Gentica Omim www

Gentica 1 clase

Ideas pre mendelianas de la herencia

Definicin de herencia: transmisin de las caractersticas anatmicas, fisiolgicas etc. De un ser vivo a sus descendientes a travs del material gentico contenido en el ncleo celular (a mediados del siglo XIX).

Mendel

1865 Transmisin del material gentico teora de las partculas de la herencia

Reporta su teora de la herencia en la revista Brunn natural science society.

1866 publica su trabajo

1900 se redescubri el trabajo de Mendel

1904 Bafeson descubre el ligamiento y acua el termino gentica

1904_1910 Morgan demuestra que los genes se ubican en los cromosomas.

1926 Mullee muestra que Rx provocan mutacin

1944 Avery muestra que el ADN es el material hereditario

1953 Watson y Crack determinan la estructura del ADN

1966 Nremberg descifra el cdigo gentico

1972 Cohen y Boyen realiza la clonacin del ADN recombinarte

2001_2003 Se anuncia la secuencia completa del genoma humano;

Genes mrbidos (mutacin y enfermedades)

2003 comienza la era post genmica

Leyes Mendelianas de la Herencia

Transmisin de alelos o partculas alternativas de un gen determinan variacin en una caracterstica o rasgo. Cada caracterstica de un individuo heredada por un gen de cada progenitor (en los gametos)

Estos alelos pueden ser: Homocigotos o heterocigotos.

En heterocigotos se expresa el alelo dominante.

Importancia de estudiar herencia mendeliana

Tomadas en conjunto las enfermedades hereditarias son frecuentes. Estas enfermedades dominan la vida de algunas familias. Existe informacin slida y emergente que se debe conocer. Consejo gentico.Tipos de herencia

Mendeliana: Se basa en los genes, en segregacin de cromosomas, en su nmero etc.

No mendeliana: herencia independiente de los genes nucleares ej. Mitocondrial.

En humanos la herencia es igual a la herencia de las arvejas

1860 Mendel cultiv las arvejas

1890 Observacin de los cromosomas.

1903 Asociacin de que los factores de herencia estaban en los genes.

Teora cromosomica en la herencia

Los genes estn situados en los cromosomas. Los genes estn dispuestos linealmente en los cromosomas La recombinacin de los genes corresponden al intercambio de segmentos cromosmicos Todas las clulas poseen la misma secuencia de ADN, 23 pares de molculas de ADN. Existen aproximadamente 25000 genes Los diferentes tipos de tejidos, clulas y organismos se diferencias en los genes que se expresan. Todos los genes poseen diferente genoma excepto los gametos monocigotos.Estructura de un gen

Secuencia informativa de ADN que se expresa en una protena o en una molcula de ARN funcional.

Promotor: es donde se encuentra la informacin a transcribir.

Exones: Se expresan en protenas 3% del material gentico; el ARN est solo compuesto por exones que se transcriben en protenas.

Intrones: no se transcriben 97% del material gentico.

Enfermedades o rasgos mendelianos

Braquidactilia (dedos cortos y pegados): Cromosoma autosmico dominante.

Enfermedad de Duchene: Ligada al sexo recesivo.

Enfermedades genticas

Monognicas: Mendeliana, clsica o tradicional.

No Tradicional: _Polignica _Cromosomica

Niveles de expresin:

Fenotipo Celular o tisular Protena Molecular Familiar Poblacional.Enfermedad anemia de clulas caliciformesIndividuo homocigoto: enfermo

Individuo heterocigoto: rasgo falciforme (clula)

Bioqumica: hemoglobina alterada

Molecular: mutacin del gen.

HERENCIA MONOGNICA O MENDELIANA:

X

Homocigoto dom heterocigoto recesivo

F125% recesivo

75% dominante

Combinacin de dos heterocigotos dominantes f1x

Reaparece el carcter recesivo1 Ley: Segregacin: los alelos que determinan el rasgo siempre segregarn gametos distintos. Cada carcter est determinado por 1 par de alelos que se ubican en el mismo locus en el par de cromosomas homlogos.

