos que es normalmente sintetizado en la aurcula y un poco menos en los ventrculos y es liberado a la circulacin durante la distensin auricular. El Pptido natriurtico cerebral (B) es un pptido de 32 aminocidos que es sintetizado en los ventrculos cerebrales y es liberado a la circulacin, el pptido natriurtico auricular acta a nivel del glomrulo y del tbulo colector en el glomrulo causa vasoconstriccin de arteriola eferente y dilatacin de arteriola aferente aumentando la tasa de filtracin. En el tbulo colector, disminuye la reabsorcin de sodio incrementando la excrecin de sodio, tambin inhibe la secrecin de renina y aldosterona. Causa inhibicin transporte de sodio Na+/K+ ATPasa es inotrpico cardaco y aumenta la reactividad vascular. Los efectos del pptido natriurtico cerebral en el rin o en la renina o aldosterona plasmtica aparentan ser similares al pptido natriurtico auricular.

Mecanismo de la sed

Se cataloga como un arco reflejo primitivo que se dispara a nivel de los centros hipotalmicos como respuesta a perdidas de agua. El principal estimulo para la produccin de agua es la sed, mediada por un aumento en la osmolalidad efectiva o una disminucin del volumen extracelular o presin sangunea. Los osmorreceptores localizados en la porcin anterolateral del hipotlamo son estimulados por un aumento de la tonicidad. Osmoles inefectivos como la glucosa, no juegan papel en la estimulacin de la sed. El umbral normal para la estimulacin de la sed es de 295 mOsm/Kg y vara entre individuos(1,2,8,10,21).

FISIOPATOLOGA DE LOS ESTADOS OSMOLARES

La importancia de estos trastornos reside en los cambios de volumen celular y que alteran su fisiologa siendo potencialmente mortales, sobre todo en el caso de las neuronas.

Como ya se dijo antes, el sodio es el responsable aproximadamente de 80% de la osmolaridad por lo que se utiliza la medicin de Na+ plasmtico como sinnimo de osmolaridad. Aunque en la mayora de las veces esto es correcto, existen muchos casos en que la concentracin de Na+ puede ser normal e incluso baja, la osmolaridad plasmtica en realidad est aumentada a expensas de otros solutos (hiperglicemia, infusin de manitol, azotemia, intoxicacin por metanol, etanol etilengicol). No podemos hablar en realidad de osmolaridad plasmtica sin hablar de volumen, ya que en la mayora de los casos sta se modifica por prdidas o ganancias de agua que diluyen o concentran los lquidos corporales, por lo que propone la siguiente clasificacin(1,2,7,8,21).

ESTADOS HIPOSMOLARES

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HIPONATREMIA

La hiponatremia se define como una disminucin de la concentracin srica de sodio a un nivel por debajo de 135 mMol por litro. La hiponatremia es uno de los ms comunes desordenes hidroelectrolticos, se encuentra aproximadamente en 3% de los pacientes hospitalizados y en 30 % de los pacientes en unidades de terapia intensiva. Las manifestaciones clnicas de la hiponatremia son atribuidas a la expansin intracelular (edema celular). El edema celular ocurre cuando la hiponatremia se ha asociado con la hipotonicidad. La expansin del volumen intracelular es la mayor consecuencia en cerebro lo cual lleva a un aumento de la presin intracraneala(5,7,11).

H i p o n a t r e m i a I s o t o n i c a- H i p e r t r i g l i c e r i d e m i a ( S x N e f r o t i c o )

- P a r a p r o t e i n e m i a ( M a c r o g l o b u l i n e m i a )

H i p o n a t r e m i a H i p e r t o n i c aA u m e n t o d e

G l u c o s aM a n i t o l

H i p o n a t r e m i a H i p o t o n i c aP e r d i d a s d e N a y A g u a ( + d e N a

A u m e n t o d e i n g e s t a d e A g u aP r o b l e m a d e e x c r e s i o n d e A g u a p u r a

T o n i c i d a d

H i p o n a t r e m i a E u v o l e m i c aP o l i d i p s i a P r i m a r i a

S I A D H ( S x S c h w a r t z - B a r t t e r )

D i u r e t i c o s D i u r e s i s O s m o t i c a

B i c a r b o n a t u r i aC e t o n u r i a , E n f A d i s o n

* N e f r o p a t i a s p e r d e d o r a s d e S a l- I R A

- N e f r o p a t i a s m e d u l a r e sP i e l o n e f r i t i s , N e f r i t i s i n t e r s t i c i a l , p o l i q u i s t i c a

R e n a l * E x t r a r e n a l- V o m i t o s- D i a r r e a

H i p o n a t r e m i a H i p o v o l e m i c a

I b s u f i c i e n c i a r e n a lE s t a d o s d e e d e m a ( I C C V , c i r r o s i s

S x n e f r o t i c o , ) R e s e c c i o n t r a n s u r e t r a ld e p r o s t a t ( u s o d e g l i c i n a , m a n i t o l , s o r b i t o l

H i p o n a t r e m i a H i p e r v o l e m i c a

V o l u m e n

C a u s a s d e H i p o n a t r e m i a

Figura 7. Causas de hiponatremia.Modificado de Weisberg S. Lawrence. APPROACH TO THE PATIENT WITH HYPONATREMIA. En Kelleys Textboock of medicine. Edicion 4 Ed. Lippincott Williams &Williams. 2000. pp1151-1156

Normalmente, al lquido extracelular e intracelular corresponde 40 y 60% respectivamente (A). Con el sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica, los volmenes del lquido extracelular e intracelular se expanden (debido a una pequea perdida de sodio y potasio que ocurre durante los inicios del sndrome) (B). La retencin de agua puede llevar a una hiponatremia hipotnica sin la anticipada hiposmolalidad en pacientes que han acumulado osmoles inefectivos como urea (c). Un desplazamiento del agua del volumen intracelular al extracelular, manejado por solutos en el volumen extracelular, resulta en una hiponatremia hipertnica

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(translocacional) (D). La deplecin de sodio (y la consecuente retencin de agua usualmente contrae el volumen extracelular pero expande volumen intracelular. Al mismo tiempo, la retencin de agua puede ser suficiente para reestablecer el volumen del lquido extracelular a lo normal o incluso mayor a los niveles normales (E). Hipernatremia hipotnica en estados de retencin de sodio envuelve expansin de ambos compartimientos, pero predominantemente del lquido extracelular (F). La ganancia de sodio y la perdida de potasio asociado a un defecto en la excrecin de agua, como ocurre en la insuficiencia cardiaca tratada con diurticos lleva a la expansin de fluidos extracelulares pero contraccin de fluidos intracelulares (G).

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Figura 8. Distintos estados hiponatrmicos. Modificado de Adrogue , Horacio J. HIPONATREMIA N Engl. J Med Vol 342 No. 21 mayo 25 2000 pp 1581-1589

ESTADOS HIPEROSMOLARES

Hipernatremia

La hipernatremia es encontrada en cerca de 1% de los pacientes hospitalizados. Debido a que la tonicidad de los fluidos corporales es estrechamente regulada, la hipernatremia es un desorden del muy joven o del anciano o del muy enfermo. Contrariamente a la hiponatremia, la hipernatremia siempre implica hipertonicidad.

La hipernatremia representa un dficit de agua en relacin con los niveles de sodio, el cual puede resultar de una perdida de agua pura o una perdida de lquidos hipotnicos o una ganancia de sodio hipertnico. Las perdidas de agua pura cuentan con la mayor parte de los casos de hipernatremia. Puede ocurrir en ausencia de dficit de sodio (perdida de agua pura) o con su presencia (perdida hipotnica). La ganancia de sodio hipertnico usualmente resulta de intervenciones clnicas o ingestas accidentales (una cucharada de sal = 350 mEq/L). Debido a que la hipernatremia sostenida puede ocurrir solo cuando la sed esta deteriorada o el acceso al agua es imposibilitado, los grupos de alto riesgo son pacientes con alteraciones del estado mental, pacientes entubados, infantes y personas ancianas, la hipernatremia en infantes por lo regular ocurre debido a diarrea y en personas ancianas con estados febriles. Deterioros en la sensacin de la sed tambin ocurren en pacientes ancianos(8,10).

