MODULO_II2012 (1)

ACTUALIZACIÓN EN FARMACOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA Y

SU APLICACIÓN TERAPÉUTICA EN CARDIOLOGÍA

Directores: Prof. Dr. Rodolfo P. Rothlin

Dr. Manuel Vázquez Blanco

Coordinador General: Dr. José Torres

MÓDULO II

USO DE ANTICOAGULANTES EN LAS ENFERMEDADES

CARDIOVASCULARES

María Verónica Ventriglia

2012

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2

INDICE

Página

Introducción: usos de drogas anticoagulantes en cardiología………………………...…3

Anticoagulantes parenterales……………………………………………………………5

Anticoagulantes orales……………………………….…….……………………..…….27

Enfermedades cardiológicas que requieren anticoagulantes. Evidencia clínica……….37

Nuevos anticoagulantes………………………………………………………………...49

Conclusiones……………………………………………………………………………55

Bibliografía……………………………………………………………………………..56




3

INTRODUCCIÓN: USOS DE DROGAS ANTICOAGULANTES EN

CARDIOLOGÍA

Los fenómenos trombóticos y tromboembólicos constituyen eventos centrales

en la fisiopatología de las enfermedades cardiovasculares, siendo los principales

responsables de la alta mortalidad que éstas acarrean. Es por eso, que las drogas

antitrombóticas (antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y fibrinolíticos) son los

pilares de su prevención y tratamiento.

En el módulo anterior se han desarrollados los mecanismos implicados en la

formación de la trombosis arterial y venosa. Como se ha explicado, los trombos

arteriales se generan en condiciones de alto flujo y están compuestos fundamentalmente

por agregados plaquetarios unidos por puentes de fibrina. Las complicaciones son

secundarias a los efectos de la obstrucción local del vaso, al embolismo a distancia o

menos frecuentemente, a consumo de sustancias hemostáticas. La activación, tanto de

la coagulación como de las plaquetas es importante en la patogénesis de la trombosis

arterial, estando estos mecanismos fuertemente relacionados, ya que la trombina es un

potente activador plaquetario y las plaquetas activadas amplifican el proceso de la

coagulación. Es por eso, que tanto las drogas anticoagulantes como los antiagregantes

plaquetarios son efectivos en la prevención primaria y secundaria de la trombosis

arterial.

Los trombos venosos, por otra parte, ocurren más frecuentemente en los

miembros inferiores en zonas de bajo flujo, están compuestos por eritrocitos con

grandes cantidades de fibrina y escasas plaquetas. Con frecuencia son silentes, pero

pueden producir síntomas agudos por inflamación de la pared vascular, obstrucción al

flujo o embolismo a la circulación pulmonar. La activación de la coagulación es el

mecanismo primario en la patogénesis de la enfermedad, siendo la activación

plaquetaria menos importante, por lo tanto el mayor beneficio terapéutico se observa

con las drogas anticoagulantes.

En el caso de los trombos intracardiacos, estos se forman sobre válvulas

dañadas, endocardio adyacente a una región de isquemia miocárdica, cavidades

dilatadas o válvulas protésicas. Son asintomáticos si están confinados al corazón, pero

producen complicaciones al embolizar a la circulación cerebral o sistémica. La

activación de la coagulación es fundamental en su patogénesis, aunque la activación

plaquetaria participa en forma secundaria. Los anticoagulantes son efectivos para la




4

prevención y tratamiento de la trombosis intracardiaca y en los pacientes con válvulas

protésicas, su eficacia se ve incrementada por las drogas antiagregantes plaquetarias.1

El fármaco anticoagulante “ideal” sería aquel que posea un alto índice

terapéutico, dosis respuesta predecible que permita una dosificación sin necesidad de

monitoreo, administración oral y parenteral, rápido comienzo de acción, disponibilidad

de antídoto seguro y efectivo, mínimas interacciones medicamentosas y mínimo riesgo

hemorrágico.2 Por supuesto, esta droga no existe aún. Si bien los dicumarínicos y las

heparinas carecen de muchas de estas características, siguen siendo, después de más de

50 años de uso, los anticoagulantes más utilizados en la práctica diaria. Debido a sus

numerosas falencias, existe en la actualidad, un importante desarrollo de nuevas drogas

anticoagulantes dirigidas a inhibir pasos específicos del proceso de la coagulación,

gracias al mejor conocimiento de la fisiopatología de la hemostasia.

Los anticoagulantes disponibles en la actualidad se pueden clasificar de la

siguiente forma:

ü Anticoagulantes parenterales

Ø indirectos: requieren cofactores plasmáticos (antitrombina III) para

ejercer su actividad: heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo

peso molecular (HBPM), pentasacáridos y el danaparoid.

Ø Directos: inhiben directamente a la trombina: hirudina, bivalirudina y

argatroban

ü Anticoagulantes orales : warfarina y acenocumarol

Los nuevos anticoagulantes que se encuentran en desarrollo (algunos ya fueron

aprobados para su uso en terapéutica cardiovascular) son:

ü Inhibidores de la vía FVII/Factor tisular

ü Inhibidores de FXa, directos e indirectos

ü Proteína C activada y trombomodulina soluble

ü Inhibidores directos de trombina orales.2

En este módulo se desarrollará la farmacología de las drogas anticoagulantes

más utilizadas, su aplicación en la prevención y tratamiento de las enfermedades

cardiovasculares mencionando sus riesgos y beneficios en base a la evidencia clínica

disponible hasta el momento.




5

ANTICOAGULANTES PARENTERALES ANTICOAGULANTES PARENTERALES INDIRECTOS:

HEPARINA NO FRACCIONADA, HEPARINAS DE BAJO PESO

MOLECULAR Y PENTASACARIDOS.

Los anticoagulantes parenterales indirectos producen su efecto anticoagulante

al activar a la antitrombina III (AT III), un inhibidor endógeno de la coagulación.

La HNF, descubierta en 1916 por Mc Lean, ha sido el anticoagulante

parenteral mas utilizado hasta que en 1975, estudios de Johnson y Anderson mostraron

que fracciones de HBPM preparadas de heparina comercial no fraccionada

progresivamente perdían su habilidad para prolongar el aPTT a medida que disminuía

su tamaño a pesar de retener su capacidad para inhibir el factor X activado (FXa). A

mediados y finales de los años 80 se investigaron sus propiedades farmacocinéticas,

describiéndose una vida media más larga y mejor biodisponibilidad que la HNF.3 Los

pentasacáridos son una nueva clase de inhibidores indirectos, selectivos del factor Xa.

HEPARINA NO FRACCIONADA

Las heparinas son glucosaminoglicanos sulfatados con cargas negativas

sintetizadas en las células cebadas. En su estructura, compuesta predominantemente por

repetidas unidades de disacáridos trisulfatados, se encuentra una secuencia

pentasacárida específica con alta afinidad por la AT III, responsable del efecto

anticoagulante (figura 1). Solo un tercio de las moléculas de HNF poseen esta

secuencia. Los preparados comerciales de HNF se extraen principalmente de mucosa

intestinal porcina y están constituidos por una mezcla de cadenas de polisacáridos de

forma, tamaño, densidad de carga y peso molecular variable (entre 5000 y 30.000kD).4

a b




6

Figura 1. Estructura química de la heparina. a: principal unidad repetitiva de disacárido.

b: secuencia pentasacárida. De: Gray E, Mulloy B, Barrowcliffe TW. Heparin and Low molecular

weight heparin. Thromb Haemost 2008; 99:807-818.

MECANISMO DE ACCIÓN

La HNF es un los anticoagulante parenteral indirecto, es decir, que requiere de

un cofactor plasmático para ejercer su acción. Este cofactor fue identificado en 1968 y

se denominó AT III.

La AT III es un polipéptido glicosilado perteneciente al grupo de las serpinas

(serine proteinase inhibitors). Es el principal inhibidor de la coagulación con capacidad

de inactivar trombina y factores Xa, IXa, XIa, XIIa, calicreína y plasmina (Figura 2).

De todos ellos la trombina y el factor Xa son los más respondedores a la inhibición. En

condiciones fisiológicas el sitio catalítico activo de la ATIII interacciona lentamente

con los sitios serina de la trombina en una unión covalente, creando un complejo que se

elimina rápidamente de la circulación.5 En ausencia de heparina la AT III inhibe a la

trombina y al factor Xa con una vida media de 0.5- 1.5 minutos.

Figura 2: Sitios de acción de la antitrombina III/Heparina




7

La heparina aumenta la tasa de la reacción trombina- antitrombina en 1000

veces, actuando como una plantilla catalítica a la cual se une la AT III, trombina y el

factor Xa. (Figura 3). En presencia de heparina la inhibición ocurre con una vida media

menor a 0.1 segundos (con una concentración plasmática de 0.1-1 U/ml). Luego de la

unión la heparina es liberada.6

El sitio de unión a la AT III en la molécula de heparina está constituido por una

secuencia específica, única de un pentasacárido, que se une a residuos de lisina en la

ATIII. La unión de la secuencia pentasacárida en la molécula de heparina, a la AT III

induce un cambio conformacional en el inhibidor que acelera su interacción con

trombina y factor Xa. Las moléculas de heparina deben tener más de 18 unidades de

sacáridos (> de 5400 daltons) para unir antitrombina y trombina simultáneamente. Las

moléculas de menor peso molecular no catalizan la inhibición de trombina. 6

Al inactivar a la trombina, la heparina no solo previene la formación de fibrina

sino también inhibe la activación inducida por trombina de los factores V, VIII, XI y

plaquetas.7

El factor Xa unido a las plaquetas en el complejo protrombinasa (FXa + FVa +

calcio + fosfolípidos) y la trombina unida a fibrina están protegidos de la inhibición por

ATIII en presencia de heparina.6

Tanto la HNF como la HBPM liberan TFPI (inhibidor de la vía del factor

tisular) de la pared vascular. El TFPI además de inhibir FT/VIIa tiene efecto anti Xa

contribuyendo al efecto antitrombótico.8

La heparina también cataliza la inhibición de trombina mediada por el PAI

(inhibidor del activador del plasminógeno) y por el inhibidor de proteína C pero estos

inhibidores se encuentran en plasma en concentraciones mucho menores que la AT III.6




8

Figura 3: Mecanismo de acción de la HNF. La HNF se une a través de la secuencia pentasacárida a la ATIII induciendo un cambio conformacional en su sitio activo permitiendo la interacción con trombina (gracias a la longitud de la cadena) y factor Xa. Modificado de: Weitz JI. Low molecular weight heparins. N Engl J Med 1997;337:688-699.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS

Ø La principal acción farmacológica de la heparina es anticoagulante, a través de

los mecanismos explicados previamente.

Ø Efecto sobre las plaquetas:

• Se une a las plaquetas in vitro y, dependiendo de las condiciones

experimentales, puede inducir o inhibir la agregación plaquetaria. Las

fracciones con mayor peso molecular tienen mayor efecto sobre la función

plaquetaria que las de bajo peso.7

• Como se ha mencionado, al inactivar trombina, la heparina inhibe la activación

plaquetaria inducida por trombina.

• La interacción de la heparina con las plaquetas contribuye al sangrado

inducido por heparina por un mecanismo independiente del efecto

anticoagulante.7

Ø Efecto sobre el endotelio: tanto la HNF como las HBPM tienen la capacidad de

modular la síntesis de proteínas y prostaglandinas y proteger a la célula endotelial

del daño producido por radicales libres.4

Ø Efecto profibrinolítico.4

HNF

AT III FACTOR X a

TROMBINA

SECUENCIA PENTASACARIDA

INHIBICIÓN DE TROMBINA

INHIBICIÓN DE Xa

HNF

AT III FACTOR X a

TROMBINA



INHIBICIÓN DE Xa

HNF

AT III FACTOR X a

TROMBINA



INHIBICIÓN DE Xa




9

Ø Estimula la liberación de la lipoprotein lipasa a la circulación, aclarando el plasma

lipémico.6

Ø Aumenta la permeabilidad de la pared vascular.1

Ø Atenúa la proliferación del músculo liso vascular.1

Ø Inhibe la actividad osteoblástica y activa a los osteoclastos, efecto que promueve

la osteopenia.1

Como se verá más adelante los efectos relacionados a la interacción con

plaquetas, endotelio y osteoblastos se observan en menor medida con las HBPM.

FARMACOCINÉTICA

La heparina no se absorbe vía oral. La vía de administración de elección es la

endovenosa, en bomba de infusión continua. La biodisponibilidad luego de la

administración por vía subcutánea es mucho menor e impredecible debido a la alta

unión tisular y al metabolismo en los tejidos.

La heparina se une a las proteínas plasmáticas, células endoteliales, macrófagos

y factor de von Willebrand.

La eliminación de la droga se produce por dos mecanismos: uno rápido,

saturable, por depolimerización en macrófagos y células endoteliales y otro lento, no

saturable, fundamentalmente renal. La cinética de eliminación a dosis terapéuticas es

no lineal, siendo su vida media de 30 minutos luego de un bolo endovenoso de 25

U/kg, de 60 minutos con un bolo de 100 U/kg y de 150 minutos con uno de

400U/kg.7

DOSIS Y MONITOREO

La dosis inicial de HNF endovenosa para el tratamiento del tromboembolismo

venoso (TEV) se ajusta al peso (bolo de 80 U/kg y luego infusión de 18 U/kg/h) o en

administración en bolo de 5,000 U seguido por infusión continua de 32.000U/día.

La dosis recomendadas para el tratamiento de los síndromes coronarios agudos

son menores que las necesarias para tratar el TEV. El American College of

Cardiology recomienda un bolo endovenoso de 60 a 70 U/kg (máximo 5000 U)

seguido de una infusión de 12 a 15 U/kg/hora (máximo 1.000U/hora) para angina

inestable e IAM no ST. Cuando la heparina se uso junto a fibrinolíticos en el




10

tratamiento del IAM con elevación del ST se recomiendan aún dosis menores: bolo

inicial de 60 U/kg (máximo 4.000U) seguido de infusión endovenosa continua de 12

U/kg/hora (máximo 1.000U/hora).