Base citologica ocurre en la mitosis (meiosis?): al reducirse el nmero de cromosomas, cada gameto queda con un cromosoma de cada par en anafase I de la meiosis (separacin del par)

2 Ley: Transmisin independiente: 2 o ms pares de alelos para diferentes caracteres segregan independientemente uno del otro cuando se ubican en cromosomas distintos. Pero los pares homlogos de un mismo cromosoma pueden segregar juntos.Individuos:

1 gen 2 variedades 3 genotipos

2 genes 2 variedades 32= 9 genotipo

21 genes 2 variedades 321= 100.000.000 genotipo

Cada una de las posibles variantes que puede presentar un gen se denomina alelo, Un individuo tiene dos copias de cada gen, una procedente del padre y otra de la madre, es decir, que tiene dos alelos, que pueden ser similares o distintos.

Homocigoto

Cuando ambos alelos son totalmente idnticos,

El individuo es homocigoto, si ambos alelos son

Distintos es heterocigoto, cuando cada heteroci-

Heterocigoto goto muestra cada copia de un gen afectado por

Compuesto mutacin distinta es un heterocigoto compuesto.

Heterocigoto

Ejemplo ________t_ normal __l_______ mutado (agregado una base)

__l______g_ heterocigoto compuesto

(base cambiada del primero y agregacin de una base.

2 clase

Fibrosis quistica: Gen CFTR Actualmente se han informado ms de 1500 mutaciones en la lista de esta enfermedad (database 2007)

Ese espectro y frecuencia de mutacin varia entre la poblacin segn etnia y ubicacin geogrfica. La ms frecuente es en la poblacin de Delta F508 (error en el cromosoma 7).

Expresin recesiva:

depende del efecto funcional de la protena.

El alelo mutado tiene una perdida completa, perdida de la funcin (alelo nulo)

Ejemplo recesivo o haploinsuficiencia.

Mutacin Dominante

Ganancia de funcin

La protena resultante presenta una funcin nueva o anormal.

Ejemplo enfermedad dominante hunglinton.

El producto mutante aparte de perder su funcin normal impide la funcin del alelo normal (o impide que se exprese el normal)

Ejemplo osteogenesis imperfecta.

AUTOSMICA RECESIVA

Criterios de discriminacin:

Se expresa solo en homocigotos El alelo mutado se hereda de ambos padres, quienes son heterocigotos (asintomtico), (existen enfermedades en donde no se cumple este criterio) Los enfermos pertenecen a hermandades. (un hermano podra estar afectado por que los padres son heterocigotos afectado, ambos con los alelos recesivos). Ambos sexos son afectados por igual. Consanguinidad es frecuente. (mientras ms extraa la enfermedad aumenta el factor de consanguinidad). Riesgo de recurrencia en un 25% en cada concepcin.AUTOSMICA DOMINANTE

Criterios de discriminacin:

Enfermedad autosomica dominante, gen ubicado en el cromosoma 15 El gen de FBN1 que codifica para fibrilina que es imprescindible en las fibras elsticas del tejido conectivo. Si la fibrina es defectuosa los tejidos que poseen sern afectados y sers frgiles.Algunas desviaciones de los patrones mendelianos.

Alelos letales

Dominancia incompleta

HERENCIA NO TRADICIONAL

Herencia citoplasmtica

mosaicismo

disocia uniparental DUP

imprinting genmico

anticipacin

ADN extracromosmico: en algunos tipos de herencia no obedecen las leyes mendelianas, no todos los genes estn ubicados en los cromosomas nucleares.

Existen genes en el citoplasma:

Cloroplastos: composicin de bases diferentes a la del ncleo (AGC)

Presenta una densidad diferente en cloruro de cesio.