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Figura 9. Diagnostico diferencial etiolgico del paciente con hiponatremiaModificado de Adrogue , Horacio J. HIPONATREMIA N Engl. J Med Vol 342 No. 21 mayo 25 2000 pp 1581-1589

E x t r a r e n a lP i e l

T r a c t o g a s t r o -i n t e s t i n a l

R e n a lD i u r e s i s o s m o t i c a

D i u r e t i c o s t i a z i d i c o s

P r d i d a s d e l q u i d o s h i p o t n i c o s A p o r t e b a j o d e A g u a

P r d i d a s d e L q u i d o sH i p o t n i c o s

E x t r a r e n a lE s t a d o s h i p e r c a t a b o l i c o s

E s t a d o s F e b r i l e s

R e n a lD i a b e t e s I n s i p i d a

C e n t r a lN e f r o g e n i c a

P r d i d a d e A g u a P u r a B a l a n c e s P o s i t i v o s d e N aI a t r o g n i c o

S x e x c e s o d e m i n e r a l o c o r t i c o i d e sI n g e s t a s a c c i d e n t a l e s

C a u s a s d e h i p e r n a t r e m i a

Figura 10. Causas de hipernatremia. Modificado de Adrogue , Horacio J. HYPERNATREMIA N Engl. J Med Vol. 342 No. 20, mayo 18 2000 pp 1493-1499

Perdidas de lquidos Hipotnicos a travs de la piel

Sudoracin copiosa (calor, ambiente hmedo, ejercicio intenso)

Perdidas de lquidos hipotnicos gastrointestinales

Vmitos extensos, succin nasogstrica, diarreas

Perdida extrarenal de agua pura Hipercatablicos en hipertiroidismo, estados febriles, ambientes secos, estados que originen hiperventilacin

Perdida Renal de Agua pura Diabetes Inspida Central-Traumatismos-Neoplasias (primitivas y metastticas)- sarcoidosis- Granuloma eosinfilo- Tuberculosis- Histiocitosis X- Guillian Barre- Trastornos en gen propresofisinaDiabetes inspida nefrognica- Trastornos en el receptor V2- Trastornos en gen acuaporina 2- Litio- Hipercalcemia- Hipercalemia

Sndrome de exceso de mineralocorticoides

Retencin de sodio

Sodio hipertnico Iatrognico Bicarbonato de sodio en preanimacin (al 75%=890 mEq/L) , correccin de una acidosis metablica (aumenta 8

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mEq/L en una persona de 70 Kg.), correccin de una hiponatremia, ingesta de agua de mar.

Cuadro 2. Causas de hipernatremia.Modificado de Szerlip, M. Harold. APPROACH TO THE PATIENT WITH HYPERNATREMIA. En Kelleys Textboock of Medicine. Edicion 4 Ed. Lippincott Williams &Williams. 2000 pp 1157-1161

Normalmente el fluido extracelular e intracelular se encuentran 40 y 60% respectivamente (A) . La perdida de agua pura reduce el tamao de cada compartimiento proporcionalmente (B). Contrariamente a la creencia comn el volumen extracelular esta reducido, aunque la reduccin no es clnicamente evidente. Prdidas de lquidos hipotnicos causan una relativa perdida del volumen extracelular mayor que del intracelular (D). La ganancia de sodio hipertnico resulta en una elevacin del volumen extracelular pero una disminucin del intracelular (E).

Figura 11. Estados hipernatrmicos.Modificado de Adrogue , Horacio J. HYPERNATREMIA N Engl. J Med Vol. 342 No. 20, mayo 18 2000 pp 1493-1499

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Hipertonicidad por hiperglucemia

La diabetes mellitus y en especial la tipo 2 ocasionan aumento de la osmolaridad, es causante de hiponatremia hipertnica debido a que cada 100 mg/dl que aumenta la glucemia disminuye 1.6 mEq/L de sodio, pero debido al mecanismo de la diuresis osmtica finalmente termina ocasionando hipernatremia, por lo tanto la natremia depende de la magnitud de la diuresis osmtica(18,20). M e c a n i s m o s d e H i p e r o s m o l a r i d a d d e l a H i p e r g l u c e m i a

P r o p i a p r e c e n c i a e n e lL i q u i d o E x t r a c e l u l a r

D i u r e s i s O s m t i c a

2 M e c a n i s m o s

H i p e r g l u c e m i a

Figura 14. Mecanismos de hiperosmolaridad por hiperglucemia.

Diagnstico diferencial etiolgico del paciente con hipernatremia

23

E l e v a d o* I a t r o g e n i c a

- I n g e s t i n d e s a l- N a C L o N a H C O 3 h i p e r t n i c o

P e r d i d a r e n a l d e A g u aD i a b e t e s I n s p i d a

N e f r o g e n i c aC e n t r a l

< 7 0 0 m O s m / K g

P e r d i d a s e x t r a r e n a l e sP e r d i d a s i n s e n s i b l e s

H i p o d i p s i a p r i m a r i a

> 7 0 0 m O s m / K g

O s m o l a l i d a d U r i n a r i a

D f i c i t d e a g u a p u r a

N o r m a l

> 2 0 m E q / L< 7 0 0 m E q / L

D i u r e t i c o sD i u r e s i s o s m o t i c a

< 1 0 m E q / L> 7 0 0 m O s m / K g

P r d i d a r e n a l I n s e n s i b l eH i p o d i p s i a

N a U r i n a r i oO s m o l a l i d a d U r i n a r i a

P r d i d a d e l q u i d o s h i p o t n i c o s

D i s m i n u i d o

V o l u m e n e x t r a c e l u l a r

I n s u f i c i e n t e A g u a

D i s m i n u i d o

V o l u m e n e x t r a c e l u l a r

N a > 1 4 5 m E q / LE s c r i b a a q u e l c a r g o

Figura 12. Diagnstico diferencial de estados hipo e hipertnicos.Modificado de Weisberg S. Lawrence. APPROACH TO THE PATIENT WITH HYPONATREMIA. En Kelleys Textboock of medicine. Edicion 4 Ed. Lippincott Williams &Williams. 2000. pp1151-1156Manifestaciones clnicas de estados hiposmolares

Las manifestaciones clnicas estn dadas por el edema celular. El edema celular ocurre solo cuando la hiponatremia esta asociada a hipotonicidad. La principal consecuencia del edema celular es el aumento de la presin intracraneana debido a la presin que se ejerce sobre la rgida bveda craneana. El volumen celular aumenta en 1 a 2 horas despus de hipotonicidad. La prdida de solutos es instantnea entre las primeras 6-12 horas para contrarrestar la hipotonicidad extracelular, despus de 24 a 72 horas solutos orgnicos (mayormente aminocidos) son perdidos para la adaptacin celular. No hay sntomas hasta que el sodio cae hasta concentraciones de 125 mEq/L , donde se presenta anorexia, nausea y malestar. Por debajo de 120 y 110 mEq/lt el paciente experimenta, dolor de cabeza, letargo, confusin, agitacin y obnubilacin. Por debajo de 110 mEq/L de sodio se puede observar coma. En el caso de la cronicidad (establecimiento lento) los sntomas pueden ser ms tardos o poco frecuentes, por la prdida

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de solutos cerebrales, como el cloruro de potasio y minimiza el edema; en estos casos el peligro consiste en que una reposicin rpida de la osmolaridad extracelular que producira mielinolisis pontina y extrapontina(1,2,5,7,11).

Figura 14. Dao cerebral en los estados hiposmolares.Modificado de Adrogue , Horacio J. HIPONATREMIA N Engl. J Med Vol 342 No. 21 mayo 25 2000 pp 1581-1589Manifestaciones clnicas de estados hiperosmolares

Dependen de la prdida de volumen intracelular de las neuronas, a causa de la hiperosmolaridad y van desde somnolencia a coma, paro respiratorio y muerte. Esto tambin est sujeto al tiempo de instalacin del trastorno, si es agudo, los sntomas pueden aparecer con osmolaridad de 320 a 330 mOsm/Kg; de 360 a 380 mOsm/Kg puede haber coma y muerte.