Debido a que la eficacia, así como el riesgo de hemorragia por heparina se

encuentra directamente relacionado a la dosis administrada (entre otros factores), se

debe monitorear los niveles plasmáticos de la droga y ajustar la dosis de acuerdo a los

resultados de las pruebas de coagulación. Cuando se utiliza en dosis terapéuticas, el

efecto anticoagulante de la heparina se monitorea con el aPTT. En base a un estudio

retrospectivo, se acepta un rango terapéutico de 1.5 a 2.5 veces el aPTT basal. Si bien

existen varios esquemas de modificación de dosis (tablas 1 y 2), los mismos deberían

adaptarse al reactivo y al coagulómetro utilizado. 7

aPTT

(segundos)

Bolo

endovenoso

(U)

Detener

infusión

(minutos)

Cambio de velocidad de

infusión , ml/hora a 40

U/ml (U en 24 horas)

Siguiente

control

<50 5000 - +3 (+2880) 6 horas

50-59 - - +3 (+2880) 6 horas

60-85 - - - 24 hs

86-95 - - -2 (-1920) 24 hs

96-120 - 30 -2 (-1920) 6 horas

>120 - 60 -4 (-3840) 6 horas

Tabla 1: Protocolo para ajuste de dosis de HNF endovenosa, comenzando con un bolo

ev. de 5000/U seguido por 32.000U en 24 hs (40 U/ml). Primer aPTT a las 6 horas.

Modificado de: Hirsh J, Bauer K, Donati MB et al. Parenteral Anticoagulants. American College of

Chest Physicians. Evidence- Based Clincal Practice Guidelines (8° Edition). Chest 2008; 133:141S-

159S

Variables Ajuste

Dosis inicial Bolo endovenoso de 80 U/kg luego 18

U/kg/hora en infusión endovenosa

aPTT < 35 seg Bolo endovenoso de 80 U/kg luego

aumentar 4 U/kg/hora la infusión




11

endovenosa

aPTT 35-45 seg Bolo endovenoso de 40 U/kg luego

aumentar 2 U/kg/hora la infusión

endovenosa

aPTT 46-70 seg (corresponde a

actividad anti Xa de 0.3 a 0.7 U/ml

Sin cambios

aPTT 71-90seg Disminuir infusión 2U/kg/hora

aPTT >90 seg Suspender infusión 1 hora luego

Disminuir infusión 3U/kg/hora

Tabla 2: Protocolo para ajuste de dosis de HNF endovenosa. Modificado de: Hirsh J,

Bauer K, Donati MB et al. Parenteral Anticoagulants. American College of Chest Physicians.

Evidence- Based Clincal Practice Guidelines (8° Edition). Chest 2008; 133:141S-159S

RESISTENCIA A LA HEPARINA

La resistencia a la heparina se define como la necesidad de utilizar dosis

inusualmente altas para alcanzar un aPTT en rango terapéutico. Los mecanismos

postulados para explicarla son: aumento del clearance, deficiencia de ATIII, aumento de

proteínas ligadoras de heparina, aumento de FVIII y/o fibrinógeno.

En pacientes con TEV que requieren altas dosis de heparina (>35.000 U/día) se

recomienda monitorear el tratamiento con la actividad anti Xa. 7

EFECTOS ADVERSOS

1. HEMORRAGIA

La principal complicación del tratamiento anticoagulante es la hemorragia. La

heparina puede producir sangrados por su efecto anticoagulante, por alterar la función

plaquetaria y por aumentar la permeabilidad capilar. La trombocitopenia inducida por

heparina, raramente es causa de hemorragia. 9

El aumento del riesgo de hemorragia mayor con HNF o HBPM varía entre 0 y

2%, dependiendo de la enfermedad subyacente, medicación concomitante (aspirina,

trombolíticos, inhibidores de IIb/IIIa), la intensidad y la duración del tratamiento.




12

Condiciones del paciente como cirugía o trauma reciente, la presencia de insuficiencia

renal o la edad > a 70 años están asociadas a mayor riesgo de hemorragia. 9

2. TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA (TIH)

La TIH es un efecto adverso severo producido por la administración de

heparina. Es un trastorno secundario a activación plaquetaria mediada por anticuerpos

que provoca trombopenia y generación de trombina con complicaciones trombóticas

que pueden amenazar la vida y/o las extremidades por gangrena.

La TIH ocurre en el 1-5% de los pacientes tratados con HNF y en el 0.1-1% de

los pacientes tratados con HBPM expuestos a más de 5 días de tratamiento. Si bien en

la actualidad es una reacción observada con menos frecuencia debido a que las HBPM

han ido reemplazando a la HNF, el diagnóstico precoz y el inicio de un tratamiento

adecuado es esencial debido a la severidad potencial del cuadro. La incidencia de TIH

es mayor en mujeres, pacientes postquirúrgicos y en pacientes sometidos a tratamientos

prolongados. No depende de la dosis ni de la vía de administración.

Los anticuerpos en TIH se unen al complejo formado por heparina/factor

plaquetario 4 (FP4). El FP4 es producido por los megacariocitos, almacenado en las

plaquetas y liberado a la circulación luego de una activación plaquetaria débil. Se une a

la heparina y a los glucosaminoglicanos de la superficie endotelial. El complejo

anticuerpo/heparina/FP4 se une a las plaquetas y monocitos a través de receptores

FcγIIA induciendo activación y degranulación plaquetaria con liberación de sustancias

procoagulantes. Los anticuerpos también activan monocitos y factor tisular en células

endoteliales y monocitos aumentando aún más la generación de trombina. Esto lleva a

un estado de hipercoagulabilidad con complicaciones tromboembólicas extensas. En la

mayoría de los pacientes los anticuerpos son IgG, aunque también se han descripto IgA

e IgM.

El diagnóstico de TIH se basa en los criterios clínicos (trombopenia y trombosis)

y de laboratorio (dinámica del recuento plaquetario y detección de anticuerpos). La TIH

debe ser sospechada ante una trombocitopenia (plaquetas<150.000/mm3 o una caída de

mas de 50 % en el recuento plaquetario) que ocurra entre los 5 y 14 días del inicio del

tratamiento aunque puede aparecer más tempranamente en pacientes expuestos a la

droga dentro de los tres meses previos. Los eventos trombóticos pueden ocurrir en

cualquier localización vascular predominando la trombosis venosa en los pacientes

postquirúrgicos y las trombosis arteriales en pacientes cardiovasculares. El 50 % de los




13

eventos corresponden a trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar,

trombosis asociadas a catéteres y trombosis de las venas adrenales. Si una trombosis

venosa ocurre luego de la exposición reciente a heparina, la ausencia de

trombocitopenia no descarta TIH. También pueden ser manifestación de TIH lesiones

cutáneas en los sitios de aplicación de la heparina o reacciones sistémicas agudas luego

de un bolo endovenoso o CID. El diagnóstico de laboratorio se basa en la detección de

anticuerpos que puede ser realizado por pruebas de activación plaquetaria, (test de

liberación de serotonina, considerado el gold standard) o métodos antigénicos (ELISA).

El ELISA para TIH tiene alta sensibilidad (99%) con un alto valor predictivo negativo,

pero baja especificidad, ya que detecta anticuerpos patogénicos como no patogénicos

(anticuerpos frecuentemente detectados en pacientes sometidos a cirugía

cardiovascular.10

La TIH es un síndrome clínico-patológico ya que el diagnóstico

se basa en la combinación de un cuadro clínico compatible y

la presencia de anticuerpos contra el complejo heparina- FP4. Se ha desarrollado un

score para ayudar a los médicos a determinar la probabilidad de

que un paciente tenga TIH que es la puntuación de “las 4 Ts”: Tiempo de aparición,

Trombocitopenia, Trombosis y la ausencia de oTras causas de trombocitopenia. Los

pacientes con una puntuación baja tienen una probabilidad muy baja de TIH (0% -3%).

(Tabla 3).11

Ante la sospecha de TIH, la heparina debe ser suspendida inmediatamente y

reemplazada por otro anticoagulante aun en ausencia de un evento trombótico, ya que

los mismos se desarrollan en un 30 a 50 % de los pacientes sin trombosis al diagnóstico

dentro del mes de suspendida la heparina si no se administra un anticoagulante

alternativo. Debido a que la generación de trombina juega un rol patogénico central en

la TIH los inhibidores directos de trombina (IDT) y el Danaparoid son el tratamiento de

elección. Los IDT aprobados por la FDA para el tratamiento de TIH son el argatroban,

la lepirudina y la bivalirudina (en TIH en pacientes sometidos a angioplastías

percutáneas). En los pacientes con TIH e insuficiencia renal se recomienda el

argatroban sobre los otros inhibidores directos de trombina. Estas drogas se administran

por vía endovenosa y es necesario monitorear el KPTT. El cabalgamiento con

anticoagulantes orales solo puede iniciarse una vez alcanzado un recuento plaquetario

mayor a 150.000/mm3.11 Las HBPM no deben ser administradas a pacientes con TIH

secundaria a HNF porque tienen un alto grado de reactividad cruzada in-vitro con el




14

anticuerpo que causa este trastorno.12 Se ha reportado el tratamiento de TIH con el

pentasacárido fondaparina, que como se verá mas adelante no posee reactividad cruzada

con los anticuerpos TIH y el riesgo de presentar este trastorno es bajo. Sin embargo se

han publicado tres casos de TIH relacionado a fondaparina. Aún no hay evidencia que

avale el uso de los nuevos inhibidores orales de trombina o de factor Xa para el

tratamiento de TIH.

SCORE:2 SCORE:1 SCORE: 0

TROMBOCITOPENIA > 50% de disminución

con respecto al basal y

nadir >20.000 y

ausencia de cirugía en

los 3 días previos

> 50% de disminución

con respecto al basal

pero con antecedente de

cirugía en los 3 días

previos

<30% de

disminución con

respecto al basal o

cualquier

disminución con

nadir <10.000

TIEMPO de aparición

de la trombopenia o

trombosis

5-10 días desde el

inicio del tratamiento

con heparina o

1 día en pacientes

expuestos a heparina

en los 5-30 días

previos.

Consistente con 5-10

días pero no aclarado o

1 día en pacientes

expuestos a heparina en

los 31-100 días previos

o

Disminución luego del

día 10.

<4 días en pacientes

sin exposición

previa

TROMBOSIS Trombosis arterial o

venosa confirmada o

Necrosis cutánea en

sitio de inyección o

Reacción anafiláctica

a la heparina ev. en

bolo o

Hemorragia adrenal

Trombosis recurrente en

paciente recibiendo

tratamiento

anticoagulante.

Sospecha de trombosis

esperando confirmación

Lesiones eritematosas

en sitios de inyección

Sospecha de

trombosis

OTRAS CAUSAS DE

TROMBOCITOPENIA

Sin evidencia Otra causa evidente Otra causa probable

Tabla 3. Score de las “4T” : Predicción de TIH. Modificado de 11




15

Actualmente se recomienda el monitoreo de plaquetas para los pacientes que se

los considere con riesgo >1% de presentar el efecto adverso. 11. Esto incluye a los

pacientes posquirúrgicos que reciban HNF a dosis profilácticas o terapéuticas durante

al menos 4 días, a los pacientes sometidos a cirugías cardiacas y a los pacientes con

cáncer que reciban heparina durante al menos 4 días. . Se sugiere realizar el recuento de

plaquetas cada 2 o 3 días desde el día 4 hasta el día 14 o hasta que se discontinúe el

tratamiento con heparina.

Se ha postulado que la transfusión de plaquetas en pacientes con TIH puede

exacerbar el riesgo de trombosis. La recomendación actual en los pacientes con TIH y

trombopenia severa es transfundir plaquetas solo en caso de hemorragias o ante un

procedimiento invasivo con alto riesgo de sangrado. 11

Existe otra forma, mas frecuente (10-30%) de trombocitopenia inducida por

heparina (previamente llamada TIH tipo 1) que no está relacionada a la formación de

anticuerpos. Se debe probablemente a la unión directa de la molécula de heparina a las

plaquetas, es de carácter leve (plaquetas>100.000/mm3), no está asociada a riesgo

trombótico y resuelve espontáneamente sin necesidad de interrumpir el tratamiento.10

3. OSTEOPOROSIS

Este efecto se observa con la administración prolongada de la droga (más de

20.000 U diarias por más de tres meses). La osteopenia es resultado de la unión de la

HNF a los osteoblastos que luego liberan factores para activar osteoclastos.7

4. OTROS

Otros efectos adversos descriptos para las HNF son: elevación leve de

transaminasas, hiperkalemia (por inhibición de la síntesis de aldosterona) y reacciones

alérgicas.

REVERSIÓN DEL EFECTO ANTICOAGULANTE

Una ventaja del tratamiento con HNF es que existe un antídoto específico para

la reversión inmediata de su efecto anticoagulante: la protamina. El sulfato de protamina

es una proteína básica que se une a la heparina neutralizándola. Se administra en forma

endovenosa y 1 mg. neutraliza 100 U de HNF. Por lo tanto, un paciente que presenta

hemorragia inmediatamente luego de recibir un bolo endovenoso de 5000 U de HNF,

requiere 50 mg. de protamina para neutralizar el efecto anticoagulante. La protamina




16

tiene una vida media de 7 minutos. Debido a la corta vida media de la HNF endovenosa,

solo la heparina dada durante las horas precedentes debe ser considerada para calcular la

dosis de protamina necesaria. Cuando se utiliza la vía subcutánea de HNF, se requiere

una infusión prolongada de protamina. El aPTT puede ser utilizado para verificar la

reversión del efecto de la HNF por el sulfato de protamina. Los efectos adversos de la

droga incluyen hipotensión y bradicardia que pueden ser minimizados al administrar la

misma en infusión lenta. Los pacientes con antecedentes de alergia al pescado tienen

mayor riesgo de presentar reacciones alérgicas por la protamina. 7

EMBARAZO Y LACTANCIA

La HNF no atraviesa la placenta y no aparece en leche materna, por lo que

puede utilizarse en el embarazo y la lactancia sin efectos teratogénicos.4

Debido a sus características farmacocinéticas (uso endovenoso), la necesidad

de monitoreo y los efectos adversos (osteoporosis y TIH) se prefieren las HBPM para

mujeres embarazadas que requieran anticoagulación prolongada.