Plasmidio: molculas de ADN circular, doble hlice, desnudo, pequeas,

Frecuente en bacterias de diversos tamaos

Replicacin independiente; heredables

No integran al ADN bacteriano

Pueden integrarse al cromosoma de la clula pero pierde su caracterstica de replicacin independiente

(episoma: aporta caractersticas especiales a la clula)

Mitocondrias:

tamao 0.5-2 u

Poseen propio material gentico y maquinaria para expresarlo, ADN mit.

En forma de hlice, circular, desnudo (excepto en algunos protozoos).

Cada clula posee alrededor de 100.000 mitocondrias y cada una tiene 2_10 copias de cada gen o clula)

No es genticamente autosuficiente, tambin interviene el ncleo.

En animales 15.000 pb, levaduras 75.000 pb y en vegetales 375.000 pb.

No contiene intrones ni secuencias espaciadoras de genes (todo el ADN se transcribe)

El cdigo gentico no es universal. (los codones de mitocondrias no significan lo mismo en ADN nuclear).

Cada mitocondria acta como una unidad, no existe traspaso de genes ni de protenas entre una mitocondria a otra. Puede sufrir mutaciones que afectan a la clula Umbral de relacin a la funcin que cumple en cada tejido.

Heteroplasmia: en un individuo los diferentes tejidos, tienen diferente proporcin de ADN mutado. La mutacin afecta slo a algunas mitocondrias.

A la par pueden existir mitocondrias mutadas y mitocondrias normales.

En humanos los genes de las mitocondrias son 37 que codifican, que se distribuyen en:

13 genes que codifican protenas de la cadena transportadora de electrones (pero tambin es necesario genes que se encuentran en el ncleo).

22 genes que codifican para ARNt.2 genes para ARNr

La gentica del ADNmit

Herencia materna

Poliplasma, en cada clula existen cientos o miles de molculas de ADNmit.

Presenta segregacin mittica: durante la divisin se distribuyen al azar entre las clulas hijas.

Alta velocidad de mutacin, la tasa es de 10 veces mayor.

Herencia mitocondrial

ADNmit se deriva exclusivamente del vulo, por lo que sirve una transmisin materna. Si la mutacin afecta todas mitocondrias es incompatible con la vida. Las mutaciones descritas son parciales, y se expresan slo en algunos tejidos.

La madre transmite la caracterstica mutgena, se la puede entregar

l l l l a ambos sexos pero en el hombre no se transmite, puesto que es

Slo por medio del vulo.

Criterios:

Herencia citoplasmtica o mitocondrial.

Madres con hijos afectados con Heteroplasmia.

Enfermedades se manifiestan por:

Defectos en el metabolismo energtico mitocondrial.

Transporte de sustrato a la mitocondria.

Metabolismo de c. Grasos

Metabolismo de piruvato.

Acoplamiento de la oxidacin o fosforilacin.

Cadena respiratoria mitocondrial.

Disoma Uniparental DUP.

Presencia de clulas que contiene cromosomas homlogos heredados del mismo progenitor.

Homlogoshomlogos

Paternosmaternos

Disoma uniparental paterna

disomia uniparental materna

Heterodisomia Isodisoma heterodisoma isodisoma

Cuatro posibles combinaciones

Normales.

Origen de DUP

No puede venir un par homlogo

El cromosoma se duplica para compensar la falta.

Cigoto trismico (3 homlogos y se suprime uno).

Mosaicismo

Presencia en un mismo individuo de 2 o ms lneas celulares que difieren en su secuencia de ADN, aunque deriven de un cigoto _ somtico o germinal _.

La alteracin gentica o cromosmica ocurre despus de la formacin del cigoto, en algunas clulas. (dependiendo de que clulas se diferencian, afectar, si es slo somtica no se transmite). Puede existir mutacin slo germinal (transmite) o mutacin somtica (fenotipo mutado, genoma mutado, pero no se transmite).