En hiperosmolaridad aguda existe retencin de electrolitos, en la crnica, la deshidratacin enceflica es disminuida por la produccin de solutos, llamados osmoles idiognicos como:GlutaminaGlutamatoTaurinaMioinositolN-acetilaspartatoGlicerofosforilcolina

De nuevo representa un riesgo la correccin rpida en estos casos ya que pudiera producirse edema cerebral y mielinolisis pontina(8,10).

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Adaptacin Lenta

Figura 15. Dao cerebral en los estados hiperosmolares.Modificado de Adrogue , Horacio J. HYPERNATREMIA N Engl. J Med Vol. 342 No. 20, mayo 18 2000 pp 1493-1499TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DE OSMOLARIDAD

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Cuadro 3. Tratamiento de hipo e hipernatremia.Modificado de Adrogue , Horacio J. HYPERNATREMIA N Engl. J Med Vol. 342 No. 20, mayo 18 2000 pp 1493-1499 y Adrogue , Horacio J. HIPONATREMIA N Engl. J Med Vol 342 No. 21 mayo 25 2000 pp 1581-1589

Estados hiposmolares

El tratamiento ptimo de una hiponatremia hipotnica requiere del balance de los riesgos de hipotonicidad en relacin con los riesgos de la terapia.

Pacientes con hiponatremia sintomtica con orina concentrada (>200 mOsm/Kg) y euvolemia clnica o hipervolemia requieren infusin salina hipertnica. Este tratamiento puede proveer rpida correccin pero es controlada la correccin. Se puede acompaar con furosemida para evitar una expansin a causa del tratamiento del volumen extracelular. Como la diuresis inducida con furosemida es equivalente a una mitad de solucin salina isotnica, ayuda en la correccin de la hiponatremia.

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Adems de la infusin hipertnica, el sostenimiento hormonal debe ser dado en pacientes con sospecha de hipotiroidismo o insuficiencia adrenal despus de ser confirmados por exmenes de sangre.

La mayora de los pacientes con hipovolemia pueden ser tratados con solucin salina isotnica. Pacientes con convulsiones requieren anticonvulsionantes y ventilacin adecuada.Pacientes con hiponatremia sintomtica y orina diluida (

litro por da, para todos los pacientes con hipernatremia, excepto aquellos en los que el trastorno es agudo.

El objetivo del tratamiento es una concentracin de Na de 145 mMol/L. La ruta preferida de administracin de fluidos es la oral, si no es posible debe ser intravenosa. Los fluidos apropiados deben ser hipotnicos (ver cuadro 3). Entre ms hipotnica sea la infusin, menor grado de infusin es requerida(8,10).

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Weber, Kari T. ALDOSTERONE IN CONGESTIVE HEART FALIURE. N Engl. J Med Vol. 345, No 23 , Diciembre 6, 2001Adrogue , Horacio J. HYPERNATREMIA N Engl. J Med Vol. 342 No. 20, mayo 18 2000 pp 1493-1499Adrogue , Horacio J. HIPONATREMIA N Engl. J Med Vol 342 No. 21 mayo 25 2000 pp 1581-1589Schrier, Robert W HORMONES AND HEMODYNAMICS IN HEART FAILURE N Engl. J Med Vol 341 No. 18 Agosto 19 1999. pp 577-585Gennari, F. John HYPOKALEMIA N Engl. J Med Vol. 339 No. 7 Agosto 13 1998 pp 451-458Goodfriend, Theodore L. ANGIOTENSIN RECEPTORS AND THEIR ANTAGONISTS N Engl. J Med Vol 334 No.25 pp 1649-1655 junio 20 1996White, Perrin c. DISORDERS OD ALDOSTERONE BIOSYNTESIS AND ACTION. N Engl. J Med Vol 341 No. 4. Julio 28 1994 pp 250-258Miller Myron. ENDOCRINE AND METABOLIC DYSFUNCTION SNDROMES IN THE CRITICALLY ILL SIADH. Merendino John J. A MUTATION IN THE VASOPRESIN V2 RECEPTOR GENE IN A KINDRED WITH X LINKED NEPHROGENIC DIABETES INSIPIDUS. N Engl. J Med Vol 328 No 21 1538-1544Holtrzman Eliezer A MOLECULAR DEFECT IN THE VASOPRESIN V2 RECEPTOR CAUSING NEFROGENIC DIABETES INSIPIDUS. N Engl. J Med Vol. 328 No. 21 Mayo 27 1993 pp 1534 1537Lee Jung Hee ORGANIC OSMOLYTES IN THE BRAIN OF AN INFANT UIT HYPERNATREMIA. N Engl. J Med Vol 331 No. 7 Agosto 18 1994 pp 439-442Editorial MOLECULAR INSIGHTS INTO DIBETES INSIPIDUS N Engl. J Med Volumen 328 No 21 Mayo 27 1993 1562-1563Figuerola et al. ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO en Farreras Medicina Interna. CD rom, pp 1834-1839Nine V.A.M. Knoers. HYPERACTIVE VASOPRESSIN RECEPTORS AND DISTURBED WATER HOMEOSTASIS, N Engl J Med, 2005; 352: 1847-1850.

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TRABAJO PRCTICO

Material:Sangre anticoaguladaSolucin estndar (NaCl 18 gr) NaH2PO4 2.73gr. Na2 HPO4 0.374gr. en 200 ml de H2OH2O bidestiladaSolucin glucosada al 50%Solucin glucosada al 5%Solucin salina al 0.9%Tubos de ensayoPipetasGradillasCentrfuga

Mtodo:

Obtener sangre de un voluntario anticoagulada con heparina.Separar los glbulos rojos con la centrfuga.Marcar 7 tubos de la manera indicada en el siguiente cuadro.

TUBO 1 TUBO 2 TUBO 3 TUBO 4 TUBO 5 TUBO 6 TUBO 7SOL. ESTANDAR

0.9ml 0.75ml 0.65ml 0.55ml 0.45ml 0.35ml

H2O BIDESTILADA

9.1ml 9.25ml 9.35ml 9.45ml 9.55ml 9.65ml

NaCl 0.9% - - - - - - 5mlGLBULOS ROJOS

.1ml .1ml .1ml .1ml .1ml .1ml .1ml

Osmolaridad calculada:_________________________________________________________Resultados:__________________________________________________________________

4. Marcar 6 tubos como indica el cuadro siguiente

TUBO 1 TUBO 2 TUBO 3 TUBO 4 TUBO 5 TUBO 6GLUCOSA 50%

5ml 4ml 3ml 2ml 1ml

H2O BIDESTILADA

- 1ml 2ml 3ml 4ml

GLUCOSA 5%

- - - - - 5ml

GLBULOS ROJOS

.1ml .1ml .1ml .1ml .1ml .1ml

Osmolaridad calculada:_________________________________________________________

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Resultados:_________________________________________________________________

CUESTIONARIO

1. Qu cambios observaste?___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

2. A qu se deben los cambios?________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

3. Al someterse una clula a un medio hipo-osmolar qu cambios sufre?_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

4. Por el contrario si la sometes a un medio hiper-osmolar qu cambios sufre?_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

__________________________________Firma del Instructor

CASO CLNICO

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Se trata de paciente masculino de 55 aos, el cual acude por presentar estado de coma.

Su padecimiento se remonta a 3 semanas previas cuando nota cefalea difusa de intensidad leve a moderada que no impeda sus actividades, cursa as por espacio de una semana; se suma a lo anterior nusea y vmito postpandriales; adems, 7 das previos los familiares lo notan confuso en pensamiento y que no coordinaba bien en sus actividades. 3 das antes tiende a quedar dormido ms de lo habitual y presenta convulsiones tnico clnicas en 4 ocasiones para un da despus ya no poderlo despertar por lo que es llevado al hospital.

Fue fumador de los 12 a 54 aos a razn de una cajetilla diaria. Hace 6 meses le diagnosticaron cncer de pulmn para lo que se le propone quimioterapia que no acept. No es diabtico, no ha tenido fiebre, ni dficit de movimientos corporales, no traumatismos crneo enceflicos, el nico frmaco que ha ingerido es aspirina para dolores de cabeza.

TA: 130/80 FC: 82 FR:19 T: 37 C

A la exploracin estado de coma profundo, sin cambios en la piel, mucosas orales hmedas, sin rigidez de cuello, campos pulmonares con disminucin de ventilacin en parte basal derecha, con matidez en dicha zona, rea cardiaca normal al igual que el abdomen. Reflejos ausentes en extremidades inferiores.