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Las HBPM se obtienen por depolimerización química o enzimática de la HNF.

Su peso molecular varía entre 2.000 y 9.000 Da con una media de 4.000 a 5.000 lo que

corresponde a 15 unidades de sacáridos en los que se incluye a la secuencia

pentasacárida con alta afinidad por AT III (Tabla 4).7

Tabla 4: Preparados de heparinas de bajo peso molecular. Modificado de: Gray E, Mulloy B, Barrowcliffe TW. Heparin and Low molecular weight heparin. Thromb Haemost 2008; 99:807-818.

PREPARADO PESO MOLECULAR ENOXAPARINA 4500 NADROPARINA 4300 TINZAPARINA 6500 DALTEPARINA 6000 PARNAPARINA 5000 REVIPARINA BEMIPARINA

4400 3600




17

Las HBPM difieren en sus propiedades farmacocinéticas y su perfil

anticoagulante por lo que se considera que no son clínicamente intercambiables.

Los fragmentos de bajo peso molecular poseen menor afinidad por proteínas y

células, lo que explica las diferencias farmacocinéticas y biológicas con la HNF.

MECANISMO DE ACCIÓN Al igual que la HNF, las HBPM ejercen su efecto anticoagulante al activar a la

AT III, actuando como un catalizador biológico. La principal diferencia entre las HBPM

y la HNF es su relativa actividad inhibitoria contra el factor Xa y trombina: las

moléculas de heparina que contienen menos de 18 unidades de monosacáridos (menores

de 5400 Dalton de peso molecular) no catalizan la inhibición de trombina por AT III, ya

que esta es la cadena más pequeña capaz de formar un complejo ternario con trombina y

AT III. La inhibición del factor Xa (mediado por el pentasacárido) ocurre por la

inducción del cambio conformacional en la AT III, lo que es independiente de la

longitud de la cadena. Es decir, cualquier cadena de heparina que contenga el

pentasacárido puede inhibir la acción del factor Xa, simplemente al unirse a la AT III e

induciendo el cambio conformacional. En cambio, para inactivar a la trombina, la

heparina se debe unir tanto a la AT III como a la trombina formando un complejo

ternario (figura 4).13

Figura 4: Mecanismo de acción de las HBPM. Las HBPM se unen a través de la secuencia pentasacárida a la ATIII induciendo un cambio conformacional en su sitio

HBPM

AT III FACTOR X a

TROMBINA



INHIBICIÓN DE Xa

HBPM

AT III FACTOR X a

TROMBINA



INHIBICIÓN DE Xa




18

activo permitiendo la interacción con factor Xa. Ya que poseen menos de 18 unidades de sacáridos no pueden inhibir trombina. Modificado de: Weitz JI. Low molecular weight heparins. N Engl J Med 1997;337:688-699.

FARMACOCINÉTICA

Las principales diferencias entre las HBPM y la HNF radican en su perfil

farmacocinético debido a que la despolimerización de HNF produce fragmentos de bajo

peso molecular con afinidad reducida a proteínas y células. (Tabla 5).

La biodisponibilidad por vía subcutánea de las HBPM es alta (> 90 %) y

mayor que la de la HNF (<30%), debido a su menor unión a proteínas plasmáticas y al

endotelio, siendo esta la vía de administración de elección, en una o dos aplicaciones

diarias.El pico de actividad anti Xa se produce 3 a 5 hs. luego de la inyección sc.

La reducida unión a macrófagos explica porqué no son depuradas en hígado.

Su eliminación es fundamentalmente renal y dosis independiente, con una vida media

entre 2 y 4 horas luego de la inyección intravenosa y de 3 a 6 horas luego de la

administración subcutánea, 2 a 4 veces mayor que la HNF. La vida media se prolonga

en pacientes con insuficiencia renal, por lo que es necesario reducir las dosis en estos

casos.

La mejor biodisponibilidad, la eliminación dosis independiente y la afinidad

reducida por las proteínas ligadoras de heparina hacen que la respuesta anticoagulante

de las HBPM sea más predecible que la de la HNF.13 Las HBPM no atraviesan

placenta.14-15

BLANCO DE

UNION EFECTO BIOLÓGICO CONSECUENCIAS

CLINICAS Trombina Tasa anti IIa-anti Xa reducida

Desconocido

Proteínas Respuesta anticoagulante más predecible

Monitoreo innecesario

Macrófagos Eliminación renal Mayor vida media. Posibilidad de una dosis diaria.

Plaquetas Incidencia reducida de anticuerpos inducidos por Heparina

Menor incidencia de TIH

Osteoblastos Activación de osteoclastos reducida

Menor incidencia de osteopenia




19

Tabla 5: Efectos biológicos y consecuencias clínicas de la reducida afinidad de las HBPM a proteínas y células. Modificado de : Hirsh J, Anand S; Halperin JL; Fuster V. Guide to Anticoagulant Therapy: Heparin. A Statement for Healthcare Professional From the American Heart Association. Circulation 2001; 103:2994-3018.

MONITOREO Y NIVELES PLASMATICOS

Las HBPM aceleran la inhibición del factor Xa en forma similar a la HNF pero

la actividad inhibitoria de trombina se encuentra muy reducida. Cuanto menor es el peso

molecular de los fragmentos de HBPM, menor es el efecto sobre el aPTT (tiempo de

tromboplastina parcial activado), ya que la prolongación del aPTT que provoca la

heparina depende de su actividad contra trombina.1 Por lo tanto, las HBPM no

producen prolongación predecible del aPTT en dosis terapéuticas.

La dosificación de las HBPM se calcula en base al peso corporal y al preparado

farmacéutico tanto para profilaxis como para tratamiento.

El monitoreo de rutina de niveles anti Xa no se recomienda 7 excepto en las

siguientes situaciones:

Ø Insuficiencia renal

Ø Ancianos

Ø Embarazo

Ø Pacientes con peso corporal menor a 50 Kg. o mayor de 80 Kg.

Ø Pacientes con riesgo aumentado de sangrado.

En pacientes con insuficiencia renal severa (ClCr <30 ml/min.) que requieran

anticoagulación terapéutica se recomienda el uso de HNF en lugar de HBPM. Si se

usa la HBPM en estos pacientes se debe reducir la dosis en un 50% con monitoreo de

niveles de actividad anti Xa.7

El rango adecuado para el tratamiento del tromboembolismo venoso es de 0.6-1

U anti Xa/ml, y para profilaxis de 0.2-0.5 U anti Xa /ml. Las muestras deben ser

tomadas de 3 a 5 horas luego de la última dosis subcutánea (cuando se observa la

máxima actividad anti Xa).

REVERSIÓN DEL EFECTO ANTICOAGULANTE

No hay un método probado para revertir el efecto anticoagulante de las HBPM.

La protamina neutraliza solo parcialmente la actividad anti Xa probablemente debido a




20

una unión incompleta a los fragmentos de bajo peso molecular como consecuencia de la

reducción de la carga de grupos sulfatos.

Las recomendaciones actuales para el manejo de la reversión del efecto

anticoagulante de las HBPM son las siguientes:7

Ø Si la HBPM se administró dentro de las 8 horas se debe administrar sulfato de

protamina en dosis de 1 mg por cada 100 U anti Xa de HBPM (1 mg de

enoxaparina equivale a 100 U anti Xa).

Ø Si el sangrado continua puede administrarse una segunda dosis de 0.5 mg de

protamina.

Ø Si la administración se produjo con un tiempo mayor a las 8 horas se deben

utilizar dosis menores de protamina.

Como ya se mencionó, el sulfato de protamina debe ser administrado en

infusión lenta (<5 mg/min.) para evitar el riesgo de hipotensión y bradicardia.

EFECTOS ADVERSOS

1. HEMORRAGIA

Las HBPM producen menos sangrado que la HNF en animales de laboratorio

por varias razones: En primer lugar, las HBPM inhiben en menor medida la función

plaquetaria por su menor unión a las plaquetas. Segundo, las HBPM no aumentan la

permeabilidad de la microvasculatura. Por último, poseen menor interferencia con la

interacción entre plaquetas y pared vascular debido a su menor afinidad por el endotelio,

factor de von Willebrand y plaquetas.13

En dos metanálisis de estudios comparando HNF y HBPM en el tratamiento de

TEV agudo la HBPM presentó menor incidencia de sangrado mayor que la HNF. De

igual forma, en un análisis de 19 ensayos clínicos la HBPM se asoció con una

incidencia significativamente reducida de hemorragia mayor comparada con HNF

(1.2% vs. 2%). Por otra parte la Séptima Conferencia en Tratamiento Antitrombótico y

Trombolítico de la American College of Chest Physicians (ACCP) concluyó que las

HBPM se asocian con menor sangrado mayor que HNF pero remarcando que en los

estudios mas recientes no se pudo demostrar una diferencia estadísticamente

significativa.16

Existen reportes de casos de hematomas retroperitoneales, hemotórax y

hematomas espinales (asociados a anestesia espinal o epidural) con el uso de




21

enoxaparina. 17-18-19 La edad avanzada, la presencia de insuficiencia renal y el uso

concomitante de otras drogas antitrombóticas aumentarían el riesgo de sangrado en los

pacientes bajo tratamiento con estas drogas.

2. TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA (TIH)

Como se ha mencionado previamente, los pacientes tratados con HBPM tienen

menor riesgo de TIH, eventos trombóticos asociados y de desarrollar anticuerpos IgG

dependientes de heparina que los pacientes tratados con HNF.¡Error! Marcador no definido.

Posiblemente este efecto se deba a la afinidad disminuida de la HBPM por las plaquetas

y el FP4.

En un estudio francés20 que evaluó las características de la TIH producida por

HNF y HBPM se encontró que el intervalo de aparición de TIH fue mas largo en los

pacientes que recibían HBPM comparados con los que recibían HNF. La

trombocitopenia severa (plaquetas menores a 15.000/mm3) fue mas frecuente en el

grupo de HBPM mientras que los eventos trombóticos ocurrieron con igual frecuencia

en ambos grupos.

Las HBPM no deben ser administradas a pacientes con TIH secundaria a HNF

porque tienen un alto grado de reactividad cruzada in-vitro con el anticuerpo que causa

este trastorno.¡Error! Marcador no definido.

3. OSTEOPENIA

. Este efecto sería menos marcado para las HBPM debido a su menor afinidad

celular. Esta sería una ventaja importante en las pacientes embarazadas que reciben

tratamiento o profilaxis de tromboembolismo venoso por tiempos prolongados.

4. OTRAS

Existen reportes de casos de reacciones cutáneas (exantema, eccema), reacciones

anafilácticas y alopecia en pacientes tratados con HBPM 21-22 así también como de

hepatotoxicidad.23





22

Las HBPM no atraviesan la placenta y tienen potenciales ventajas con respecto a

la HNF en pacientes embarazadas debido a su régimen simplificado de aplicación y el

riesgo reducido de osteoporosis.

Los estudios clínicos con enoxaparina en pacientes embarazadas realizados hasta

el momento muestran que esta droga es segura y efectiva para la profilaxis y el

tratamiento del tromboembolismo venoso.24

Los requerimientos diarios en general son mayores que fuera del embarazo

debido a las modificaciones farmacocinéticas producidas en este periodo por lo que se

recomienda el monitoreo de niveles de actividad anti Xa.7

Debido al riesgo de hematoma espinal no se debe usar anestesia peridural si se

administró HBPM dentro de las 12 horas previas al parto y/o cesárea. 19

La excreción de HBPM por leche materna es mínima y dado que la

biodisponibilidad de estas drogas por vía oral es muy baja, el efecto en el recién nacido

no tiene relevancia clínica.25

PENTASACÁRIDOS

Los pentasacáridos son una nueva clase de oligosacáridos sintéticos con efecto

antitrombótico. Son inhibidores indirecto, selectivos, dependientes de antitrombina

del Factor Xa. 26 La Fondaparina fue la primera droga de este grupo en ser

desarrollada.

FONDAPARINA


La Fondaparina es un análogo sintético de la secuencia pentasacárida que

constituye el sitio de unión a la antitrombina en la HNF y las HBPM. Consiste en 5

unidades de sacáridos (el mínimo fragmento de heparina necesario para la unión

ATIII) con grupos sulfato estratégicamente localizados para unirse fuerte y

exclusivamente a la antitrombina. Su peso molecular es de 1728 Da.

La unión del pentasacárido a la AT III induce un cambio conformacional en el

inhibidor que acelera su interacción con el factor Xa, aumentando así, en 300 veces la

actividad anticoagulante de la antitrombina III. La neutralización del factor Xa




23

interrumpe la cascada de la coagulación inhibiendo la formación de trombina.26 Al

igual que las HBPM, no tiene actividad frente a trombina ya que es demasiado corto

para mediar la unión entre ATIII y trombina. La interacción de la ATIII con el factor

Xa es irreversible pero la interacción de fondaparina con la ATIII es reversible, por lo

que una vez utilizada Fondaparina puede reutilizarse para activar nuevas moléculas

de ATIII.4 (Figura 5).

Figura 5: Mecanismo de acción de Fondaparina. Modificado de: Turpie A, Gallus A, Hoek J.