Mosaico germinal: osteogenesis imperfecta, si existe slo un lnea germinal el individuo es sano, pero puede tener ms de un hijo afectado, lo que altera el cdigo gentico.

Impronta Gentica.

Diferencia significativa en la expresin de un gen, basado en el sexo del progenitor que lo transmite (no todos los genes poseen improta, es decir, genes que no les da lo mismo lo que se hereda del padre que de la madre).

Se debe a mecanismos de regulacin de expresin gnica, ejemplo mutilacin de citosina (inactivan un gen). El gen con impronta mantienen el patrn de actividad activa o inactiva.

Primero ocurre una activacin, luego se inactivan, posteriormente a la fecundacin se vuelven a activar, es decir, se restablece la impronta.

Mutacin en el centro de improta ocurre en 2 a 5%.

La impronta se forma en la gametognesis.

Cromosoma 15. En la normalidad un gen es expresado por un alelo activo proveniente de la madre o del padre.

A] Sndrome de Prader willi: ocurre por dos motivos Deleccin del cromosoma 15 de origen paterno

Disomia uniparental materna. El alelo materno est inactivado.

Mutacin en el centro de la impronta en el alelo paterno.

En el sector comprometido se encuentra el gen SNRPN (gen que sintetiza ARNr), que en el cromosoma materno se encuentra metilado, por lo que no se expresa, esto es, presenta impronta materna.

Las caractersticas de esta enfermedad son:

Hipotona RN

Dismorfas faciales (ojos almendrados, frente pequea)

Hiperfagia (mucho apetito)

Obesidad

Retroceso mental

Manos y pies pequeos

B] Sndrome de Angelman: ocurre por dos motivos

Deleccin del cromosoma 15 materno

Disomia uniparental paterna. En el sector comprometido se encuentra el gen UBE3 que en cromosoma paterno est metilado, no se expresa, presente impronta paterna.

Las caractersticas de esta enfermedad son:

Ataxia

Alteracin de la marcha

Convulsiones casi incontrolables

Retraso metal

Ausencia del lenguaje

Risas sin motivo.

A] P M M M B] P M P P

. . . . . . . .Mutaciones inestables

Amplificacin de tripletes:Tripletes repetidos son secuencias comunes dentro de un rango determinado, sin significado patolgico.

Son polimorfitas en su expansin; pueden ser:

No codificantes

X frgil:

apariencia que el cromosoma x estuviera fracturado, CGG se expresa mayoritariamente en x

Existe presencia de macroorquidismo (testculos grandes).

Retardo mental.

La zona frgil de apariencia fracturada es el sector del gen FMR1. (un promedio de 50 repeticiones es normal).

Permutacin 50-200

Repeticiones de 50-80 (sin retrazo mental).

Presencia de improta dada por la mujer en la gametognesis, periodo en el cual ocurri la mutacin.

Enfermedad ligada al sexo, de carcter semidominante por que la mujer con mutacin completa presenta menor retardo que en el hombre.

Un sntoma de esta enfermedad es la menopausia precoz.

Distrofia Miotnica:

Manifestacin en la adolescencia 14 a 15 aos. Se caracteriza por la contraccin del msculo normal, pero existen anormalidades en la relajacin de este. (tono aumentado del msculo) ejemplos msculos de mayor utilizacin como labios, manos, parpados etc.

Herencia de tipo dominante en un 50% de probabilidad de contraer.

Si aumenta el nmero de repeticiones, aumenta la severidad de la enfermedad.

Por electroforesis se aprecia la precipitacin del ADN, el normal precipita al fondo en la aplicacin de corriente, en cambio los mutados si son mas livianos quedan superiormente y los ms densos un poco ms abajo pero no en la base de la placa.

DMPK (protena kinasa de distrofia mittica) es el gen donde se repite el triplete CTG.

Los rangos de repeticin son leve 50-150, clsico 100-1000 y severo 4000 repeticiones.