Laboratoriales

Eritrocitos 4 000 000, Leucocitos 8 000, Hb 10 g/dL, glucosa 78 mg/dL, K 4.2 mEq, Na 110 mEq, Ca 9 mEq. Volumen urinario en 24 horas de 600 mL, densidad urinaria de 1.060.

PREGUNTAS A RESOLVER

1.- Determinar la osmolaridad del paciente.2.- Explique la fisiopatologa del coma.3.- Realizar un esquema de las 5 causas ms comunes de hiponatremia.4.- Explique las causas de SIHAD5.- Explicar la fisiopatologa del SIHAD6.- Comente el mecanismo de dao de un paciente en estado hiperosmolar.

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CENTRO UNIVERSITARIO DE CIENCIAS DE LA SALUD

DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA

LABORATORIO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS FISIOPATOLOGA

PRACTICA 2

DIABETES MELLITUS

Autores:Dr. Miguel Angel Buenrostro Ahued, Dr. J. Aarn

Curiel BeltrnDr. J. Alberto Castellanos Gonzlez, Dr. Ernesto J. Ramrez Lizardo

OBJETIVOS:

*Conocer la fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Tipo 1 y tipo 2, y diferenciar cada una de ellas.*Comprender el metabolismo de los Carbohidratos.*Explicar la semiologa de la Diabetes Mellitus a partir de la fisiopatologa.*Analizar el desarrollo de las complicaciones crnicas en el paciente diabtico.

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Figura 1. Secrecin de insulina por la clula B.

*Conocer otros tipos de Diabetes Mellitus.*Reproducir hiperglicemia en el animal de experimentacin

INTRODUCCIN

Los carbohidratos, primordialmente la glucosa son la principal fuente de energa para la mayora de los organismos vivientes. Estas son las biomolculas ms abundantes en la naturaleza, producidas en su gran mayoria por las plantas mediante el proceso de la fotosntesis conjugandose mediante enlaces glucosidicos para formar disacridos,oligosacridos o polisacaridos que son la forma en como los obtenemos principalmente de origen vegetal en los alimentos, los cuales deben ser digeridos en el tracti digetivo por las enzimas amilasas y alfa glucosidasas, iniciando su degradacin en la boca para ser absorbidos como monmeros (glucosa, fructosa y galactosa), la glucosa es la principal fuente de energa para casi todas las clulas del organismo al ser absorbida a nivel intestinal pasa directamente al torrente sanguneo incrementando la glicemia, lo cual tiene efecto directo sobre las clulas beta de los islotes pancreticos de Langerhans para la secrecin de insulina.

Las clulas maduras responden a elevados niveles de glucosa secretando insulina. En las clulas del pncreas, el transportador de glucosa tipo 2 (GLUT2), regula la entrada de glucosa la cual es fosforilada por la enzima glicolitica glucocinasa, el subsecuente metabolismo oxidativo de la glucosa lleva a un aumento en la relacin ATP a ADP citoplasmtico lo que provoca el cierre de los canales de potasio dependientes de ATP (KATP). El cierre de los canales de KATP lleva a la despolarizacin de la membrana, lo que abre los canales de calcio, el flujo resultante y la elevacin de los niveles de ca2 intracelular disparan la primer y segunda fase de la liberacin de insulina. La respuesta fisiolgica de las clulas a los elevados niveles de glucosa es

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crtica para el mantenimiento de una glicemia normal, esta respuesta fisiolgica es una propiedad adquirida, dicho mecanismo se ejemplifica en la fig.1(ar).

La insulina es necesaria para la internalizacin de la glucosa principalmente en clulas musculares y adiposas ya que induce translocacin de transportadores especficos (fig.4); es una hormona de 51 aminocidos de dos cadenas (21aa) y (30 aa) unidas por dos puentes disulfuro, secretada por las clulas B del pncreas(Figura 1), producida como preproinsulina (110 aa, PM 11,500 d) convertida a proinsulina (86 aa, PM 9,000 d ) y luego dentro de los grnulos secretorios, s proteoliza a insulina (51 aa, PM 5,808 d) y pptido C.

El GLUT 4 es almacenado en vesculas Intracelulares. La insulina se une al receptor en la membrana plasmtica , resultando en la fosforilacin del receptor de insulina y substratos del receptor de insulina (IRS) . Estos activan Fosfoinositido 3 kinasa con su subunidad p85 que une a la subunidad cataltica P110. La activacin de fosfoinositido 3 kinasa es la va mayor de en el transporte de glucosa mediado por insulina ya que esta activa kinasas dependientes de fosfoinositido que participan en la activacin de proteinkinasa B y formas atpicas de proteinkinasa C. El ejercicio estimula el transporte de glucosa por vas independientes de fosfoinositido 3 kinasa y puede envolver la kinasa dependiente de AMP c

Debido a que la doble capa lipdica de las membranas son impermeables para los carbohidratos, sistemas de transporte son necesitados. Existen 2 tipos principales de transportadores, los que usan el sodio como cotransportador en intestino y en rin, donde transportan glucosa en contra del gradiente, y el otro grupo que transporta glucosa por difusin facilitada a favor del gradiente. Este ultimo consiste en 5 protenas

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Figura 4. Accin de la insulina, receptores y vas de transduccin.*Imagen Modificada de Fhanklin H Eipstein . Glucose Transporters and insulin action N Engl Med Volumen 341 Numero 4 Julio 22, 2001

homologas transmembrana codificadas por distintos genes, GLUT 1,2,3,4,5 (Figura 2). Las protenas GLUT tienen distintas especificidades, propiedades cinticas y distribucin en tejidos que dictan su rol funcional (Cuadro 1). La mayor parte de glucosa proporcionada por el hgado es usada por el cerebro, independientemente de insulina. En la actualidad se conocen ms tipos de receptores Glut y se continua en su investigacin.

Cuadro 1. Funcin y localizacin de los Glut

En ausencia de insulina , 90 % del transportador GLUT es secuestrado intracelularmente en distintas vesculas que tambin contienen protenas como aminopeptidasa responsiva insulina, sinaptobrevina y una pequea protena fijadora de guanosina trifosfato (Rab 4) . En respuesta a insulina , ejercicio o contraccin , las vesculas contenedoras de GLUT 4 se mueven a la membrana plasmtica , donde se ensamblan , formando complejos con la sintaxina 4 y sinaptobrevina. Las vesculas se fusionan en la membrana plasmtica aumentando el numero de molculas GLUT 4

La Diabetes Mellitus (DM) ha sido conocida desde el imperio egipcio hace 3,000 aos, el mdico Hind Susruta identific los 2 subtipos, fue Areteo de Capadocia quien en el siglo II en Grecia le bautiz como Diabetes ("Sifn"); Willis en el ao de 1674 le agreg Mellitus (miel, por el sabor de la orina). En 1921 el cirujano Banting y su ayudante Best en Canad descubren la insulina del pncreas. La diabetes mellitus comprende un grupo de enfermedades metablicas que comparten el fenotipo de la hiperglicemia por defectos en la secrecin de la insulina, accin o ambas. Es una alteracin del metabolismo de los carbohidratos, lpidos y protenas debida a la deficiencia relativa o absoluta de insulina, que desencadena una alteracin fisiopatolgica en cascada de los carbohidratos en primer lugar y posteriormente lpidos y protenas; esta alteracin metablica asociada a la diabetes mellitus es causante de los cambios fisiopatolgicos de mltiples rganos y sistemas.

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Figura 2. Mecanismos de ensamblaje del GLUT 4. *Imagen Modificada de Fhanklin H Eipstein . Glucose transporters and insulin action N Engl Med Volumen 341 Numero 4 Julio 22, 2001

Acciones de la adrenalina

Activa a la enzima glucgeno-fosforilasa heptica, que convierte el glucgeno a glucosa circulante, favoreciendo la GLUCOGENOLISIS.Inactiva a la enzima glucgeno-sintetasa, provocando una disminucin de la produccin de glucgeno heptico, favoreciendo el aumento de la glucosa circulante en sangre, es decir, que bloque la glucognesis.