A synthetic pentassaccharide for the prevention of deep vein thrombosis after total hip replacement. N

Engl J Med 2001; 334:619-25.

FARMACOCINÉTICA

La Fondaparina tiene una biodisponibilidad de 100% por vía subcutánea, por lo

que esta es la vía de elección. En el plasma se une exclusivamente a la ATIII; no hay

unión a otras proteínas plasmáticas. La farmacocinética es lineal, con una larga vida

media (17 horas). Se excreta sin cambios en orina, por lo que es necesario ajustar la

dosis en caso de alteración de la función renal. En pacientes con clearance de creatinina

30-50ml/min. se recomienda administrar el 50 % de la dosis. La Fondaparina está

contraindicada si el ClCreat es <30 ml/min.7. La droga atraviesa placenta.

ADMINISTRACIÓN Y DOSIS

Xa Xa

II IIa

FIBRINÓGENO FIBRINA

ATIII ATIII ATIII

FONDAPARINA

Xa Xa

II IIa


ATIII ATIII ATIII

FONDAPARINA

Xa Xa

II IIa


ATIII ATIII ATIII

FONDAPARINA




24

La Fondaparina se administra por vía subcutánea en dosis fijas una vez por día,

gracias a su excelente biodisponibilidad y a su larga vida media.

La dosis para tromboprofilaxis es de 2.5 mg/día. Para tratamiento de TEV la

dosis es de 7.5 mg/día para pacientes entre 50 y 100 kg, 5 mg para pacientes con<50 kg

y 10 mg para pacientes con >100 kg. Para el tratamiento de los síndromes coronarios

agudos la dosis es de 2.5 mg/día.7

MONITOREO

Debido a su farmacocinética predecible no es necesario el monitoreo de niveles

anti Xa ni el ajuste de dosis excepto en casos de insuficiencia renal.

EFECTOS ADVERSOS

En los 4 estudios randomizados evaluando fondaparina vs HBPM para

tromboprofilaxis la incidencia de sangrado mayor y menor fue de 2.7% y 3 %

respectivamente comparado con 1.7 % y 2.7% para enoxaparina.27 En los ensayos

clínicos que evaluaron la droga para tratamiento de TEV vs HNF y HBPM, no hubo

diferencias significativas en los eventos hemorrágicos (1.3 vs 1.1% y 1.1 vs 1.2 %).16

El pentasacárido no se una a las plaquetas ni al factor plaquetario 4. Al no

inducir la formación de complejos heparina/FP4 que sirvan como blanco antigénico

para los anticuerpos que causan TIH el riesgo de desarrollar este efecto adverso es muy

bajo. Sin embargo se ha reportaron tres casos paciente que presentaron TIH relacionado

al uso de Fondaparina.10 11

REVERSIÓN DEL EFECTO

La Fondaparina no interactúa con Protamina. En caso de sangrado como

consecuencia de su utilización un agente procoagulante como el Factor VII activado

recombinante podría ser efectivo, si bien esto no esta demostrado.7

IDRAPARINA La Idraparina es un derivado hipermetilado de la Fondaparina.




25

Posee el mismo mecanismo de acción que la droga patrón del grupo pero se

une a la ATIII con mayor afinidad, por lo que su vida media es mas larga: 80 hs.

(similar a la vida media de la ATIII). Se administra en forma subcutánea una vez por

semana a dosis fija de 2.5 mg sin necesidad de monitoreo.28 No se metaboliza y la

excreción es renal. Al igual que para Fondaparina no hay antídoto especifico.

ANTICOAGULANTES PARENTERALES DIRECTOS:

HIRUDINA, BIVALIRUDINA Y ARGATROBAN

A diferencia de los anticoagulantes parenterales indirectos, que requieren de

un cofactor como la antitrombina III para producir su efecto anticoagulante, los

inhibidores directos de trombina se unen directamente a la trombina bloqueando su

actividad enzimática. (Figura 6).A diferencia de las heparinas, los inhibidores directos

de trombina inactivan a la trombina unida a fibrina así también como a la trombina en

fase fluida.2 Poseen un efecto antiplaquetario al reducir la activación plaquetaria

mediada por trombina y no se unen a proteínas plasmáticas por lo que tienen un

efecto más predecible que la HNF.29

Las drogas aprobadas dentro de este grupo son la hirudina, el argatroban y la

bivalirudina. De ellos, solo la bivalirudina se comercializa en nuestro país.

Figura 6: Sitio de acción de los inhibidores directos de trombina.

HIRUDINA

IX

IXa

Xa

X

FACTOR TISULAR

VIIa

VIIIa

PROTROMBINA

Va FIBRINOGENO

TROMBINA

FIBRINA

INHIBIDORES DIRECTOS DE TROMBINA




26

Existen dos formas recombinantes de la hirudina aprobadas para uso clínico: la

lepirudina, aprobada para el tratamiento de la trombosis por trombocitopenia inducida

por heparina (TIH) y la desirudina aprobada en Europa como profilaxis

antitrombótica post artroplastía de cadera. Ambas drogas forman un complejo

irreversible de alta afinidad con la trombina. La lepirudina se administra por vía

endovenosa, tiene una vida media de 60 minutos y se elimina por riñón. Se requiere

monitoreo con aPTT para ajustar la dosis anticoagulante. La desirudina, administrada

como profilaxis puede indicarse por vía subcutánea, dos veces por día, se elimina por

riñón con una vida media de 120 minutos y no requiere monitoreo.

En el 40 % de los pacientes que han recibido hirudina se desarrollan

anticuerpos que pueden prolongar la vida media de la droga llevando a su

acumulación, o reacciones anafilácticas graves ante una reexposición a la droga. El

fármaco está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal. 7

ARGATROBAN

El argatroban se encuentra aprobado para el tratamiento y profilaxis de

trombosis asociadas a TIH y como anticoagulante durante intervenciones coronarias

percutáneas cuando existe una contraindicación para heparina, por historia reciente de

TIH. Es un inhibidor competitivo de trombina. Se une en forma no covalente al sitio

activo de la trombina formando un complejo reversible. La droga se administra en

infusión endovenosa continua, se metaboliza en hígado y su vida media es de 45

minutos. La dosis se ajusta según el aPTT. 7

BIVALIRUDINA

La bivalirudina es un análogo de la hirudina. Se encuentra aprobada como

anticoagulante durante intervenciones coronarias percutáneas cuando existe una

contraindicación para heparina. La droga se une al sitio activo de la trombina

inhibiendo su actividad, pero la unión es transitoria, ya que una vez unida la

bivalirudina es clivada por la trombina reestableciendo el sitio activo de esta última.

Se administra en infusión endovenosa continua precedida por un bolo endovenoso. Se

metaboliza en hígado y se excreta en un 20 % por riñón. Su vida media es de 25

minutos. A diferencia de la hirudina, la bivalirudina no es inmunogénica.7

Si bien se utiliza el aPTT para monitorear el efecto anticoagulante de los

inhibidores directos de trombina, esta no es la prueba ideal ya que la dosis respuesta




27

no es lineal y el aPTT alcanza una meseta con las mayores dosis de varias de las

drogas. Por otra parte, todas las drogas del grupo prolongan el TP, lo que complica el

monitoreo si se requiere cabalgamiento con dicumarínicos.

No hay antídoto específico para los inhibidores directos de trombina.

ANTICOAGULANTES ORALES

Los anticoagulantes orales (ACO), o dicumarínicos son inhibidores de la

formación de trombina. Las drogas disponibles en nuestro país son la Warfarina y el

Acenocumarol.

Numerosos ensayos clínicos han demostrado su efectividad en la prevención

primaria y secundaria del TEV, en la profilaxis de tromboembolismo en pacientes con

válvulas protésicas y fibrilación auricular, como coadyuvantes en la prevención de

tromboembolismo luego de infarto agudo de miocardio (IAM) y en reducir el riesgo

de IAM recurrente. Sin embargo, su uso en la práctica diaria implica un desafío

debido a varios factores:

Ø Su bajo índice terapéutico

Ø La variabilidad de dosis respuesta entre pacientes debido a factores genéticos

Ø La presencia de numerosas interacciones con drogas y alimentos

Ø El requerimiento de monitoreo estricto de laboratorio el cual es difícil de

estandarizar

Ø El mantenimiento de niveles terapéuticos adecuados que requiere un profundo

conocimiento de su farmacología y buena comunicación y adherencia del

paciente.30

Como se verá más adelante, estas desventajas han llevado al desarrollo de

nuevos anticoagulantes con perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos más

favorables.


Los anticoagulantes orales son antagonistas de la vitamina K.




28

Los factores de la coagulación K dependientes: II, VII, IX y X, así como las

proteínas C y S requieren la carboxilación de residuos de glutamato (Gla) en su

extremo N terminal para ser activos. La carboxilación produce un cambio

conformacional dependiente de calcio en los factores de coagulación que promueve la

unión con cofactores en la superficies fosfolipídicas y requiere vitamina K reducida.

Una vez catalizada la reacción por la enzima γ glutamil carboxilasa, la vitamina K

oxidada es reducida por la vitamina K epoxido reductasa para ser reutilizada.

Los dicumarínicos producen su efecto anticoagulante al inhibir la reducción de

la vitamina K, (figura 7) lo que lleva a la síntesis de hepática de factores

decarboxilados con reducida actividad procoagulante.30

Figura 7: Mecanismo de acción de los dicumarínicos. Modificado de: Ansell J, Hirsh J,

Hylek E et al. Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists. Chest 2008; 133:160S–

198S.

Factores K dependientes

inactivos

Carboxilasa

VITAMINA K REDUCIDA VITAMINA K OXIDADA

Vitamina K oxido reductasa

WARFARINA ACENOCUMAROL

-

Factores K dependientes Carboxilados

activos




29

FARMACOCINÉTICA

Los dicumarínicos se administran por vía oral y se absorben rápidamente en

estómago y yeyuno, alcanzando su pico plasmático a los 90 minutos luego de su

administración vía oral. La biodisponibilidad es alta. La unión a proteínas

plasmáticas, principalmente albúmina es de 80-90 %. El metabolismo es hepático por

CYP2C9, enzima del sistema del citocromo P450. La vida media del acenocumarol es

de 9 horas y la de la warfarina es de 36 a 42 horas. Los metabolitos inactivos se

excretan por materia fecal y orina. Ambas drogas atraviesan placenta y se encuentran

en muy baja concentración en leche materna.30

FARMACOGENÉTICA

Numerosos factores afectan los niveles plasmáticos de los dicumarínicos, y

consecuentemente su efecto anticoagulante. Por otra parte, existen diferencias

interindividuales y en un mismo individuo a lo largo del tiempo, en las dosis

requeridas para mantener un rango adecuado de anticoagulación. Uno de estos

factores es de índole farmacogenético y se debe a la presencia de polimorfismos en los

genes que codifican enzimas involucradas en la farmacología de estas drogas.

Uno de los polimorfismos más estudiados está relacionado al gen que codifica

el citocromo P450 2C9 del sistema microsomal hepático, responsable del metabolismo

oxidativo de los dicumarínicos, describiéndose un número importante de mutaciones.

Los alelos más frecuentes, 2C9 *2 y 2C9*3 se asocian con una alteración en el

metabolismo que produce aumento de la vida media de estas drogas. Las mutaciones en

este gen son responsables de la disminución de los requerimientos observada en

individuos con una o más combinaciones de estos polimorfismos.30

Otra mutación descripta es en el gen que codifica para la enzima Vitamina K

oxido reductasa, el blanco de acción de los dicumarínicos. Estas mutaciones producen

enzimas con sensibilidad variable a la inhibición por los ACO y serían responsables de

la resistencia hereditaria a la warfarina, descripta en algunos pacientes.30

Finalmente, se han descrito mutaciones que afectan la farmacodinamia de los

ACO: en el gen que codifica el propéptido del factor IX. Estas producen la reducción

selectiva, hasta el 1-3 % del normal, del FIX durante el tratamiento con dicumarínicos,

sin una excesiva prolongación del tiempo de protrombina. Estas mutaciones ocurren en




30

< 1.5% de la población y producen aumento del riesgo de sangrado durante el

tratamiento anticoagulante.30

Estos polimorfismos ocurren con frecuencias variables y son responsables, en

parte, de la variabilidad en los requerimientos para mantener el RIN en rango

terapéutico.

Si bien se ha sugerido una terapia basada en estudios farmacogenéticos para

estimar la dosis terapéuticas de los ACO, todavía no hay evidencia que la

genotipificación mejore los resultados en pacientes individuales.31

INTERACCIONES

Una de las mayores desventajas en el manejo de los anticoagulantes orales es

su interacción con numerosas drogas y alimentos que generan gran variabilidad en su

efecto y obligan a realizar controles frecuentes y ajustes de dosis para mantener el

RIN en rango adecuado para mantener el efecto antitrombótico.

Las interacciones con drogas son principalmente de índole farmacocinético,

por alteraciones en la absorción, desplazamiento de su unión a albúmina e

interferencia en el metabolismo por el citocromo P450. También existen

interacciones farmacodinámicas, por ejemplo, con drogas que interfieren en la síntesis

de la vitamina K, que aumentan la depuración de los factores de la coagulación K

dependientes o que alteran otras vías de la hemostasia. 30

En cuanto a las interacciones farmacocinéticas podemos destacar:

Ø Inhibición de la absorción

• Colestiramina

• Antiácidos

Ø Desplazamiento de la unión a albúmina: potencian el efecto de los ACO

• Sulfonamidas

• Salicilatos

• Hipoglucemiantes orales

• Clofibrato

• Acido etacrínico

• Acido nalidíxico

Ø Inhibición enzimática: potencian el efecto de los ACO




31

• Amiodarona: INTERACCIÓN MUY FRECUENTE: se debe disminuir

inmediatamente la dosis del dicumarínico al inicio del tratamiento con

amiodarona y monitorear el RIN.