Enfermedad sin diferencia hetero_homocigoto

Distrofia mittica congnita en un porcentaje de 25 en hijos con mujeres afectadas; en mujeres se presenta al nacer.

Codificantes:

Atrofia espinocerebelosaEnfermedad de Huntington

Ataxia de Friedrich (nios con problemas en la marcha)

Alelos mltiples

Alelo: son alternativas de un gen y ocupan un mismo locus en el par de cromosomas homlogos.

Alelos mltiples: ms de dos alternativas para un carcter (gen),

surgen por mutacin en el gen original.

Un nmero indeterminado de alelos puede ocupar el mismo locus. (serie alelica)

Cada individuo puede portar como mximo 2 alelos.

Principios mendelianos

segregacin de alelos de un gen. Dominancia Alelos mltiples Segregacin independiente de alelos de distintos genes. Ejemplo: una serie de 5 alelos puede originar una serie alelica con 15 combinaciones posibles, pero slo dos alelos estn presentes en nosotros en un mismo gen, no las 15 combinaciones.Interpretacin del cruzamiento monohibrido

Los alelos son formas alternativas de un gen y codifican para una expresin alternativa de un carcter. Los gametos producidos por los parentales llevan una nica copia del gen (haploide). Cada uno de los alelos de un gen en la F1 tienen igual probabilidad de ser pasados a los gametos.Genotipos

Alelosclase de genotipoclase de homocigotoclase de heterocigoto

1110

2321

3633

nn(n+1) /2nN(n-1)/2

Alelos mltiples

Pueden existir muchas formas de un gen (alelo) Cada alelo determina un fenotipo variante ejemplo C, ch, c ch, c. Los colores intermedios de conejos son diferentes combinaciones de alelos. Poligenica: muchos genes distintos en diferentes loci, que determinan un carcter (ejemplo la altura). Dominancia o codominancia: dos alelos se expresan. Dominancia incompleta: ningn alelo predomina sobre otro. (ejemplo flores rojas y blancas, da flores rosadas).SISTEMA AB0

Sistema de 3 alelos Descubiertos en 1901 por Kart Landsteiner. 4 fenotipos principales A, B, AB o 0. Gen ABO se encuentra en el brazo largo del cromosoma 9. Codominancia entre AB. Dominancia-recesividad A y B dominante frente a 0. Determinacin de 4 fenotipos de aglutinas presentes en la membrana del glbulo rojo. 6 combinaciones genotpicas. Aglutingenos (antgeno de membrana) Aglutininas (anticuerpos contra antgeno no presentes)A anti B

B anti A

0 anti A y B (dador universal)

AB ningunoClasificacin de los grupos

Evidencia: reaccin de aglutinacinCausa: reaccin Ag- Ac

Ag: en la membrana del glbulo rojo.

Ac: dirigidos contra Ag distintos de los propios.

Qu se hereda?

Los alelos, A y B determinan una protena con actividad enzimatica Glicosil tranferasa.

La enzima participa en la formacin de antigeno A y B en el glbulo.

Enzima acta sobre aglutina H.

Los alelos A y B difieren en 7 sustituciones de bases.

El alelo 0 presenta una deleccin de una base critica para la actividad enzimatica.

La enzima entrega un oligosacarido (transferasa A y B)

Sntesis de antgeno

El antigeno H es necesario para unir A o B

Fenotipo Bombay

Alelo h o H- es raro

Los individuos hh no producen H

Puede tener A o B

Tienen transferasa

Producen anti H

Presentan fenotipo 0

(las enzimas si no poseen sustrato no son sintetizadas)

H es un sustrato.

Factor RH

Presencia de antgeno en el locus RH

No existe presencia natural de anticuerpos.

Existen ms de 45 antigenos

Ubicado en el brazo corto del cromosoma 1

El grupo D es el ms frecuente (RH+)

Aunque no est presente el antigeno RH, el organismo no forma anticuerpos de forma natural.