Tanto las catecolaminas como el glucagon estimulan mediante la activacin del AMPc, la GLUCONEOGENESIS, a partir de lactato y de aminocidos, con el consiguiente aumento de la glucosa circulante. Dichas acciones hiperglucemiantes de la adrenalina se producen a travs de la estimulacin de receptores beta adrenrgicos hepticos, localizados en la superficie de las membranas celulares del mismo rgano.

Cuadro 2. Accin de catecolaminas en el metabolismo de los carbohidratos.

Clasificacin

En el desarrollo de la diabetes participan varios procesos fisiopatolgicos, que van desde la destruccin autoinmunitaria de las clulas del pncreas, hasta anormalidades que producen resistencia a la accin de la insulina. La base de las anormalidades del metabolismo de los carbohidratos, grasas y protenas en la diabetes es la accin deficiente de la insulina en los rganos blanco, provocada por la secrecin inadecuada de insulina o disminucin de la respuesta tisular.

La mas reciente evaluacin del comit de expertos ha considerado los datos de la clasificacin aceptada en 1979 as como los datos de investigacin de los ltimos 18 aos y en la actualidad ha propuesto cambios como:

Suprimir trminos de diabetes insulinodependiente y no insulinodependiente

*Conserva trminos tipo 1 y 2 pero con numero arbigos en lugar de romanos*El tipo 2 la considera como resistencia a Insulina*Eliminacin de la diabetes por desnutricin.*Conserva diabetes gestacional*Considera una amplia gama de trastornos que producen estados diabetognicos que no se ajustan a las clasificaciones 1 y 2

Cuadro 2. Clasificacin etiolgica de la Diabetes mellitus I . Tipo 1 ( destruccin de clulas B, llevando a una deficiencia absoluta de

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insulina)Mediacin InmunitariaIdiomtica

II . Tipo 2 (predominantemente resistencia a la insulina con una relativa deficiencia en la secrecin)

III . Otros tipos especficos de diabetesA Defectos genticos de la clula B por mutaciones en:1. Factor nuclear hepatocitario (MODY 1)2 Glucocinasa (MODY 2)3 HNF 1 (MODY 3)4 Factor promotor de insulina (MODY 4)5 HNF-1 (MODY 5)6 DNA mitocondrial7 Conversin de pro insulina o insulinaB Defectos genticos en la accin de la insulina1 Resistencia a insulina tipo A2 Leprechaunismo3 Sndrome Rabson Mendenhall4 Diabetes lipoatrficaC Enfermedades del pncreas excrino Pancreatitis, pancrectomia, neoplasia, fibrosis quistica, hemocromartosis D Endocrinopatas Acromegalia, sndrome Cushing, glaucoma, feocromocitoma, hipertiroidismo, Somatostatinoma, aldosteronomaE. Inducida por medicamentos o qumicos Vacor, pentamidina, cido nicotnico, glucocorticoides, hormona tiroidea, diazoxido, Agonistas adrenrgicos, tiazidas, interfern, inhibidores de la proteasa, beta bloqueadores.F Infecciones Rubola congnita, citomegalovirus, cocksakie virusG Formas inusuales de diabetes mediada inmunologicamente Sndrome stiff man, anticuerpos al receptor de insulinaH Otros sndromes genticos asociados con diabetes Sndrome de Down, Klinelfelter, Turner, Wolfram, ataxia Friedereich, corea de Huntington, Sndrome Laurence Moon Biedl, distrofia miotnica, porfiria, Sndrome Prader WilliIV . Diabetes mellitus Gestacional*Los pacientes con cualquier forma quiz requerirn insulina en cierta etapa de su enfermedad. Este uso de la insulina no clasifica al paciente Tomado de la Asociacin Americana de Diabetes (Diabetes Care, Vol. 23 , suplemento 1, Enero 2000)

39

DIABETES TIPO 1

La diabetes mellitus tipo 1 o juvenil, se presenta en 10% de los casos de diabetes en general; caracterizada por destruccin autoinmune de las clulas beta del pncreas y desarrollo de cetoacidosis. Su patognesis envuelve una predisposicin gentica, conferida por genes diabetognicos en el complejo Mayor de Histocompatibilidad (brazo corto cromosoma 6), involucra tambin factores ambientales, y por ltimo activacin de mecanismos autoinmunes cuyo blanco son las clulas B del pncreas (cuadro 3).

Genticos 90% aHLA DR3HLA DR4DQ y

AmbientalesNutricin en periodo neonatal (protenas en leche de vaca, homologa de la albmina bovina, con protena ICA 69 de la superficie de clulas B)EstreptocinasaVacorRubola ( protenas) Protena P2 C del virus cocksakie (homologa con descarboxilasa del cido glutmico (DAG)) Rotavirus (homologa con protena IA 2 de las clulas B)

Factores inmunolgicos:Presentacin de pptidos diabetognicos a Linfocitos CD 4

Marcadores de destruccin autoinmune -auto-anticuerpos contra clulas islotes -auto-anticuerpos contra insulina -auto-anticuerpos a descarboxilasa del cido glutmico -autoanticuerpos contra fosfatasa de la tirosina 1A-2 y 1A-2B

Cuadro 3. Patognesis de la diabetes mellitus tipo 1.Modificado de KELLEYS TEXTBOOK OF INTERNAL MEDICINE. Fourh Edition . 2000. H.DAVID HUMES. Lippincott Williams & Wilkins-Modelo de desarrollo de la Diabetes Mellitus tipo 1.

40

Figura 3. Historia natural de la diabetes mellitus tipo 1.Modificado de Harrison's Principles of INTERNAL MEDICINE " 15 th ed. 2001. Braunwald E., Faucci A., Kasper D., Hauser S., Longo D., Jameson J.,

Los individuos con predisposicin gentica estn expuestos a un disparador inmunolgico que inicia el proceso autoinmune, resultando en una reduccin de las clulas beta. Este desorden progresivo en la secrecin de insulina resulta en diabetes cuando alrededor de 80% de las Clulas Beta son destruidas. La fase de luna de miel puede ser vista en los primeros 1 o 2 aos antes de la aparicin de diabetes y est asociado con una disminucin de los requerimientos de insulina (figura 3).

DIABETES MELLITUS TIPO 2

Existen dos mecanismos patognicos operantes en la diabetes tipo II: funcin defectuosa de la clula B y defectos en la funcin de la insulina.

Funcin defectuosa de la clula B.

La disminucin de la secrecin de insulina en la primera fase resulta de una secrecin retardada en respuesta a la glucosa. Secundariamente la sensibilidad de la insulina en respuesta a la glucosa disminuye hasta que la hiperglicemia no genera una respuesta adecuada de la insulina. Por ltimo hay una disminucin progresiva en la capacidad secretora de la insulina.

Accin defectuosa de la insulina

Recientemente se ha descubierto que la resistencia a la insulina es debida principalmente a defecto en la traduccin de seales y se han dejado de lado teoras como: defectos en la translocacin de los transportadores,

41

Transposicin

GLUT4MEMBRANA PLASMATICARECEPTOR DE INSULINA

GLUT4

CINASA DE PI 3

PO4

PO4

Shs

Grb-2

SOSRAS

CINASA DE MAP

Clb

SOS P110

Grb-2 P85

PROTEINAS IRS

CAP

SNTESIS DE GLUCGENO

HEXOCINASA II

GLUCOSA

GLOCOSA-6-FOSFATO

METABOLISMO Y ALMACENAMINETO

MITOGENESIS SNTESIS DE PROTEINAS

TRASPORTE DE GLUCOSA

INSULINA

GLUCOSA

GLUT4

SHP2

mutaciones en los transportadores, o disminucin en la tasa de sntesis de receptores.

La atencin se ha centrado en la enzima Fosfoinositido 3 kinasa por su rol central en la translocacin de los transportadores GLUT 4. La activacin por insulina de Fosfoinositido 3 Kinasa en msculo est reducida en pacientes con resistencia a la insulina, por tanto los defectos en la sealizacin deben estar antes de la activacin de Fosfoinositido 3 kinasa, por que las concentraciones de receptor fosforilado de la insulina y los substratos del receptor de insulina tipo 1 (IRS 1) estn disminuidos en sujetos obesos y en sujetos con diabetes (figura 4).