• Cimetidina

• Metronidazol

Ø Inducción enzimática: inhiben el efecto de los ACO

• Fenobarbital

• Fenitoína

• Carbamazepina

• Azatioprina

• Griseofulvina

• Rifampicina

• Alcohol

Las interacciones farmacodinámicas más importantes son:

Ø Con potenciación del efecto anticoagulante:

• Cefalosporinas de segunda y tercera generación inhiben el reciclado de la

vitamina K

• Antibióticos de amplio espectro: eliminan la flora intestinal que sintetiza la

vitamina K

• Tiroxina: aumenta el metabolismo de los factores de la coagulación

• Altas dosis de paracetamol pueden potenciar el efecto de los ACO por inhibición

de la enzima vitamina K reductasa por un metabolito tóxico.

• Heparina: por otra vía, aumenta el riesgo hemorrágico

• Aspirina, AINES, altas dosis de penicilina: por alterar la función plaquetaria.

Ø Con inhibición del efecto anticoagulante:

• Alto contenido dietario de vitamina K: té verde, mate, verduras de hojas verdes,

etc.

• Estrógenos: aumentan la síntesis de los factores de la coagulación

Por otra parte, existen condiciones clínicas, que potencian o disminuyen la

acción de los dicumarínicos, por lo que se debe ajustar las dosis en su presencia:

diarrea, colestasis, síndromes de mala absorción (por disminuir el aporte de vitamina

K), hipoalbuminemia, insuficiencia hepática, insuficiencia cardiaca, alcoholismo (por

disminuir la síntesis de factores de coagulación), embarazo, síndrome nefrótico, etc.




32

EFECTO ANTITROMBÓTICO DE LOS ACO

El efecto antitrombótico de los ACO se ha atribuido a su efecto anticoagulante,

que a su vez está mediado por la reducción en los factores de la coagulación K

dependientes. La evidencia sugiere, sin embargo, que los efectos anticoagulantes y

antitrombóticos pueden ser disociados y que la reducción de la protrombina y

posiblemente del factor X es más importante que la reducción de los factores VII y IX

para el efecto antitrombótico.

El efecto antitrombótico de los dicumarínicos requiere la reducción de la

concentración de protrombina, que tiene una vida media larga (60 a 72 horas),

comparada con la vida media de 6 a 24 horas de los otros factores, responsables del

más rápido efecto anticoagulante.

Lo antedicho constituye la base de la indicación de superponer o “cabalgar” el

tratamiento con heparina con warfarina o acenocumarol hasta alcanzar un RIN

adecuado durante por lo menos dos mediciones. Debido a la larga vida media de la

protrombina, por lo menos se necesitan 4 días de cabalgamiento. 30

MONITOREO

El monitoreo del tratamiento con dicumarínicos se realiza a través del tiempo

de Quick (tiempo de protrombina) y el RIN. El tiempo de protrombina (TP) se

correlaciona con la reducción de los factores II, VII y X por los ACO a una velocidad

proporcional a sus vidas medias. Es por eso, que durante los primeros días de

tratamiento, el TP refleja principalmente la reducción del FVII, que tiene una vida

media de 6 horas. Más tarde, la reducción de los factores X y II contribuye a la

prolongación del TP. El monitoreo del tratamiento anticoagulante con dicumarínicos

a través del TP expresado en segundos o como porcentaje, no está estandarizado. Es

por eso que se utiliza el RIN: Razón Internacional Normatizada, que es una forma

estandarizada y comparable de expresar el TP y se calcula de la siguiente manera:

RIN: (TP del paciente/ TP normal) ISI

ISI: Índice internacional de sensibilidad de la tromboplastina utilizada por el

laboratorio para medir el TP.




33

El rango adecuado del RIN a alcanzar y mantener está determinado por la

enfermedad (FA, TEP, TVP, reemplazo valvular, miocardiopatía dilatada) y por las

características del paciente (edad, riesgo de sangrado, etc.)

La utilización de una correcta intensidad de tratamiento, así como el

mantenimiento dentro del rango adecuado son los dos determinantes de la eficacia y

seguridad de los dicumarínicos.

Una vez iniciado el tratamiento, el efecto inicial en el RIN se observa en los

primeros 2 o 3 días y el efecto antitrombótico ocurre dentro de los días subsiguientes.

Como ya se ha mencionado, es necesaria la administración conjunta de HNF o

HBPM cuando se requiere un efecto antitrombótico inmediato (TEP, TVP,

reemplazos valvulares) y la misma se debe superponer al dicumarínico hasta lograr un

RIN en rango terapéutico durante por lo menos dos días para permitir mayor

reducción de los factores II y X. No se recomienda una dosis de carga de warfarina o

acenocumarol para alcanzar el RIN adecuado más rápidamente, ya que de todas

formas no se alcanzará el efecto antitrombótico hasta por lo menos pasadas las 72

horas (vida media de la protrombina).

La dosis inicial de warfarina es de 5 mg/día en la mayoría de los pacientes. La

dosis inicial del acenocumarol es de 2 a 4 mg/día. Una dosis más baja (< 5 mg de

warfarina o < de 2 mg de acenocumarol) puede considerarse en pacientes mayores de

70 años, con insuficiencia cardiaca, mal nutridos, con trastornos hepáticos o en

tratamiento concomitante con drogas que potencien el efecto de los ACO. La dosis

óptima de mantenimiento varía de paciente en paciente y en diferentes ocasiones en el

mismo paciente. No hay una dosis máxima o mínima para mantener el RIN en rango

adecuado. El primer control del TP se hará entre el segundo y el tercer día de

tratamiento. Luego, los controles se harán cada 2 a 4 días hasta alcanzar un RIN

estable dentro del rango deseado y a partir de entonces semanalmente. El intervalo se

irá alargando gradualmente hasta las 4 semanas si el RIN permanece estable. 30

REVERSIÓN DEL EFECTO ANTICOAGULANTE Y MANEJO DEL RIN FUERA

DEL RANGO TERAPEUTICO

Las variaciones en el RIN a lo largo del tratamiento son habituales en los

pacientes anticoagulados con dicumarínicos. Así mismo, frecuentemente se debe




34

revertir el efecto anticoagulante debido a la necesidad de un procedimiento invasivo o

a la presencia o al aumento del riesgo de hemorragias ante un RIN muy elevado.

Cuando el RIN se encuentra mínimamente fuera del rango, se puede

monitorear más frecuentemente sin cambiar la dosis o aumentar o disminuir la misma

entre un 5-20% de la dosis total semanal que recibía el paciente.

La reversión del efecto anticoagulante de los dicumarínicos puede hacerse

mediante la administración de vitamina K, plasma fresco congelado (aporta los

factores de la coagulación K dependientes) o concentrados comerciales de complejo

protrombínico según la urgencia del caso.

La administración de vitamina K produce reversión más lenta del efecto

anticoagulante ya que se requiere la síntesis de los factores K dependientes. La vía de

administración de elección es la oral, ya que es segura y efectiva. La absorción por

vía subcutánea es impredecible y la intramuscular debe evitarse debido al riesgo de

hematoma intramuscular. La vía endovenosa puede producir reacciones anafilácticas

graves, por lo que siempre debe administrarse en infusión lenta (no menos de 20

minutos) y bajo estricto control médico, además se han descrito casos de trombosis

cerebral con esta vía. El efecto sobre el RIN de la vitamina K oral y endovenosa es de

24 y 8 horas respectivamente. La dosis a administrar debe ser la mas baja posible, ya

que cuando se administran altas dosis (5-10 mg) puede ser dificultoso volver a

anticoagular al paciente.31

Cuando se requiere una reversión urgente del efecto anticoagulante

(hemorragias severas o necesidad de intervención quirúrgica inmediata) se

recomienda la transfusión de plasma fresco congelado (PFC) o los concentrados de

complejo protrombínico (CCP) para aportar inmediatamente los factores K

dependientes.

Los CCP (50 U/kg) se prefieren al PFC, por producir una corrección más

rápida de los parámetros de coagulación. El PFC contiene concentración insuficiente

de factores II, VII, IX y X (especialmente el IX) para revertir el efecto de la

medicación anticoagulante, lo que no es el tratamiento óptimo. Sumado a eso en

nuestro medio el PFC inactivado para patógenos no está disponible. Es por esto que

el tratamiento más efectivo en este caso son los CCP. Si bien está descrito el riesgo de

generación de trombosis de los CCP es cierto que esos estudios se efectuaron con

productos farmacéuticos de generaciones anteriores a los que se utilizan en la

actualidad. Se recomienda el uso de PFC cuando existe sangrado severo en un




35

paciente bajo tratamiento anticoagulante y si no hay disponible CCP. Los riesgos de

las transfusiones de PFC son las reacciones alérgicas, las complicaciones infecciosas,

la hemólisis, la sobre hidratación, la lesión pulmonar aguda relacionada con la

transfusión y la inmunosupresión. El plasma fresco congelado se administra a una

dosis de 10 a 15 ml/kg.32

El manejo del paciente con RIN elevado, con o sin hemorragias se resume en la

tabla 6.

SITUACIÓN

CLÍNICA

INTERVENCIÓN

RIN fuera de rango

terapéutico pero < 5

sin hemorragia

Disminuir la dosis semanal en 10-20% con o sin omisión de

una dosis. Monitorear con mayor frecuencia.

RIN > 5 y < 9 sin

hemorragia

Omitir 1 o 2 dosis, monitorear con mayor frecuencia y reiniciar

con disminución de 10-20 % de la dosis total semanal. Si se

considera alto riesgo de sangrado administrar vitamina K oral

1 a 2 mg. Si se requiere reversión rápida por procedimiento

invasivo urgente administrar vitamina K <5 mg vía oral.

RIN > 9 sin

hemorragia

Suspender dicumarínico. Administrar vitamina K 2.5-5 mg vía

oral. Monitorear nuevamente y repetir vitamina K si es

necesario. Reiniciar una vez alcanzado el RIN en rango

adecuado con disminución de 20 % de la dosis total semanal.

Hemorragia mayor

con cualquier RIN

Suspender dicumarínico. Administrar 10 mg de vitamina K en

infusión endovenosa lenta junto con PFC o CCP, dependiendo

de la urgencia. La vitamina K puede repetirse a las12 horas.

Tabla 6. Recomendaciones para el manejo de RIN elevados o hemorragia en

pacientes que reciben anticoagulantes orales. Adaptado de 30 y 31.

EFECTOS ADVERSOS

1. HEMORRAGIA




36

El efecto adverso más importante de los anticoagulantes orales es la

hemorragia. Los factores predisponentes dependen de las características del tratamiento

y del paciente. Dentro de las primeras, el mayor determinante es la intensidad del

tratamiento, cuanto mayor es el RIN, mayor es el riesgo de sangrado. La variabilidad

del rango de anticoagulación, la calidad del seguimiento y la duración del tratamiento

también influyen en este efecto. En cuanto a las características del paciente, el factor

que más consistentemente predice el riesgo de sangrado es la historia de hemorragia

previa. Otros factores son: la edad avanzada, el uso concomitante de otras drogas que

alteran la hemostasia, el antecedente de accidente cerebrovascular y la presencia de

comorbilidades como la insuficiencia renal, la hipertensión arterial y la anemia.

La incidencia de hemorragia en pacientes anticoagulados con dicumarínicos

adecuadamente controlados es baja. En diversos estudios clínicos, el tratamiento con

anticoagulantes orales aumentó el riesgo de sangrado mayor en 0.3-0.5/año y el riesgo

de hemorragia intracraneal en 0.2%/año comparado con controles. 9

2. NECROSIS CUTANEA Y GANGRENA

Estas complicaciones extremadamente poco frecuentes se presentan a los 3 a 8

días de iniciado el tratamiento y se producen por la trombosis extensa de vénulas y

capilares en la grasa subcutánea o de la circulación venosa de un miembro. Si bien no se

conoce con exactitud el mecanismo fisiopatogénico involucrado, se postula la depleción

temprana de los inhibidores naturales de la coagulación proteína C o S, que debido a su

corta vida media, se inhibirían antes que los factores procoagulantes. 30 y 6

3. OTROS

Otros efectos descriptos con menor frecuencia son: coloración azulada y

dolorosa de las plantas de los dedos los pies (síndrome del dedo púrpura), alopecia,

urticaria, dermatitis, fiebre, nauseas, diarrea y anorexia. 6


La warfarina y el acenocumarol atraviesan placenta y tienen el potencial de

producir pérdidas fetales, hemorragias intraútero y teratogénesis33, por lo que no deben

ser usados en el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Se han reportado

casos de hipoplasia nasal y calcificaciones de las epífisis luego de la ingestión de




37

warfarina por embarazadas en el primer trimestre. La exposición durante el segundo y el

tercer trimestre puede producir alteraciones en el sistema nervioso central. Existe riesgo

de hemorragia fetal o neonatal y muerte intrauterina aún cuando el RIN materno se

encuentre dentro de valores terapéuticos.6

En pacientes que reciben anticoagulación prolongada y se embarazan la

recomendación actual es suspender el dicumarínico y rotar por HNF o HBPM, excepto

en pacientes con reemplazos valvulares mitrales mecánicos de generaciones anteriores

con alto riesgo trombótico.33

La warfarina no se detecta en leche materna y no produce efectos

anticoagulantes en el neonato, por lo que puede ser usada durante la lactancia. 33El

acenocumarol pasa a leche materna pero en cantidades muy pequeñas, que no producen

efectos indeseables en el lactante. Sin embargo, la compañía farmacéutica recomienda

administrar vitamina K en forma profiláctica en forma semanal al neonato. 34

ENFERMEDADES CARDIOLÓGICAS QUE REQUIEREN USO DE ANTICOAGULANTES.