Crean anticuerpos si las clulas del sistema inmune se sensibilizan (entran en contacto con clulas que posean el antigeno RH.

El grupo sanguneo RH posee los alelos D y d

Fenotipo: RH+ genotipo: DD, Dd (carcter dominante) tienen el aglutingeno en la superficie de los glbulos rojos.Fenotipo: rh- genotipo: dd (homocigoto recesivo) no tiene aglutingeno, producen aglutinina (anticuerpo) cuando se expone sangre RH+ EJEMPLOS: transfusiones embarazo.Gentica del RH

Locus RH, existen dos genes homlogos en el cromosoma

Polipptidos C y E son producto de splicing (polipptidos cortan la secuencia de ARNm eliminando intrones) alternativo en un transito primario. Pero no determinan si es RH, solo es determinado por la presencia de D. el cul puede estar mutado y no ejerce funcin.

86% blancos, 95% negros y 99% orientales son RH+.

Los problemas: los anticuerpos los producen los RH + cuando se mezclan con rh -, o por sensibilizacin durante el embarazo. La madre crea anticuerpos anti RH porque el feto es RH+.

Embarazo 1: sensibilizacin

Embarazo 2: anticuerpos pasan al feto. Muerte

Existe una vacuna profilaxis lgg anti D tras el primer embarazo, para la madre rh -, que son anticuerpos contra el RH, que destruye cualquier clula que contenga RH, lo que evita que el sistema inmune materno reaccione proporcionando sus anticuerpos en contra de RH, puesto que este reaccione a las 72 horas.

En el caso de que ellas sea RH y el feto rh no ocurre nada pues el rh no posee aglutingenos.

Herencia ABO padres heterocigotos ejemplo de cruzamiento.

Madre

Padre

Grupo A A0

Grupo B B0

RH (Dd)

RH (Dd)

Combinaciones posibles

Grupo A A0 Grupo B B0 Grupo 0 00 Grupo AB AB

RH + DD RH + Dd RH - dd RH + Dd

A 0 D d

B AB B0DDD Dd 0 A0 00 d Dd ddHLA (sistema de alelos mltiples) antigenos leucocitarios humanos.

Loci ligados se heredan en bloque haplotipo, 4 genes estn ligados lo que significa que estn muy juntos en el cromosoma 6 (D 228, A 57, C 34, B 111) los cuales poseen gran numero de alelos.

Haplotipo: cada persona tiene 2 haplotipos que se comparten como 1 gen (son co-dominantes)

Estas dos clases de heplotipos Clase I y clase II, son muy importantes en los temas de transplantes, puesto que son tan variables las combinaciones que es casi imposible encontrar dos haplotipos iguales, por ello que siempre se buscan hermanos, la coincidencia alelica es casi imposible entre personas que no tengan los mismos progenitores.

Clase I. molculas se expresan prcticamente en todas las clulas y se producen en 3 loci HLA-A, HLA-B, HLA-C.

Clase II. Las molculas solo se expresan en linfocitos B Y t, activados y en algunos monocitos.Ejemplo: mujer haplotipo 1 y 2 Hijos con haplotipos: 1-3 1-4 2-3 2-4

Hombre haplotipo 3 y 4

Enfermedades asociadas a HLA

Narcolepsia Dr2 Espondilitis anquilosante B27 (alelos ms frecuente) Hepatitis crnica B8 Enfermedad de Hodgkin B18

Hemocromatsis A3

Diabetes insulina dependiente DR3/4

Miasrenia Gravin B8 A2

Artritis reumatoidea DR4

Tirotoxicosis DR3

Preclampsia DR4

Polimorfismos: genes en un locus donde hay ms de dos alelos, cada uno con frecuencia mayor al 1%. En estudios humanos (gentica molecular) al menos 30% de los loci son polimorfitos, ejemplo: grupos sanguneos (AB0) y protenas enzimaticas con diferencia electroforeticas (isoenzima).