Los desordenes en la internalizacin de glucosa estimulada por insulina puede ser por regulacin a la alza de protenas que inhiben las vas de sealizacin. La expresin de varias Fosfatasas de tirosina estn elevadas en pacientes con Diabetes mellitus tipo 2. Otro candidato puede ser la el substrato de la Protena Kinasa C, descrita como la fosfoproteina enriquecida en la diabetes, la cual es sobreexpresada en tejidos blancos de la insulina en sujetos obesos y sujetos con diabetes. La sobreexpresin de esta protena atena la translocacin estimulada por insulina de los receptores GLUT.

42

Estos descubrimientos sugieren que la resistencia a insulina puede mejorar si se aumentan las vas de sealizacin, por ejemplo inhibiendo protenas que atenan la sealizacin como tirosina fosfatasas. El Vanadato es un inhibidor de tirosina fosfatasas, estimula el transporte de Glucosa aumentando la translocacin de GLUT 1 y GLUT 4 en clulas musculares y clulas adiposas.

Recientemente se ha aislado una hormona adiposa , la resistina (fig 5), en ratones, de 114 aminocidos puede tener un papel importante en el aumento de la resistencia a insulina . La resistina como el factor de necrosis tumoral alfa, adiponectina, cidos grasos libres y otros factores actan en la resistencia a la insulina.

La relativa deficiencia de insulina indica disfuncin de las clulas de los islotes, los niveles normales de glucagon son en realidad relativamente altos en presencia de hiperglicemia y de hecho, hay hiperplasia de las clulas alfa. La insulina es, sin embargo, suficiente para contrarrestar los efectos cetognicos del glucagon.

MODY (MATURITY ONSET DIABETES OF THE YOUNG)(diabetes del joven)

Es un grupo heterogneo de desordenes caracterizados por diabetes sin cetoacidosis diabtica, un modo de herencia autosmico dominante con comienzo normalmente antes de los 25 aos con un defecto primario en la clulas B del pncreas. MODY puede resultar de mutaciones en al menos 1 de 6 genes (cuadro 4). Estos padecimientos contrariamente, a la diabetes tipo 1, no tienen por lo regular tendencia a la cetoacidosis y mejoran con hipoglicemiantes orales, incluso a dieta y ejercicio.

MODY GEN MANIFESTACIONES CLINICAS

BASES MOLECULARES Tratamiento comn

MODY 1 HNF-4 Diabetes, complicaciones microvasculares, reduccin de triglicridos y lipoprotenas

Regulacin anormal de la trascripcin en clulas llevando a un defecto en la sealizacin de

Hipoglicemian-tes oralesInsulina

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Figura 5. Resistencia a la insulina. Imagen Modificada de Resistin, obesity, and insulin resstance- The emerging role of the adipocyte as an endocrine organ. N Engl Med, Vol. 345, No 18, Noviembre 1 2001

secrecin de insulinaMODY 2 Glucocinasa Defectos en tolerancia a

glucosa , diabetes, normal tasa de proinsulina a insulina srica

Deficiencia en la sensibilidad de las clulas a glucosa acompaada de una fosforilacin reducida de la glucosa, defectos en el almacenamiento heptico de glucgeno

DietaEjercicio

MODY 3 HNF1 Diabetes, complicaciones microvasculares, glucosuria renal, sensibilidad aumentada a sulfonilureas, tasa de proinsulina insulina elevada.

Regulacin anormal de la trascripcin en clulas del pncreas llevando a un defecto en la sealizacin de secrecin de insulina

Hipoglucemian-tes orales Insulina

MODY 4 IPF 1 Diabetes Regulacin anormal de la trascripcin en clulas desarrollo y funcin

Hipoglucemian-tes orales Insulina

MODY 5 HNF 1 Diabetes, quistes renales, disfuncin renal no diabtica, anormalidades genitales en mujeres portadoras

Regulacin anormal de la trascripcin en clulas del pncreas llevando a un defecto en la sealizacin de secrecin de insulina

Insulina

MODY 6 Neuro D1 o BETA A2

Diabetes Regulacin transcripcional defectuosa de la clula desarrollo y funcin

Insulina

Cuadro 4. MODY.Modificada de Stefan et al. Molecular mechanisms and clinical pathophysoilogy of maturity onset diabetes of the youth. N Engl Med, Vol 345, No.13 Septiembre 27 2001.

Diabetes Mellitus Gestacional

La diabetes mellitus gestacional es definida como una intolerancia a la glucosa que es detectada durante el embarazo. Existe evidencia convincente que la hiperglicemia materna es un factor de mortalidad fetal. La evidencia epidemiolgica indica que las personas expuestas a diabetes maternal en tero tienen un mayor riesgo a obesidad y tolerancia anormal a la glucosa. Las mujeres con diabetes gestacional tienen 17 a 63 % de riesgo de adquirir diabetes no gestacional dentro de los prximos 5 a 16 aos despus del embarazo. El riesgo es particularmente alto en mujeres una marcada hiperglicemia al comienzo del embarazo, mujeres que son obesas y mujeres que son diagnosticadas antes de las 24 semanas de gestacin.

Caracterstica

Diabetes tipo 1

Diabetes mellitus atpica

MODY clsico Diabetes tipo 2

Edad de aparicin

Picos a los 5 aos y 15

Caracterstica

Diabetes tipo 1

Diabetes mellitus atpica

MODY clsico Diabetes tipo 2

aosGrupos tnicos predominantes

Caucsicos Afroamericanos Caucsicos Hispanos , Afroamericanos Nativos americanos

Relacin hombre mujer

1.1:1 1:3 1:1 1:1.5

Severidad de la aparicin

Aguda, severa, requiere insulina

Aguda, severa, requiere insulina

Puede o no requerir insulina

Puede o no requerir insulina

Autoinmunidad a islotes

Presente Ausente Ausente Ausente

HLA-DR3, DR4 Muy comn No elevado No elevado No elevadoCetoacidosis Comn Comn en la

aparicinRaro No comn

Termino crnico

Insulinodependiente

No insulinodependiente

No insulinodependiente

No insulinodependiente

Prevalencia de Obesidad

No comn 40% No comn 90%

Proporcin de casos de aparicin en la juventud

Mas comn en aparicin en la juventud

10% de aparicin en juventud en Afroamericanos

5% de aparicin en juventud en caucsicos

Levantamiento en frecuencia; tan comn como la diabetes del tipo 1 en especficas poblaciones

Modo de herencia

No mendeliano Autosmico dominante

Autosmico dominante

No mendeliano

Numero de genes controlando la herencia

Polignico Monogenico Monogenico Polignico

Patognesis Destruccin de clulas beta e insulinopenia

Insulinopenia Insulinopenia

Resistencia a insulina mas insulinopenia

Cuadro 5. Comparacin de formas communes de diabetes, Tomado de William E. Winter 2 MD MONOGENIC DIABETES MELLITUS IN YOUTH, The MODY Syndromes. en Endocrinology and Metabolism Clinics Volume 28 Numero 4 Diciembre 1999SEMIOLOGIA

A) Secundarios a hiperglicemia: -Poliuria osmtica -Polidipsia -Deshidratacin -Aumento de Osmolaridad

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B) Secundario a falta de glucosa intracelular -Debilidad Generalizada

C) Infecciones de repeticin: - Vas Urinarias, altas, bajas: - Vas respiratorias altas, bajas. - Micosis Superficiales y profundas

D) Derivados de complicaciones agudas - Cetoacidosis Diabtica (DM1) - Coma Hiperosmolar (DM2) - HipoglucemiaE) Secundarias a complicaciones tardas.