EVIDENCIA CLÍNICA

En la actualidad, la trombosis arterial y venosa constituye una causa mayor de

morbimortalidad. En el módulo anterior se han repasado los mecanismos

fisiopatogénicos en las distintas patologías cardiovasculares. Como se ha

mencionado, debido al predominio de plaquetas en los trombos arteriales, las

estrategias para inhibir la trombogénesis arterial, se basan en los agentes

antiplaquetarios, aunque también incluyen a los anticoagulantes para prevenir eventos

cardioembólicos en pacientes con fibrilación auricular o reemplazos valvulares

mecánicos. Por otra parte, la preponderancia de fibrina, en los trombos venosos, hace

a los anticoagulantes las drogas de elección en la prevención y el tratamiento del

tromboembolismo venoso.

Las heparinas, junto con los anticoagulantes orales han sido durante más de 50

años, ampliamente utilizados para el tratamiento y profilaxis de la patología

cardiovascular, debido a su probada eficacia y seguridad, con un impacto

significativo en la reducción de la morbimortalidad. En este capítulo, se mencionara

la evidencia clínica disponible que avala su uso en estas patologías.




38

USO DE ANTICOAGULANTES EN FIBRILACIÓN AURICULAR (FA)

La profilaxis de embolismo cerebral en pacientes con FA constituye

aproximadamente el 50 % de las indicaciones de los dicumarínicos. El accidente

cerebrovascular (ACV) isquémico es la complicación mas temida en estos pacientes y

su incidencia en individuos no anticoagulados es de 4.5% por año y aumenta con la

edad. 35

En los pacientes con FA no valvular, el ACV previo o accidente isquémico

transitorio (TIA) es el factor de riesgo independiente más fuerte de ACV, con un

incremento del riesgo relativo entre 1,9 y 3,7 (con un promedio de aproximadamente

3.0). Todos los pacientes con FA y ACV previo o AIT requieren anticoagulación a

menos que existan contraindicaciones en un paciente determinado.36

Durante las últimas décadas se han investigado intensamente estrategias

antitrombóticas para prevenir los eventos isquémicos en estos pacientes y se continúa

haciéndolo con la aparición de las nuevas drogas anticoagulantes. Los estudios

controlados de prevención primaria de AVC en FA comparando anticoagulación oral

vs. no tratamiento debieron ser interrumpidos tempranamente debido a la marcada

superioridad del tratamiento anticoagulante. La warfarina demostró una reducción

del riesgo relativo analizado según intención de tratamiento de hasta 68 %. La

reducción de riesgo relativo absoluta implica que serán prevenidos 31 ACV

isquémicos por año por cada 1000 pacientes tratados.35 En 5 de estos estudios, el

tratamiento anticoagulante disminuyó la tasa de mortalidad por todas las causas en un

33 % así también como el resultado combinado de ACV, embolismo sistémico y

muerte en un 48 %. Globalmente, la eficacia de la anticoagulación en FA es fuerte,

consistente y basada en estudios clínicos de alta calidad. En estos estudios,

particularmente aquellos que utilizaron un RIN de 3 o menor, la anticoagulación fue

segura. No hubo aumento significativo del riesgo de sangrado mayor en pacientes

tratados con dosis ajustadas de anticoagulación en ninguno de los estudios

randomizados comparados con los individuos control. La tasa anual de sangrado

mayor en los 5 primeros estudios de prevención primaria fue de 1.3 % en los

individuos tratados con warfarina vs. 1 % en los grupos no tratados. Esto incluyó una

tasa anual de hemorragia intracraneal de 0.1 % en los grupos control comparado con

0.3 % en los grupos tratados con warfarina. 35




39

En la actualidad el score mas utilizado para predecir el riesgo de ACV en FA

es el score de CHADS2 37 , acrónimo en inglés para los factores de riesgo y su

puntaje:

C: insuficiencia cardiaca congestiva: 1 punto

H: Hipertensión arterial: 1 punto

A: edad (Age) >75 años: 1 punto

D: Diabetes: 1 punto

S2: ACV previo (Stroke): 2 puntos.

Las guías americanas publicadas recientemente38 utilizan este score para

recomendar el uso de anticoagulantes en FA. En los pacientes con FA, incluyendo FA

paroxística, de bajo riesgo de ACV: CHADS2: 0, se sugiere no iniciar tratamiento

anticoagulante. Para aquellos pacientes que prefieran recibir profilaxis antitrombótica

se sugiere el uso de aspirina a dosis de 75 a 325 mg/día. Para los pacientes con riesgo

intermedio o alto de ACV (CHADS2:1 o ≥ 2) se recomienda la anticoagulación oral.

El cambio con respecto a las guías anteriores es la introducción de los inhibidores

orales de trombina: para los pacientes con CHADS2 = 1 y 2, con recomendación de

anticoagulación oral, se sugiere el uso de Dabigatran 150 mg dos veces por día en

lugar de dicumarínicos (grado de recomendación 2B). Se exceptúan los pacientes con

insuficiencia renal, (ya que la droga se excreta por riñón y no ha sido evaluada en

pacientes con insuficiencia renal severa) o FA asociada a valvulopatía o enfermedad

coronaria, en quienes se sugieren los dicumarínicos. Se deberá evaluar

individualmente cada paciente de acuerdo al riesgo individual de sangrado. En

pacientes ya bajo tratamiento, bien controlados y con buena adherencia a

dicumarínicos se recomienda continuar con estos, no reemplazar por nuevos

anticoagulantes. En caso de elegir el uso de dicumarínicos se deberá mantener un RIN

entre 2 y 3. Para los pacientes con aleteo auricular rigen las mismas recomendaciones

que para los pacientes con FA.

USO DE ANTICOAGULANTES EN ENFERMEDAD CORONARIA SINDROMES CORONARIOS AGUDOS SIN ELEVACIÓN DEL ST Los fármacos antiagregantes y anticoagulantes son los pilares del tratamiento

de los síndromes coronarios agudos (SCA), especialmente de la angina inestable y del

IAM sin elevación del ST. Los tratamientos farmacológicos diseñados para atenuar




40

la generación y la actividad de trombina son atractivos debido al rol de esta en la

fisiopatología de los SCA.

Varios ensayos clínicos han evaluado los beneficios de la HNF y la aspirina en

pacientes con SCA sin ST. Un análisis de estos estudios demostró una reducción del

riesgo de IAM y muerte de 0.44 con la combinación de HNF y aspirina comparada

con aspirina sola. La evidencia actual avala un régimen de dosis ajustada al peso con

un bolo inicial de 60 a 70 U/kg con una infusión inicial de 12 a 15 U/kg./hora para

mantener un KPTT de 50 a 75 segundos. 39

En una revisión sistemática (con datos de 21.946 pacientes) de eficacia y

sangrado comparando la HBPM, enoxaparina con HNF de los seis ensayos clínicos

randomizados que evaluaron estos tratamientos en SCA sin ST se evidenció una

reducción significativa del resultado compuesto de muerte o IAM a los 30 días con el

uso de enoxaparina. No se observaron diferencias significativas en la necesidad de

transfusión o sangrado mayor.39

Los estudios de fase III OASIS demostraron la eficacia y seguridad de la

fondaparina en los síndromes coronarios agudos. El estudio OASIS 540 evaluó

Fondaparina vs Enoxaparina en pacientes con angina inestable y IAM sin elevación

de ST con dosis de 2.5 mg/día demostrando que el pentasacárido es tan efectivo

como Enoxaparina, con reducción del riesgo de sangrado. A los 30 días se encontró

una reducción significativa de la mortalidad en la rama con Fondaparina, que se

mantuvo a los 6 meses.

Las recomendaciones actuales del American College of Chest Physicians

(ACCP) 39 para los síndromes coronarios agudos sin elevación del ST son las

siguientes:

• Se recomienda la anticoagulación con HNF, HBPM, Fondaparina o

Bivalirudina sobre no anticoagular (grado 1A).

• Para la HNF se recomienda la dosificación en función del peso para mantener

un KPTT entre 50 y 70 segundos (grado 1B).

• No se recomienda el monitoreo de rutina en los pacientes que reciban HBPM,

salvo en insuficiencia renal.

• En los pacientes que serán sometidos a un procedimiento invasivo temprano se

recomienda la HNF sobre las HBPM o fondaparina.




41

• Se sugiere bivalirudina sobre la HNF en combinación con una tienopiridina en

pacientes con características de moderado a alto riesgo y angiografía programada

dentro de las 6 horas. (grado 2B)

• En los pacientes en los que se utilice una estrategia conservadora inicial o un

procedimiento invasivo no inmediato se sugiere:

ü Fondaparina sobre enoxaparina (grado 1A).

ü HBPM sobre HNF (grado 1B)

ü En los pacientes de bajo a moderado riesgo que serán sometidos a angioplastia

percutánea se recomienda bivalirudina o HNF junto a un inhibidor de IIb-IIIa

(grado 1B).

INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO (IAM)

Si bien el objetivo inicial de la reperfusión en el IAM ST es restablecer el flujo

en la arteria ocluida en forma rápida y completa, el objetivo final es mantener la

permeabilidad y mejorar la perfusión miocárdica en la zona del infarto. A pesar de una

restauración adecuada del flujo en el epicardio la zona del infarto todavía puede verse

comprometida por una combinación de daño microvascular y de injuria de reperfusión.

El daño microvascular se produce como consecuencia de microembolias plaquetarias y

trombos seguido por la liberación de sustancias procedentes de las plaquetas activadas

que promueven la oclusión o espasmo. Es por eso, que para prevenir la reoclusión y

potencialmente minimizar el daño microvascular, se recomienda el tratamiento

antiplaquetario y antitrombínico complementario, independientemente de la estrategia

de reperfusión inicialmente empleada. 41

Existe controversia con respecto al rol de la HNF en el IAM con elevación del

ST. En los estudios iniciales en pacientes con IAM pero que no recibieron aspirina en

forma rutinaria, el uso de HNF provocó una reducción significativa de la mortalidad.

Sin embargo, cuando se la evaluó junto a la administración de aspirina, los resultados

fueron más modestos. La mayor parte de la evidencia sobre HNF agregada al

tratamiento con aspirina proviene de los estudios GISSI-2 y ISIS-3 con pacientes que

recibieron tratamiento fibrinolítico, en los cuales la HNF fue comenzada varias horas

antes de la terapia fibrinolítica y administrada por vía subcutánea. Seis estudios

randomizados controlados compararon HNF endovenosa vs. placebo en pacientes con

IAM ST tratados con fibrinolíticos. No se demostraron diferencias significativas en la




42

mortalidad hospitalaria ni en las tasas de isquemia recurrente y reinfarto. En cuanto a la

duración ideal del tratamiento con HNF, tampoco hay clara evidencia. El único estudio

randomizado al respecto, sugiere que la discontinuación de HNF a las 24 horas de

fibrinolisis con alteplasa fue similar en cuanto a la permeabilidad tardía de la arteria

coronaria involucrada pero con una tendencia mayor a eventos clínicos como muerte,

reinfarto y ACV, comparada con la infusión endovenosa por 7 a 10 días. El enfoque

mas utilizado ha sido utilizar la HNF endovenosa por 48 horas, suspendiendo

porsteriormente en los pacientes de bajo riesgo, continuándola en forma subcutánea en

los pacientes en riesgo de embolia sistémica y en forma endovenosa en los pacientes de

alto riesgo de reoclusión coronaria. 41

Como se ha visto anteriormente, las HBPM, poseen numerosas ventajas,

especialmente farmacocinéticas con respecto a la HNF. Cuatro estudios clínicos

pequeños comparando HBPM con placebo en pacientes que recibieron terapia

fibrinolítica, no mostraron diferencias en la mortalidad (6.4% vs. 6.8%), pero sí

reducción en la tasa de reinfartos (3.2 vs. 6 %) con aumento de sangrado mayor (3.6 vs.

1 %). El “Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial

Infarction Treatment Evaluation” es un estudio clínico randomizado, doble ciego,

controlado con placebo en pacientes con elevación del ST o nuevo bloqueo de rama

dentro de las 12 horas del comienzo de los síntomas. La reviparina subcutánea fue

comparada con placebo por 7 días. Se administró aspirina en el 97 % de los pacientes,

clopidogrel o ticlopidina en 55 %, fibrinolíticos en 73% y angioplastia primaria en 6 %.

El resultado compuesto de muerte, IAM o ACV a los 7 días fue significativamente

reducido en el grupo que recibió reviparina (9.6 vs. 11 %, p=0.005), así también como

la isquemia recurrente (11.1 vs. 12.6 %). Además se demostró reducción significativa en

la mortalidad (8 vs. 8.9%) y tasa de reinfarto(1.6 vs.2.1%). No hubo diferencias

significativas en los ACV isquémicos pero sí, un aumento significativo pequeño de

ACV hemorrágicos. Los beneficios se mantuvieron a los 30 días. 41

Cinco estudios pequeños compararon enoxaparina con HNF en pacientes

tratados con fibrinolíticos y un estudio en pacientes que no eran elegibles para

fibrinolíticos. Combinados, estos trabajos no mostraron diferencias en la mortalidad

pero sí una reducción en la tasa de reinfartos y un aumento en el sangrado mayor.

En el estudio ExTRACT- TIMI 25 se comparó en forma doble ciego

enoxaparina durante 7 días con HNF endovenosa durante 2 días. Se demostró una

reducción significativa de la mortalidad por todas las causas a 30 días y de los




43

reinfartos en el grupo tratado con enoxaparina pero con un aumento significativo del

sangrado mayor. De todas formas, el beneficio clínico neto fue a favor de la

enoxaparina. 41

Las recomendaciones actuales del American College of Chest Physicians

sobre el uso de HBPM en pacientes con IAM y elevación del ST son las siguientes:

• Para los pacientes con infarto agudo de miocardio ST independientemente de la

terapia de reperfusión, se recomienda el uso de reviparina (Grado 1B). Para los

pacientes sometidos a angioplastia primaria se debe utilizar HNF periprocedimiento y

reviparina iniciada 1 hora después del retiro del catéter.