Adems se pueden definir polimorfismos como la diferencia de segmentos de ADN que no son codificantes, tambin existen zonas de ADN polimorfitas intergnicas que presentan variacin en sitios de corte por enzimas de restriccin y se expresan en forma co-dominante en electroforesis de ADN, se usan como marcadores asociados a enfermedades. En el corte de fragmentos la migracin de cada fragmento sirve como patrn denominado Huella gnica.Ligamiento: los alelos de genes vecinos ubicados en el mismo cromosoma estn transmitidos juntos, ms frecuentemente por azar. Si dos alelos son dominantes y los otros del homologo son recesivos existe un acoplamiento, si por el contrario son uno de cada uno, es decir, uno dominante y uno recesivo en ambos homlogos existe una repulsin.El ligamiento no es 100%, los genes ligados pueden separarse y formar nuevas combinaciones mediante crossing over, la frecuencia de este proceso depende de la distancia entre los 2 genes en el cromosoma, a mayor distancia existe mayor probabilidad. (Profase 1)

Se puede estudiar el ligamiento, realizando un cruzamiento de prueba ejemplo tri hibrido x homocigoto, se muestra un frecuencia de recombinacin % del total de individuos = a la distancia aprox. Entre 2 genes en centimorgan cM (unidad de medicin del ligamiento), la equivalencia 1-2 mb (frecuencia de recombinacin = a 1-2 cM.

1 cada 100 meiosis = 1cM, la distancia es gentica, las distancias fsicas se calculan por el numero de bases.Herencia ligada al sexo

Genes ubicados en cromosomas sexuales

X ligados al sexo

Y herencia holndrica (transmisin vertical de hombre a hijo varn). Cromosoma ms pequeo, gen SRY del sexo, determinan la caracterizacin masculina.

Las mujeres pueden ser homocigoto o heterocigoto

El varn solo heterocigoto

Inactivacin de x

Es una forma de compensar dosis gnica entre hombre y mujeres.

Ocurre precozmente en embriognesis, (estado de 32 clulas)

Es al azar

Es fija

Existe una inactivacin: ejemplo xxx inactivacin de 2 x, es similar a lo de impronta.

Corpsculo de Barr: cromatina condensada nuclear o de Barr, es un cuerpo redondo denso en la membrana del ncleo que corresponde al x inactivo.

En embriogenesis estn ambos cromosomas sexuales activos, luego se inactiva 1, la madre puede transcribir el activo o el inactivo en cambio en el varn solamente el activo.

XIST es el gen de la inactivacin, transcribe el ARNm pequeo que se propaga a travs del cromosoma cubrindolo, Luego se activa otro gen cercano que inactiva el otro.Herencia ligada al sexo

Ms frecuente en hombres

No hay transmisin hombre-hombre

Mujeres heterocigotos son portadores (todo en el caso de recesivos ligados al sexo)

Mujeres portadoras fenotipicamente sanas.

Una mujer portadora otorga un hijo enfermo y una hija portadora.

Varn afectado, hereda a la mitad de los hijos, nietos en 50%.

Algunas portadoras pueden manifestar la enfermedad.

Ejemplos distrofia de duchenne, sndrome del x frgil, daltonismo, hemofilia.

DMD distrofia muscular de Duchenne: el gen (2.4 megabases con 79 exones) determina una protena Distrofina (3685 aminocidos, es parte de los costmeros que conectan los discos de carcomeros, es esencial para la estabilidad de la clula muscular durante su contraccin.), gen regulado por 9 promotoras en diferentes tejidos. (se realiza la maniobra de Coger), las fibras normales se hipertrofian, se detecta por los ndices de criatinquinasa que es liberada por las fibras musculares 50 a 100 veces ms que lo normal en la sangre.

