Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile

Los antibióticos a modo general, porel tipo de actividad letal, pueden ser divi-didos en bactericidas y bacteriostáticos.Los antibióticos bactericidas, destruyen atodas las bacterias, y son muy útiles eninfecciones graves, que producen sep-ticemias y en los pacientes inmunocom-prometidos quienes están exentos de unoo varios mecanismos de defensa natural.Los antibióticos bacteriostáticos inhibentransitoriamente la multiplicación bacte-riana sin llegar a destruirlos, por lo que elhuésped necesita de un sistema inmuni-tario en buen estado, para que el mismologre controlar el proceso infeccioso. Sieste proceso fuese incompleto, o eltratamiento antimicrobiano se inter-rumpiera precozmente, los microorganis-mos viables podrían crear un recidivainfecciosa.Para que un antibiótico ejerza su acciónfrente a un determinado microorganismo,tiene que penetrar en la barrera superfi-cial de la bacteria para luego ir alocalizarse en el punto diana de accióndel mismo. En este contexto, los mecanis-mos moleculares que permiten la accióndirecta de un antibiótico sobre la estruc-tura bacteriana son muy complejos y seresumen fundamentalmente a cinco:

1. Inhibición de la Síntesis de la ParedCelular.

2. Inhibición de la Síntesis de ácidosnucleicos.

3. Inhibidores de la Síntesis proteica. 4. Inactivación Funcional de la

Membrana Citoplasmática.5. Inhibición de las Enzimas

Inactivadoras de Antimicrobianos.

1.- INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE LAPARED CELULAR.

Los antibióticos actúan inhibiendocualquiera de los tres mecanismos de labiosíntesis de la pared celular:a. Inhibición de la fase citoplasmáti-

ca. Actúan en el citoplasma bacterianoinhibiendo la síntesis de los precur-sores del pentapéptido N-acetil-murámico. En este proceso actúa lafosfomicina, la daptomicina, y lacicloserina.

b. Inhibición de la fase de transportede precursores. Este mecanismo actúadentro de la membrana citoplasmásti-ca impidiendo la d-fosforilación desus precursores. La bacitracina es unode los antibióticos que actúan en estafase.

c. Inhibición de la organización estruc-tural del péptidoglicano. Medianteeste mecanismo se bloquea selectiva-mente la transferencia del polímerolineal a la pared celular existente,interfiriendo la organización estruc-tural definitiva del péptidoglicano, evi-tando su polimerización al ligarse a lasProteinas Fijadoras de Penicilina,como lo hacen todos los beta-lac-támicos . En tanto que los glucopépti-dos evitan la polimerización del pépti-doglicano en la proximidad de lamembrana citoplasmática bacteriana.Favor ver Figura 1.

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

2

Mecanismo de acción de losantibióticos

2.- INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DEACIDOS NUCLEICOS

Los antibióticos que actúan en latranscripción y replicación del ADN, eje-cutan su acción en varias fases de loscomplejos procesos en los que inter-vienen enzimas, sustratos activados y unmolde de ADN sobre el que se originancadenas complementarias de ARN o ADN.De esta manera tenemos:

a. Inhibidores de la síntesis de pre-cursores. Lo hacen interfiriendo con lasíntesis del ácido tetrahidrofólico con laconsecuente inhibición de la síntesis delas bases púricas y pirimídinicas. Coneste mecanismo actúan las sulfonamidasy el trimetoprim. Figura 2

b. Inhibidores de la Replicación delADN Bacteriano. Mediante este mecan-ismo de acción, las quinolonas se fijancon mayor afinidad a la subunidad A dela ADN Girasa o Topoisomerasa II , blo-queando la actividad del complejo ADN-Girasa e inhibiendo por lo tanto la sínte-sis del ADN Bacteriano. Figura 3.

c. Inhibidores de la Transcripción delADN Bacteriano. Actúan inhibiendo elcrecimiento bacteriano al bloquear la sín-tesis del RNA mensajero y ribosómico. LasRifamicinas como la rifampicina ejercensu acción mediante este mecanismo.

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

3

NAG

NAM

NAM-tripéptido

NAM-pentapéptido

l-ala-d-glu-l-lis

d-ala-d-ala

Fosfomicina

Cicloserina

NAG-NAM-pentapéptido-fosfolípido

NAG-NAM-l-ala-d-glu-l-lis-als-d-ala

Fosfolípido

PBP PBP PBP PBP PBP

CITOPLASMA

PARED CELULAR

MEMBRANACITOPLASMATICA

Bacitracina

Glicopéptidos

fl-lactámicos

Fig. 1: Inhibición de la síntesis de la paredcelular. NAG: N-acetil-glucasamina; NAM: N-acetil-murámico; PBP: Proteína Fijadora depenicilina.

Pteridina

Glutámico

Dihidropteroatosintetasa

Dihidrofolatoreductasa

Otros Precursores

Dihidropteorico

Dihidrofólico

Tetrahidrofólico

DNA

Purinas y pirimidinas

SULFONAMIDAS

TRIMETOPRIM

PABA

Figura 2. Síntesis de los precursores de áci-dos nucleicos y mecanismo de acción de lassulfonamidas y el trimetoprim.

Figura 3. Estructura tridimensional del ADNGirasa

d. Inhibidores de la polimerización delos ácido nucleicos. Mediante estemecanismo, unos antibióticos como laactinomicina D se fijan al ADN impidién-dole ejercer su función como molde; yotros como los nitroimidazoles, alteran laestructura nativa del ADN provocandoescisiones, puentes covalentes intercate-narios, o rupturas intracatenarias.

3. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS PRO-TEICA

Los antibióticos actúan en cualquierade las cuatro fases secuenciales de lasíntesis proteica bacteriana:

a. Inhibidores de la Activación. Lamupirocina es un bacteriostático queinhibe la isoleucil-tARN sintetasa. Soloactúan en bacterias Gram positivas.

b. Inhibidores de la activación y for-mación del Complejo Inicial. Losaminoglucósidos como la estreptomicinase fijan de manera irreversible a la sub-unidad 30 S del Ribosoma bacteriano.

c. Inhibidores de la Fijación del com-plejo Amionoacil-ARN-t al Ribosoma.Por medio de este mecanismo, las tetraci-clinas, intervienen con la fijación delaminoacidil-t-ARN sobre el sitio aceptorA para de esta manera ejercer su efectobacteriostático. También interactúan en lasubunidad 30 S en el extremo de la sub-unidad ribosómica.

d. Inhibidores de la Transpeptidación.Mediante este mecanismo el antibióticose fija en la subunidad ribosómica 50 Scomo el cloranfenicol. De la misma man-era las lincosamidas inhiben la formaciónde enlaces peptídicos fijándose al locus P

ribosómico.

e. Inhibidores de la Translocación. Poreste mecanismo, los macrólidos actúande manera reversible fijándose a la sub-unidad ribosómica 50 S.

En la Figura 4 se puede apreciar unresumen de los mecanismos inhibidoresde la síntesis proteica.

4. INACTIVACIÓN FUNCIONAL DE LAMEMBRANA CITOPLASMÁTICA

Los antibióticos de este grupotiene efecto bactericida, pero no debeolvidarse que tienen gran toxicidad sobrelas células eucarióticas. Actúan con diver-sos mecanismos sobre la membrana cito-plasmática bacteriana:

a. Ionóforos. La tirocidina que pertenecea este grupo actúa incorporando iones ytransportándolos a través de la mem-brana creando una elevada penetraciónde K con el consecuente potencial eléctri-co y el gradiente químico que altera lafuncionalidad bacteriana.

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

4

Figura 4. Mecanismos Inhibidores de la sínte-sis proteica ribosomal.

Peptidiltransferasa

MACROLIDOS

LINCOSAMIDAS

50 S

30 S

5' 3'

aa1 aanaa2

A: aminoacidilP: peptidil

m RNA

TETRACICLINAS

CLORANFENICOL

AMINOGLUCOSIDOS

b. Formadores de Poros. Los antibióticosde este grupo, como la gramicidina,provocan el paso selectivo de moléculasa través del canal abierto por ellos.

c. Desestructuración de la membranacitoplasmática. Mediante este mecanis-mo los antifúngicos poliénicos se fijan alos esteroles de los hongos; y la dap-tomicina ejerce un efecto sobre la mem-brana que determina una pérdida del Kintracelular.Ver Figura 5.

5. INHIBICIÓN DE ENZIMAS INACTI-VADORAS DE ANTIMICROBIANOS

Existe un grupo de fármacos que ensí mismo no tiene un efecto antibiótico,estos son los inhibidores de las beta-lac-tamasas como el sulbactam, el ácidoclavulánico y el tazobactam. Estas sustan-cias actúan como moléculas suicidas quese fijan a las beta-lactamasas formadaspor las bacterias, actuando de formacompetitiva con los beta-lactámicos porsu analogía estructural, permitiendo aéstos ejercer su mecanismo de acciónligándose a las proteínas fijadoras de

penicilina (PBP) y de esta manera inhibi-endo la formación de la pared celular.Figura 6.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

Dámaso D. Historia de los antibióticos yQuimioterápicos. En Antibacterianos. DDámaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. Pág.1-12

García Lomas J., Navarro D. Gimeno C.Mecanismo de acción de los Antibióticos. EnTratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA1997. Madrid. 1-15

Gilbert D., Moellering R., Sande M. TheSanford Guide to Antimicrobial Therapy 2004.34ta Edition. Hyde Park VT. Ed AntimicrobialTherapy Inc. 2004.

Jáuregui L. Principios de terapia antimicro-biana. En Antimicrobianos: Uso terapéutico eninfectología clínica. L Jáuregui. Plural Editores.La Paz Bolivia 2002. 25-32

Mensa J., Gatell J.M., Jiménez de Anta M., PratsG. Guía Antimicrobiana 2004. 14ta Edición.Barcelona. MASSON. 2004.

Moellering R. Principles of antinfective thera-py. En Principles and practice InfectiousDiseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed.Churchill Livingstone . 2000. : 223-233

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

5

Figura 5. Inactivadores funcionales de lamembrana citoplasmática bacteriana.

Figura 6. Inhibidores de Beta-lactamasasligándose a las Beta-lactamasas bacterianaspara permitir la acción de los antibióticosbeta-lactámicos.

FIJACION A LA MEMBRANA

DESESTRUCTURACIONDE LA MEMBRANA

FORMACIONDE POROS

TRANSPORTEDE IONES

PERDIDA Y ENTRADA DE IONESNa y K

PERDIDA DE METABOLITOS(Azúcares, Fosfatos, NAD, ATP, Péptidos)

ALTERACION DELPOTENCIAL DE MEMBRANA

CONSUMODE ENERGIA

Beta-lactámicos Inhibidor deBeta-lactámicos

Unión de Inhibidor deBeta-lactamasas +Beta-lactamasas

UniónBeta-lactámico +

Inhibidor deBeta-lactamasas

Beta-lactamasas

ParedCelular

MembranaCitoplasmática

PBP PBP PBP PBP PBP PBP PBP PBP PBP