• Para los pacientes con infarto agudo de miocardio ST que reciban tratamiento

fibrinolítico, con función renal conservada, se recomienda el uso de la enoxaparina

sobre la HNF, continuada hasta 8 días (Grado2A).41 El estudio OASIS 642 evaluó la eficacia de Fondaparina vs. HNF o placebo en

pacientes con IAM con elevación del ST. El tratamiento con Fondaparina 2.5 mg/día

redujo el riesgo de muerte o recurrencia en 14 % a los 30 días (9.7 vs 11.2%) con

similar tasa de sangrado. La larga vida media y la falta de antídoto específico limitan el

uso de fondaparina en estos pacientes que pueden requerir procedimientos de

revascularización en forma urgente.

USO DE ANTICOAGULANTES EN INSUFICIENCIA CARDIACA

Los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica tienen riesgo aumentado de

eventos tromboembólicos debido a la estasis sanguínea en las cavidades dilatadas, a

anomalías en la pared vascular y a fenómenos de hipercoagulabilidad como se ha

repasado en el módulo 1. Sin embargo, en estudios a gran escala, este riesgo es

relativamente bajo en pacientes clínicamente estables, aún en aquellos con baja

fracción de eyección. Estas tasas son lo suficientemente bajas como para limitar un

beneficio detectable de la anticoagulación en estos pacientes. 43En los últimos 50 años

se han llevado a cabo numerosos estudios para determinar si la anticoagulación oral

produce un beneficio en la prevención de tromboembolismo, siendo sus resultados

controvertidos. En varios estudios retrospectivos, el riesgo de eventos

tromboembólicos no se redujo en los pacientes con insuficiencia cardiaca que

recibían warfarina en comparación con los no anticoagulados. El uso de warfarina se




44

asoció con una reducción de eventos cardiovasculares mayores y muerte en pacientes

con insuficiencia cardiaca en un análisis retrospectivo pero no en otro. 43 En una

revisión sistemática en donde se analizaron 12 estudios (1 ensayo controlado

aleatorizado, 3 ensayos controlados no aleatorizados y 8 análisis post hoc de ensayos

clínicos controlados sobre otros tratamientos) se encontraron también resultados

contradictorios. 44

En ausencia de estudios clínicos definitivos, aún no es clara la indicación de

anticoagulantes en insuficiencia cardiaca. Las guías actuales no recomiendan el uso

de warfarina en estos pacientes a menos que exista otra condición cardiovascular que

la justifique. Las recomendaciones del American College of Cardiology/American

Heart Association (ACC/AHA) justifican la anticoagulación con dicumarínicos en

pacientes con insuficiencia cardiaca que han tenido un evento tromboembólico previo

o aquellos que cursan con FA persistente o paroxística. Además, sugieren considerar

el tratamiento anticoagulante en pacientes que tienen una condición subyacente

asociado con aumento del riesgo de tromboembolismo (ej: amiloidosis) y en

pacientes con cardiomiopatía dilatada familiar con historia de tromboembolismo en

familiares de primer grado. 43 Anticoagulación con dicumarínicos en pacientes con

insuficiencia cardiaca que han tenido un evento tromboembólico previo o aquellos

que cursan con FA persistente o paroxística. De la misma forma el American College

of Chest Physicians45 recomienda: Para los pacientes con disfunción sistólica

AISLADA del VI, se sugiere no utilizar terapia antitrombótica (2C). Para los

pacientes con disfunción sistólica del VI, sin enfermedad coronaria identificada y

con trombo en VI: dicumarínicos (RIN2.0-3.0) durante al menos 3 meses ( 2C). Para

los pacientes con disfunción sistólica del VI, CON enfermedad coronaria

recomendaciones según enfermedad coronaria.

USO DE ANTICOAGULANTES EN VALVULOPATIAS El embolismo sistémico es la complicación mas temida y devastadora que

puede ocurrir en pacientes con valvulopatías, ya sea en válvulas nativas o reemplazos

valvulares biológicos o mecánicos. Este riesgo debe ser evaluado frente al riesgo de

las complicaciones hemorrágicas de los anticoagulantes disponibles en la actualidad,

el cual varía de acuerdo a la droga utilizada, a la intensidad de la anticoagulación, a la




45

edad del paciente y a la presencia de patología concomitante. A pesar de que el riesgo

hemorrágico no es despreciable, en el caso de las valvulopatías, especialmente en las

prótesis mecánicas, este se ve opacado por el altísimo riesgo cardioembólico, por lo

que la mayoría de estos pacientes reciben tratamiento anticoagulante de por vida.

ENFERMEDAD VALVULAR MITRAL REUMATICA (EVMR)

El riesgo de embolismo sistémico en EVMR es mayor en pacientes mayores y

en aquellos con baja fracción de eyección, pero se correlaciona pobremente con la

calcificación mitral, el área valvular mitral o la clasificación clínica. La relación de

tromboembolismo y el diámetro de la aurícula izquierda (AI) permanece incierto.

Estudios previos reportaron una correlación débil, sin embargo, estudios recientes

demostraron una asociación entre diámetro aumentado de la AI y la presencia de

trombos intraauriculares o contraste ecocardiográfico espontáneo. Mientras que

algunos reportes, especialmente en pacientes con FA no valvular sugieren que el

tamaño de la AI es un factor de riesgo independiente para tromboembolismo, un

estudio de 1066 pacientes con FA no encontró la misma asociación. En los pacientes

con enfermedad mitral reumática que tienen un episodio de tromboembolismo, la

recurrencia es de 30 a 65 %, la mayoría dentro de los primeros 6 meses. Por otra

parte, la incidencia de tromboembolismo en pacientes con EVMR aumenta

dramáticamente (hasta 7 veces) con el desarrollo de FA. La evidencia que avala la

utilidad de la anticoagulación para la prevención del tromboembolismo en pacientes

con EVMR y FA proviene de la extrapolación de los resultados en pacientes con FA

no valvular. En base a estos datos, como regla general, todos los pacientes con

EVMR complicados con FA persistente o paroxística, embolismo sistémico previo o

trombo en AI deben ser anticoagulados con dicumarínicos, así también como aquellos

con diámetro de la AI > a 55 mm. 46

REEMPLAZOS VALVULARES MECÁNICOS

El reemplazo de una válvula nativa por una prótesis biológica o mecánica es el

tratamiento definitivo para muchas formas de valvulopatías severas. Las prótesis

mecánicas tienen menos probabilidades de deterioro estructural comparado con las




46

biológicas pero requieren anticoagulación oral de por vida para prevenir eventos

tromboembólicos. El riesgo de tromboembolismo depende de factores del paciente,

incluyendo FA, edad avanzada, baja fracción de eyección e hipercoagulabilidad.

Entre otros factores se encuentran el tipo de diseño de la válvula, su posición, la

variabilidad en la anticoagulación y el tiempo desde la cirugía. Las válvulas tipo jaula

acarrean el mayor riesgo trombótico. Las más moderna como las de disco lenticular

bivalva son las que generan el menor riesgo de tromboembolismo. 47

La mayoría de las complicaciones tromboembólicas y hemorrágicas luego de

un reemplazo valvular mecánico ocurre en el periodo postoperatorio temprano. Si

bien no hay comparaciones aleatorizadas entre dicumarínicos solos vs. dicumarínicos

más heparina luego de la cirugía de reemplazo valvular, debido al riesgo trombótico

en el postoperatorio inmediato, las guías actuales 48recomiendan el uso de HNF o

HBPM como puente a la anticoagulación con antagonistas de la vitamina K. La

recomendación es cabalgar con HNF a dosis profiláctica o HBPM (a dosis

profiláctica o terapéutica) en lugar de HNF a dosis terapéutica ev. hasta alcanzar

rango adecuado con ACO ( grado de recomendación 2C). En varios estudios no

randomizados las HBPM fueron tan seguras y efectivas como la HNF como puente a

los dicumarínicos en el periodo postoperatorio inmediato.

Los dicumarínicos son en la actualidad, las drogas de primera elección para el

tratamiento anticoagulante a largo plazo en estos pacientes. Los resultados de

estudios observacionales demostraron tasas de tromboembolismo de 8.6 vs. 1.0 por

100 pacientes por año en pacientes sin y con anticoagulantes respectivamente. Si bien

hay menos consistencia en cuanto a la intensidad de anticoagulación, es decir, el RIN

ideal en cada paciente, las guías del ACCP y ACC/AHA recomiendan un RIN de 2.5

(entre 2 y 3) para los pacientes con prótesis mecánicas aorticas tipo bivalva sin otros

factores de riesgo adicionales. Para los pacientes con válvulas tipo jaula o en posición

mitral, se recomienda un rango mayor: entre 2.5 y 3.5.47 Los pacientes con doble

reemplazo valvular (mitral y aortico) deben alcanzar un rango de anticoagulación con

dicumarínicos entre 2.5 y 3.5. 48

REEMPLAZOS VALVULARES BIOLÓGICOS

Si bien la incidencia de tromboembolismo es menor con las prótesis biológicas

que con las mecánicas, esta es alta durante los primeros tres meses, especialmente en




47

aquellas en posición mitral. En un estudio se ha reportado una incidencia de eventos

tromboembólicos en pacientes con prótesis biológicas mitrales en los primeros tres

meses de 5.9 % sin anticoagulación.

Las guías del ACCP recomiendan:48

• En pacientes con prótesis valvulares biológicas en posición mitral,

anticoagulación con dicumarínicos con un RIN entre 2 y 3 durante los primeros 3

meses, con cabalgamiento con HNF o HBPM hasta alcanzar un RIN en rango

terapéutico durante dos días consecutivos. Luego de los 3 meses, en los pacientes en

ritmo sinusal y que no tengan otra indicación para anticoagulación, continuar con

aspirina 50-100mg/día.

• En pacientes con prótesis valvulares biológicas en posición aortica, en ritmo

sinusal, sin otra indicación para anticoagulación oral se sugiere aspirina 50-

100mg/día.

• En pacientes con prótesis valvulares biológicas con antecedentes de

tromboembolismo, anticoagulación con dicumarínicos durante los primeros 3 meses,

seguido de reevaluación clínica.

• En pacientes con prótesis valvulares biológicas con evidencia de trombos en

aurícula izquierda en la cirugía, anticoagulación con dicumarínicos hasta documentar

la resolución del trombo.

• En pacientes con prótesis valvulares biológicas y factores de riesgo adicionales

de trombosis, anticoagulación con dicumarínicos con RIN entre 2 y 3.

USO DE ANTICOAGULANTES EN TROMBOEMBOLISMO PULMONAR

El tromboembolismo de pulmón (TEP) es una enfermedad cardiovascular y

pulmonar frecuente y severa, con una tasa de mortalidad que alcanza el 15 % en los

primeros 3 meses. 49 Es por eso, que ante la sospecha de esta patología, el tratamiento

anticoagulante debe instaurarse a la brevedad, mientras se completan los estudios

diagnósticos y se establece la estratificación del riesgo. Los regímenes de tratamiento

para TEP y trombosis venosa profunda son similares debido a que ambas condiciones

son manifestaciones del mismo proceso patológico y frecuentemente se encuentran

asociadas.

El tratamiento inicial tradicional ha sido durante décadas con HNF, basado en

estudios aleatorizados que demostraron su eficacia y seguridad. El régimen de




48

administración recomendado es de un bolo endovenoso de 80 U/kg seguido de una

infusión endovenosa continua de 18 UI/kg/hora, ajustada para mantener un KPTT en

el rango terapéutico..50 La rápida reversibilidad de la HNF en infusión continua

constituye una ventaja para aquellos pacientes que requieran trombolisis o

embolectomía.

Consistentemente con los hallazgos en pacientes con trombosis venosa

profunda (TVP), las HBPM han demostrado ser tan seguras y efectivas como la HNF

endovenosa en los estudios que incluyeron pacientes con TEP y TVP51 o solo TEP52.

En un meta análisis de 12 estudios que incluyó 1951 pacientes con TEP submasivo

sintomático o TEP asintomático junto con TVP, se encontró que las HBPM son tan

efectivas como la HNF en prevenir la recurrencia de TEV al final del tratamiento en

pacientes con una pequeña diferencia no significativa a favor de las HBPM en la

incidencia de sangrado mayor. No se evidenció diferencia en las tasas de mortalidad

en ambos grupos. 50

La Fondaparina ha sido evaluada en el estudio MATISSE PE, en el cual la

droga es al menos tan segura y efectiva como las HBPM y la HNF para el tratamiento

inicial del tromboembolismo venoso.53

Las recomendaciones actuales de la ACCP indican que:

• Los pacientes con TEP submasivo deben recibir tratamiento inicial de 5-10

días con HBPM sc. o HNF ev. o Fondaparina, cabalgando con dicumarínicos desde

el primer día hasta lograr un RIN > 2 al menos en 2 oportunidades, seguido de 3-6

meses de anticoagulación oral. Excepto en pacientes con insuficiencia renal severa se

recomiendan las HBPM sobre la HNF (grado de recomendación 1 A).

• En pacientes con TEP masivo y en pacientes en los cuales se considera la

trombolisis se prefiere la HNF endovenosa sobre las HBPM o fondaparina. 50




49

NUEVOS ANTICOAGULANTES

Debido a las numerosas desventajas de los anticoagulantes clásicos,

especialmente de la heparina no fraccionada y de los anticoagulantes orales,

actualmente se encuentran en desarrollo numerosos fármacos dirigidos a inhibir

enzimas o pasos específicos del sistema de la coagulación. Algunos de ellos ya

cuentan con la aprobación necesaria para su comercialización.

Las drogas de este grupo son:

ü Inhibidores de la vía FVII/Factor tisular

ü Inhibidores de FXa, directos e indirectos

ü Proteína C activada y trombomodulina soluble

ü Inhibidores orales directos de trombina. (Figura 8)2

Figura 8: Sitio de acción de los nuevos anticoagulantes.