La protena proporciona un acoplamiento mecnico fuerte del citoesqueleto intercelular a la matriz extracelular. Cuando muta este gen se produce DMD

DMD duchenne: producido una mutacin en la deleccin del ARNm que transcribe una protena ms corta de la normal trunca, no funcional y de fcil degradacin. Ocurre en 2-3 por 10.000 habitantes. DMB Becker: enfermedad ms leve, permite la produccin de distofina alterada pero no ausente, ocurre 3-6 por 100.000 habitantes.Sndrome de testculo feminizante

Gen que de frecuencia en recepcin de andrgenoSexo genotpico xy

Sexo fenotpico xx

Insensibilidad andrognica (mutacin del receptor)

Genitales externos femeninos.

Desarrollo de mamas

Vagina ciega

Ausencia de tero y anexos

Las gnadas no bajan.

Herencia dominante ligada al sexoHombres afectados: todas sus hijas afectadas

Mujeres afectadas: 50% hijos afectados

Mayor frecuencia en mujeres

Ejemplo. Contingencia pigmentaria, sndrome de Coffin C., hipofosfatemia familiar (raquitismo).

Faltan clase MUTACIONESTraslocacion Robertsiana

Dos segmentos de un cromosoma sufren fractura y estos segmentos se reparan con segmentos de otro cromosoma.

un cromosoma acrocentrico se repara a travs de sus centrolos Ejemplo cromosoma 13 se une 14. (fusin de dos cromosomas acrocentricos)Traslocacion reciproca

un segmento de un cromosoma se une a otro que no corresponde, sus descendientes posee problemas porque existe un desbalance en ele material gentico, los gametos que quedan desbalanceados tratan de aparearse para formar un vivalente, en la placa metafsica forman diferentes formas segn como se unan, 1 traslocado, 1 completo.

Aberracin cromosomica ms frecuente

Epidemiologa:

al menos el 15% de embarazos terminan en aborto espontneo antes de 12 semanas de gestacin.

80 85% muestran anormalidades groseras.

Las alteraciones cromosomicas 50% abortos espontneos y 60% malformacin.

Incidencia de causa de la malformacin:

Causa congnita (aberracin cromosomica) 6%Aberracin Cromosomica

1% anomala numrica y estructural Trisomia de los autosomas ms frecuentes (trisomia 21) Alrededor de 70 trisomia 21, 1 en 660 Trisomia 18, 1 en 8000 Trisomia 14, 1 en 20000Trisomias que nacen:

13 Sd. Patua

18 Sd. Edwards21 Sd. Down

Anomalas en el cariotipo:

Microcefalia, alteracin en el sistema cardiovascular, esqueltico, digestivo y urinario.

Trisomia 21Down, es comn el patrn morfolgico para nios con el sndrome.

Trisomia 21 libre: mecanismo ms frecuente donde 3 cromosomas independientes ms la no disyuncin en la meiosis.

Por traslocacin: vienen 2 cromosomas 21 pegados, la ms frecuente es 14-21 o 13-21 y 21-21

Por traslocacin mosaico: no disyuncin mittica en el nio donde existen clulas de trisomia 21 y clulas normales.

CLINICA:

Aspecto mongoloide (ojos oblicuos)

Epicanto: pliegue de los parpados que cubre el ngulo interno del ojo.

Mosaico es bajo en los Down, un fenotipo sutil.

Hipotona cervical

Surco simeano

Incurvacion del dedo meique

Porcentaje de 10 cuando la madre posee ms de 50 aos.

Riego previo: edad gestacional

Brazo largo del cromosoma 21 manifiesta el fenotipo Down.

Trisomia 18Segunda trisomia autosomica ms frecuente (ms frecuente de numero de muertes)

Mayor porcentaje en mujeres.

Presentan problemas para tragar (no necesariamente mueren)

Existe menor densidad de genes

CLINICADeformidad crneo facial

Mano y pies

90% fallece antes del ao

Trisomia 13Incidencia 1 en 5000

Aumenta con la edad materna

Cromosoma ms grande

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