COMPLICACIONES

AGUDAS Tipo Manifestado por MecanismoComa hiperosmolar no cetsico DM tipo 2 Deshidratacin

profunda e hiperosmolaridad, hipotensin, taquicardia, alteracin del estado mental, coma

Aumento de la sntesis heptica de la glucosa con inadecuada respuesta tisular

Cetoacidosis diabtica DM tipo 1 Nausea, vomito, sed, poliuria, alteraciones mentales, respiracin corta, dolor abdominal

Aumento de la Cetognesis por relacin anormal insulina glucagon

Hipoglucemia, hiperglicemia DM 1 y 2 Debilidad Generalizada Poliuria osmtica, Polidipsia, Deshidratacin, Aumento de Osmolaridad

Variaciones en la relacin insulina/ hormonas contrarreguladoras

CRONICASMicrovascularEnfermedad ocular Cualquier

tipo con hiperglicemia crnica

Disminucin de agudeza visual

Aumento de sorbitol, AGEs, DAG

Retinopata (no proliferativa/proliferativa)

Cualquier tipo con hiperglicem

Estrechamiento arteriolar generalizado y

Aumento de sorbitol, AGEs, DAG

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ia crnica localizado con neovascularizacion, microaneurismas, y edema papilar y algodonoso

Edema macular Cualquier tipo con hiperglicemia crnica

Disminucin de la Agudeza Visual

Aumento de sorbitol, AGEs, DAG

Cataratas Cualquier tipo con hiperglicemia crnica

Opacidad Aumento de sorbitol, AGEs, DAG

Glaucoma Cualquier tipo con hiperglicemia crnica

Aumento de la presin intraocular

Aumento de sorbitol, AGEs, DAG

NeuropataSensorial y motor (mono y

polineuropata)Cualquier tipo con hiperglicemia crnica

Dolor difuso y disestesias

Aumento de sorbitol, AGEs, DAG

Autonmica Cualquier tipo con hiperglicemia crnica

Trastornos en esfnteres, ereccin entre otros

Aumento de sorbitol, AGEs, DAG

Neuropata Cualquier tipo con hiperglicemia crnica

Glomeruloescrerosis diabtica con destruccin de glomrulo

Aumento de sorbitol, AGEs, DAG

MacrovascularEnfermedad coronaria arterial Cualquier

tipo con hiperglicemia crnica

Isquemia, Angina IAM

Aumento de sorbitol, AGEs, DAG con aceleracin de ateroesclerosis

Enfermedad vascular perifrica

Cualquier tipo con hiperglicemia crnica

Disminucin de riego sanguneo con produccin de reas dstales necrosadas

Aumento de sorbitol, AGEs, DAG con aceleracin de ateroesclerosis

Enfermedad cerebrovascular Cualquier tipo con hiperglicemia crnica

Aumento de incidencia de EVC

Aumento de sorbitol, AGEs, DAG con aceleracin de ateroesclerosis

OtrosGastrointestinal Cualquier

tipo con hiperglicem

Gastroparesis, diarrea

Aumento de sorbitol, AGEs, DAG

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ia crnica Genitourinario Cualquier

tipo con hiperglicemia crnica

uropatia, disfuncin sexual

Aumento de sorbitol, AGEs, DAG

Dermatolgicas Cualquier tipo con hiperglicemia crnica

Aumento de sorbitol, AGEs, DAG con dao a colgeno y matriz extracelular

*AGEs Advanced glycosilation End products (Productos glucosilados termino avanzados), DAG Diacilglicerol** Modificado de Harrison's Principles of INTERNAL MEDICINE " 15 th ed. 2001. Braunwald E., Faucci A., Kasper D., Hauser S., Longo D., Jameson J.,

COMPLICACIONES AGUDAS

Coma hiperosmolar no cetsico

Ocurre comnmente en pacientes ancianos con DM tipo 2. La insuficiencia de insulina, y una inadecuada ingesta de lquidos son las causas del coma hiperosmolar no cetsico. La deficiencia de insulina aumenta la produccin heptica de glucosa (glucgenolisis y gluconeognesis) y la inadecuada utilizacin de la glucosa en tejido muscular principalmente aumentan la Osmolaridad. La hiperglicemia induce diuresis osmtica que lleva a una profunda deplecin del volumen intravascular. La cual es exacerbada con una inadecuada ingesta de fluidos. La relacin insulina glucagon presenta una deficiencia relativa de la insulina por lo que no se promueve la cetognesis.

Cetoacidosis Diabtica

Resulta de una deficiencia de insulina combinada con un exceso de hormonas contrareguladoras (glucagon, catecolaminas, cortisol, y hormona del crecimiento) . La combinacin de la deficiencia de insulina con la hiperglicemia reduce el nivel heptico de fructuosa 2 , 6 bifosfato, el cual altera la actividad de la fosfofructocinasa y fructuosa 1,6 bifosfatasa. El exceso de glucagon disminuye la actividad de la enzima piruvato cinasa, la deficiencia de insulina aumenta la actividad de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa. Estos cambios llevan al piruvato a la sntesis de glucosa y lo alejan de la glucogenlisis. Los cuerpos cetnicos resultan de la liberacin de cidos grasos libres de las clulas adiposas. Niveles bajos de insulina combinados con elevadas catecolaminas y hormona del crecimiento llevan a la liplisis y a la liberacin de cidos grasos. Normalmente estos cidos grasos son convertidos a triglicridos o VLDL en el hgado, pero la hiperglucagonemia aumenta el metabolismo de formacin de los cuerpos cetnicos a travs de la activacin de carnitina palmitoiltransferasa I, crucial enzima para el transporte de cidos grasos a la mitocondria donde ocurre la beta oxidacin y formacin de cuerpos cetnicos. Los cuerpos cetnicos se producen en la mitocondria del hepatocito por beta-oxidacin de los cidos grasos, siendo el glucagon (y/o falta relativa de la insulina) que inhibiendo a la malonil CoA que normalmente bloqueara a

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la transferasas de la acilcarnitina, favorece el ingreso de cidos grasos a la mitocondria, donde se convierte a acil CoA y luego cuerpos cetnicos (beta-hidroxibutarato, acetoacetato y acetona). El desequilibrio glucagon: insulina se ve tanto en el ayuno prolongado como en la DM 1. La cetonuria y glucosuria subsiguiente, causan diuresis osmtica, deplecin de volumen y desequilibrio hidroelectrolitico (K+, HCO3 y Na+ ver cuadro 7).

El cuadro clnico de una verdadera urgencia medica, con poliuria, polidipsia, anorexia, vomito, dolor, distensin abdominal, taquipnea y respiracin de Kussmaull, deshidratacin, hipotermia, desorientacin y coma. El manejo implica administracin urgente de INSULINA, en bomba de infusin, IV o IM, solucin de Na Cl al 0.9% ( 5 a 8 litros ), con fosfato de sodio y en casos graves bicarbonato de sodio, con un estricto monitoreo. El manejo mismo puede inducir hipopotasemia, hipoglucemia tarda, acidosis de rebote y deterioro den SNC.

cetoacidosis diabticacoma hiperosmolar no cetsico

Glucosa,a mmol/L (mg/dL) 16.7-33.3 (300-600) 33.3-66.6 (600-1200)Sodio, meq/L 125-135 135-145Potasio,a meq/L Normal a minimamente

b

Normal

Magnesio a Normal b NormalCloroa Normal NormalFosfato NormalCreatinina, mol/L (mg/dL)

minimamente Moderadamente

Osmolaridad, mOsm/mL 300-320 330-380Bicarbonato serico,a meq/L

7.3PCO2, Arterial mmHg 20-30 NormalAnion gapa [Na - (Cl + HCO3)], meq/L

Normal a minimamente

Cuadro 7. Datos laboratoriales en la cetoacidosis diabtica y el coma hiperosmolar no cetcico. COMPLICACIONES CRNICAS

Los tejidos mayormente afectados (retina, rin, y nervios) son permeables a la glucosa. La elevada concentracin de glucosa en sangre aumenta la acumulacin de glucosa y productos metablicos . Los mecanismos propuestos por los cuales la hiperglicemia puede llevar a complicaciones neurolgicas y microvasculares es la acumulacin excesiva de polioles a travs de la va aldosa reductasa (figura 6).

49

La aldosa reductasa cataliza la reduccin de glucosa en sorbitol. Un aumento de la glucosa intracelular lleva a un aumento del sorbitol, el cual inhibe competitivamente la sntesis de mioinositol, disminuye el metabolismo del fosfoinositido y disminuye la actividad de la Na+/K + ATP asa (figura 7)

*Modificado de Alastair J.J Wood. Prevention and treatment of the complications of diabetes mellitus . N Engl Med, Volumen 332 No.18 Mayo 4 1995

Por medio del reconocimiento de esta va fisiopatolgica para el diabtico, en la actualidad, la industria farmacologa, desarrolla un sin numero de programas de investigacin con el fin de perfeccionar los llamados inhibidores de la "aldosa reductasa", frmacos como el sorbinil el cual ha sido utilizado como mtodo teraputico, para evitar el desarrollo de la siempre esperada complicacin del diabtico, sin embrago, el empleo de dicho frmaco, no ha podido demostrar los resultados tan positivos como eran esperados

La hiperglicemia tambin lleva a la formacin de productos glicosilados avanzados de terminacin (en ingls AGEs); una va no enzimtica de glicosilacin de protenas. Resulta de la interaccin de la glucosa con grupos amino de las protenas (figura 8). Se ha demostrado que los AGEs forman enlaces cruzados en protenas ( colgeno, protenas de la matiz extracelular), aceleran la ateroesclerosis, promueve la disfuncin glomerular, reducen la sntesis de oxido ntrico e induce disfuncin endotelial.

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Figura 6

Figura 7

*Imagen Modificada de Alastair J.J Wood. Prevention and treatment of the complications of diabetes mellitus . N Engl Med, Volumen 332 No.18 Mayo 4 1995

La hiperglicemia eleva la formacin de Diacilglicerol llevando a la activacin de isoformas de protein kinasa C, alterndola transcripcin de genes de fibronectina, colgeno tipo IV, protenas contrctiles, y protenas de la matriz extracelular en clulas endoteliales y neuronas in Vitro.

El siguiente diagrama resume los mecanismos de complicaciones tardas de la diabetes mellitus.

INFECCIONES

Infeccin Manifestaciones clnicas

Organismos

Respiratorio Neumona adquirida en la comunidad

Fiebre , TosStreptococcus pneumonieStaphylococcus AureusHaemophilus influenzae

51

Figura 8

Cuadro 8

Modificado de Harrison's Principles of INTERNAL MEDICINE " 15 th ed. 2001. Braunwald E., Faucci A., Kasper D., Hauser S., Longo D., Jameson J., AGEs, Productos finales glicosilados, DAG, Diacilglicerol.

Otros bacilos Gram negativos, patgenos atpicos

Tracto urinarioCistitis bacterial aguda Aumento de la

frecuencia urinaria, disuria y dolor suprapubico.

Escherichia coli, proteus

Pielonefritis aguda Fiebre, dolor en flanco Escherichia coli, proteusPielonefritis enfisematosa Fiebre, dolor en flanco,

pobre respuesta de antibiticos.

Escherichia coli, otros Gram negativos

Abscesos perifricos Fiebre, dolor en flanco, pobre respuesta de antibiticos.

Escherichia coli, otros Gram. negativos

Cistitis Fngica Similar a cistitis bacteriana

Especies de Cndida

Tejidos blandosFascitis necrosante Dolor local,

enrojecimiento, lesiones en piel

Bacilos Gram negativos, anaerobios (tipo 1), o streptococcus grupo A (tipo II)

OtrosOtitis invasiva externa Dolor de odo, otorrea,

disminucin de la agudez auditiva, celulitis

Pseudomona Aeruginosa

Mucormicosis Retinocerebral

Dolor facial o ocular, fiebre, letargo

Mucor y especies de rhizopus

Colecistitis enfisematosa Fiebre, Dolor del cuadrante superior derecho, toxicidad sistmica

Bacilos Gram. negativos, anaerobios

Cuadro 9. Infecciones comunes en diabticos.Tomado de Joshi, Nirmal et al. Infections in patients with diabetes mellitus. N Engl Med Diciembre 16, 1999 pp. 1907

Diagnstico

Las distintas formas de diabetes se caracterizan por hiperglucemia. Los cambios en la tolerancia a la glucosa pueden ser bidireccionales en ciertos tipos de diabetes (cuadro 9) Por ejemplo los individuos con diabetes tipo 2 pueden regresar a la categora de tolerancia anormal de la glucosa o incluso a una normal tolerancia a glucosa, lo mismo ocurre en la diabetes gestacional.

52

Cuadro 10. Diagnstico de diabetes mellitus.

Los Criterios Diagnsticos que recomiendan el comit de expertos en el diagnstico y clasificacin de la diabetes mellitus son los siguientes:

Sntomas de diabetes aunados a una concentracin casual de glucosa en plasma de 200 mg/dl (11.1 mmol/L) o mayor. Casual se define como cualquier hora del da sin considerar el tiempo desde la ultima comida. Los sntomas clsicos de diabetes incluyen, poliuria, polidipsia y perdida de peso inexplicable.OGlucosa en plasma en ayuno (FPG de Fasting plasma glucose) de 126 mg/dl (7.0 mmol/L. Ayuno se define como la ausencia de ingestin calrica durante ocho horas cuando menos.OGlucosa en plasma 2 horas despus de ingesta de glucosa oral ( 75 gr. de glucosa disuelta en agua) 2hPG Curva de tolerancia a la glucosa de 200 mg/dlAdaptado de la AMERICAN DIABETES ASSOCIATION

Adems el comit de expertos distingue un grupo intermedio de personas cuyos ndices de glucosa no satisfacen los criterios para diabetes pero que son demasiado altos para ser considerados como normales. Este grupo se define como ndices de FPG mayores de 110mg/dl, pero menores de 126 mg/dl. O ndices de la OCT a las 2 horas mayores de 140 mg/dl pero menores de 200 mg/dl. Por tanto las categoras de FPG son como sigue:

FPG

Para el diagnostico de diabetes mellitus gestacional se atiende la siguiente tabla:

2 criterios diagnsticos en Diabetes gestacional

Carpenter Grupo Nacional de diabetes

Estado Nivel Plasmtico de glucosa

Nivel plasmtico de glucosa

Mg/dl Mmol/L Mg/dl Mmol/LAyuno 95 5.3 105 5.8Una hora 180 10.0 190 10.8Dos horas 155 8.6 165 9.2Tres horas 140 7.8 145 8.0

Tomado de ,Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diab Care 2000;23

TRATAMIENTO

Preparaciones de InsulinaPreparacin Pico

(horas)Picos (horas)

Duracin efectiva (horas)

Duracin mxima (horas)

Accin CortaLispro 24Combinaciones75/25-75% NPH, 25% regular

0.5-1 Dual 10-16 14-18

70/30-70% NPH, 30% regular

0.5-1 Dual 10-16 14-18

50/50-50% NPH, 50% regular

0.5-1 Dual 10-16 14-18

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Hipoglucemiantes Orales

Frmaco Mecanismo de Accin Efectos adversosSulfonilureas Anlogos de primera generacinTolbutamidaClorpropamidaTolazamidaAcetohexamidaAnlogos de segunda generacinGliburida GlipizidaGliclazida Nuevos GlimepiridaRepaglinida

Aumentan liberacin de Insulina

Alteraciones heptico - renales, reacciones en la piel las cuales son inespecficas y raras, alteraciones hematolgicas como trombocitopenia, agranulocitosis, anemia hemoltica, malestar gastrointestinal, dispepsia, nuseas, hiponatremia, ictericia colestcica.Especficamente la clorpropamida se produce rubor con la ingestin de alcohol debido a la acumulacin de acetaldehdo.

Biguanidas Metformin Fenformin

Antihiperglucemiantes, aumento del efecto a insulina en tejidos perifricos y disminucin de la produccin heptica de glucosa

Diarrea, molestias abdominales, nausea sabor metlico y anorexiaAcidosis lctica cuando hay Insuficiencia renal, heptica o alguna contraindicacin para su uso

TiazolidinedionasCiglitazonaProglitazonaRosiglitazonaTroglitazonaPioglitazona

Antihiperglucemiantes, aumentan el efecto de la insulina al incrementar transportadores

Hepatotxica, puede inducir metabolismo de otras drogas por la isoenzima 3 A 4 del citocromo heptico P 450

Inhibidores de la glucosidasa. Ascarbosa Milglitol

Reducen la absorcin de dextrina y disacridos al inhibir la glucosidasa en el borde en cepillo intestinal.

Mala absorcin, flatulencia y meteorismo abdominal. dolor abdominal

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BIBLIOGRAFA

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