En este módulo nos referiremos a los inhibidores del FXa y a los inhibidores

orales directos de trombina, ya que son los que tienen aplicación en la terapéutica

cardiovascular.

IX

IXa

Xa

X

FACTOR TISULAR

VIIa

VIIIa

PROTROMBINA Va

FIBRINOGENO

TROMBINA

FIBRINA INHIBIDORES DIRECTOS DE TROMBINA

INHIBIDORES DE LA VÍA DEL FACTOR TISULAR

INHIBIDORES DE FXa

PROTEINA C ACTIVADA




50

En la tabla 7 se muestran las ventajas y desventajas de dichos fármacos con

respecto a los dicumarínicos.

CLASE INHIBIDORES ORALES

DE TROMBINA/Xa

DICUMARINICOS

VENTAJAS No requieren monitoreo

Rápido comienzo de acción

Rápida terminación de acción(en

caso de sangrado/cirugía)

Escasas interacciones con drogas o

alimentos.

Eficacia probada

Rango terapéutico establecido

Antídoto especifico

Prolongada duración de acción(en caso

de pobre adherencia)

DESVENTAJAS Eficacia no establecida

definitivamente

Algunos requieren dosificación 2

veces por día

Corta duración de acción

No hay antídoto especifico

Alto costo

Requieren monitoreo

Lento comienzo de acción

Múltiples interacciones con drogas y

alimentos

Alto riesgo de sangrado

Tabla 7: Principales ventajas y desventajas de los nuevos anticoagulantes en relación

a los dicumarínicos. Adaptado de: 54

INHIBIDORES DE FXa INDIRECTOS:

Actúan catalizando la inhibición del factor Xa por la antitrombina III. A este

grupo pertenecen los pentasacáridos Fondaparina e Idraparina que se han desarrollado

previamente.

DIRECTOS:

A diferencia del grupo anterior, los inhibidores directos de FXa se unen

directamente al sitio activo del FXa, bloqueando su interacción con los sustratos, sin

necesidad de un cofactor. Inhiben tanto al FXa libre como el unido a plaquetas (en el

complejo protrombinasa), lo que les confiere una ventaja con respecto a los inhibidores

indirectos. 28

Se incluyen en este grupo drogas de uso parenteral como el Otamixaban y una

larga lista de fármacos para uso por vía oral, lo que refleja el continuo desarrollo de




51

anticoagulantes orales que puedan en un futuro reemplazar a los dicumarínicos. Dentro

de los inhibidores directos de Xa activos por vía oral, los que han alcanzado mayor

progreso en estudios clínicos son el Apixaban y el Rivaroxaban.

El Apixaban administrado por vía oral tiene una biodisponibilidad de 50% y

alcanza el pico plasmático en 3 a 4 horas. Se metaboliza parcialmente en hígado por

CYP3A4 y se elimina en un 25 % por riñón. No induce ni inhibe enzimas

microsomales. Los inhibidores potentes de CYP3A4 como cetoconazol o ritonavir se

encuentran contraindicados ya que aumentan las concentraciones plasmáticas de

apizaban. La vida media es de 10 a 14 horas.55

Ensayos clínicos:

ADVANCE 1, 2 y 3: Estudios de fase III randomizados, controlados de

apixaban vs enoxaparina como profilaxis de TEV en cirugía ortopédica (artroplastia de

rodilla y cadera). Mostraron similar eficacia que enoxaparina en prevención de TEV con

menor tasa de hemorragia mayor.56

AMPLIFY: En curso. Ensayo clínico de fase III en tratamiento del TEV. 55

ARISTOTLE: Ensayo clínico de fase III, randomizado, doble ciego, de ramas

paralelas. Comparó la eficacia de la apixaban 5 mg dos veces por día vs. Warfarina

ajustada para mantener RIN entre 2 y 3 en la prevención de accidente cerebrovascular

(ACV) y embolismo sistémico en 18200 pacientes con FA no valvular y al menos un

factor de riesgo adicional para tromboembolismo. La tasa del evento primario (ACV

isquémico o hemorrágico o embolismo sistémico) fue de 1.27% por año en el grupo

de Apixaban y de 1.6 % por año en el grupo tratado con warfarina, p < 0.001. La tasa

de sangrado mayor fue de 2.13 % por año en el grupo de apixaban y de 3.09 % por año

en el grupo tratado con warfarina. Las tasas de muerte por cualquier causa fueron de

3.52 % y 3.94 % respectivamente. La tasa de ACV hemorrágico fue de 0.24 % por año

en los pacientes tratados con apixaban y de 0.47% por año en el grupo de warfarina,

p<0.001. Los autores concluyeron que el apixaban fue superior a la warfarina en

prevenir ACV o embolismo sistémico, con menor tasa de sangrado y menor

mortalidad.57

AVERROES: El Apixaban también se ha comparado con aspirina para

prevención de ACV en FA en más de 6000 pacientes no candidatos a recibir

dicumarínicos. Este estudio fue detenido tempranamente debido a la superioridad del

apixaban sobre la aspirina sin aumento de sangrado.58




52

APPRAISE-2 Estudio de fase 3 de apixaban vs. placebo en pacientes con

síndromes coronarios agudos luego de recibir el tratamiento estándar. Detenido

prematuramente por aumento en la tasa de sangrado (incluyendo hemorragia

intracraneal y eventos fatales) en el grupo tratado con apixaban sin una reducción

significativa en eventos isquémicos recurrentes.59

El Rivaroxaban tiene una biodisponibilidad oral del 80-100 %, no modificada

por alimentos. Alcanza el pico plasmático 2-4 horas luego de su administración. La

unión a proteínas es de 92-95%. Se elimina por vía renal y fecal. Dos tercios de la dosis

administrada se metabolizan a compuestos inactivos, siendo un 50% eliminada por

riñón y 50% por heces. El tercio restante se excreta sin cambios por orina. La vida

media es de 7 a 11 horas. Los estudios de fase I demostraron que no posee interacciones

con alimentos y muy pocas interacciones medicamentosas, a excepción de los

antimicóticos azólicos y los antirretrovirales inhibidores de proteasas. 60 Está

contraindicado en pacientes con clearance de creatinina < 30 ml/minuto. 55 El

Rivaroxaban no posee antídoto específico. Debido a su alta fracción unida a albumina

(92-95%) la droga no dializa. Sus efectos anticoagulantes fueron revertidos por

concentrados comerciales de complejo protrombinico de 4 factores (4f CCCP) en

voluntarios sanos. Si bien no se cuenta con evidencia clínica una opción es utilizar 50

UI/kg de 4f CCCP en caso de sangrado agudo mayor. 61

Ensayos clínicos:

RECORD: En base a los resultados de 4 ensayos clínicos de fase 3 el

rivaroxaban fue aprobado en Europa y en Canadá para la profilaxis de TEV luego de

cirugía ortopédica mayor.

EINSTEIN: Estudio randomizado, abierto, que comparó Rivaroxaban (15 mg

dos veces por día por 3 semanas seguido por 20 mg/día) vs. enoxaparina subcutánea

seguido por warfarina o acenocumarol, en 3449 pacientes con trombosis venosa

profunda. La droga demostró ser “no inferior” al tratamiento convencional con respecto

al evento primario (tromboembolismo recurrente): 2.1 % con Rivaroxaban vs. 3% con

tratamiento estándar, con similar tasa de sangrado. 62

EINSTEIN-PE: Estudio randomizado, abierto, que comparó Rivaroxaban (15

mg. dos veces por día por 3 semanas seguido por 20 mg/día) vs. enoxaparina

subcutánea seguido por warfarina o acenocumarol, en 4832 pacientes con

tromboembolismo pulmonar agudo con o sin trombosis venosa profunda durante 3,6 o

12 meses. La droga demostró ser “no inferior” al tratamiento convencional con respecto




53

al evento primario (tromboembolismo recurrente): 2.1% vs. 1.8%, con menor tasa de

sangrado.63

ATLAS ACS 2-TIMI51: Estudio controlado, doble ciego en 15.526 pacientes

con síndromes coronarios agudos. Se utilizó Rivaroxaban a dosis de 2.5 mg 2 veces por

día o 5 mg dos veces por día o placebo durante una media de 13 meses. El Rivaroxaban

redujo la tasa del evento primario (muerte de causa cardiovascular, IAM o ACV): 8.9 %

vs 10.7 % p:0.008 pero con aumento de la tasa de sangrado mayor y hemorragia

intracraneal, sin aumento significativo del sangrado fatal. 64

ROCKET AF es un estudio clínico de fase III, doble ciego, que compara

rivaroxaban 20 mg/día con warfarina en 14264 pacientes con FA no valvular con

historia de ACV o con 2 factores de riesgo adicionales para ACV. El evento primario

(ACV o embolismo sistémico) ocurrió en 2.1 % por año en el grupo tratado con

Rivaroxaban y en 2.4 % por año en el grupo tratado con warfarina, según intención de

tratamiento, p <0.001 para no inferioridad. Los eventos de sangrado mayor y no mayor

clínicamente relevantes ocurrieron en 14.9% por año en el grupo de Rivaroxaban y en

14.5 % por año en el grupo tratado con warfarina con una reducción de hemorragia

intracraneal y sangrado fatal (0.5%vs 0.7 % y 0.2% vs 0.5%).65

INHIBIDORES ORALES DIRECTOS DE TROMBINA

El primer inhibidor directo de trombina activo por vía oral con el que se

completaron estudios de fase III fue el ximelagatran. Sin embargo, su desarrollo se vio

frenado debido a la aparición de casos graves de hepatotoxicidad.

Actualmente el agente oral que se encuentra más avanzado en desarrollo

clínico es el Etexilato de Dabigatran. El fármaco cuenta con aprobación en Estados

Unidos, Europa, Canadá y desde el 200966 en nuestro país. Es una prodroga, que inhibe

tanto a la trombina libre como a la unida a fibrina. Es una molécula sintética, pequeña

que inhibe en forma competitiva, selectiva y reversiblemente, uniéndose al sitio activo

de la trombina. Luego de su administración oral se metaboliza rápidamente a su forma

activa dabigatran por esterasas séricas. El pico plasmático se obtiene a las 1.5 horas

luego de su administración. La biodisponibilidad oral es de 7.2 %. La unión proteica es

del 35 %. Si bien parte de la conversión de la prodroga al metabolito activo ocurre en el

hígado, el sistema microsomal P450 no participa. La eliminación del dabigatran es




54

principalmente renal (80 %), por lo que no se recomienda en pacientes con insuficiencia

renal y la vida media es de 14 a 17 horas. 55

El dabigatran previene la agregación plaquetaria inducida por trombina, pero

no la inducida por ácido araquidónico, colágeno o ADP. La droga prolonga el tiempo de

coagulación de trombina, el tiempo de trombina, el aPTT y el tiempo de ecarina.67

A diferencia de los dicumarínicos, el dabigatran posee escasas interacciones

farmacológicas. Las más relevantes clínicamente son con:

• Inhibidores de la bomba de protones: aumentan el pH gástrico

disminuyendo la absorción de dabigatran.

• Amiodarona y Verapamilo: pueden aumentar la concentración de

dabigatran con aumento del riesgo de sangrado especialmente en

ancianos o pacientes con insuficiencia renal.

• Inhibidores potentes de la glicoproteína p: quinidina y cetoconazol: su

asociación se encuentra contraindicada ya que aumentan

significativamente la concentración de dabigatran.

• Rifampicina: puede disminuir la concentración de dabigatran por su

efecto inductor de glicoproteína p. 67

Al igual que para el resto de las nuevas drogas anticoagulantes, no hay antídoto

específico para revertir el efecto anticoagulante de dabigatran. El plasma fresco

congelado o los crioprecipitados no revierten el efecto anticoagulante. Si el sangrado se

detecta inmediatamente luego de la ingestión de la droga, su absorción puede ser

reducida por lavado gástrico o la administración de carbón activado. El factor VII

recombinante no ha demostrado revertir las complicaciones hemorrágicas. Por otra

parte, esta droga tiene una vida media muy corta, es costosa y tiene riesgo potencial de

tromboembolismo. La falta de eficacia se explica por el hecho de que el dabigatran

inhibe el último paso enzimático de la cascada de la coagulación. Cualquier agente que

estimule o reemplace los factores de la coagulación en forma proximal a la trombina no

compensará el defecto profundo en la hemostasia que produce dabigatran. Los

concentrados comerciales de complejo protrombínico pueden mejorar la hemostasia al

aportar pequeñas cantidades de trombina. En casos extremos la hemodiálisis puede ser

considerada ya que solo el 35% de la droga se une a proteínas. 61

El dabigatran fue aprobado inicialmente para la prevención del TEV luego de

cirugía ortopédica en base a dos ensayos clínicos de fase III que mostraron “no




55

inferioridad” de la droga comparada con enoxaparina (RE- MODEL y RE- NOVATE).

El estudio RE- MOBILIZE, sin embargo, falló en demostrar no inferioridad vs.

enoxaparina en pacientes sometidos a artroplastia de rodilla. Los estudios RE-COVER y

RE-MEDY compararon dabigatran con warfarina en el tratamiento de TVP. 58

El estudio RE-LY68, de fase III, comparó dabigatran vs. warfarina en 18.113

pacientes con FA y un factor de riesgo adicional para ACV. Se compararon en forma

doble ciego dos dosis de dabigatran (110 mg y 150 mg dos veces por día) con warfarina

a dosis ajustadas según el RIN. Las tasas del evento primario (embolismo sistémico o

ACV, incluyendo ACV hemorrágico) fueron 1.69% por año en el grupo tratado con

warfarina, comparado con 1.53% por año en el grupo que recibió dabigatran 110 mg (

P<0.001 para no inferioridad) y 1.11% por año en el grupo que recibió 150 mg de

dabigatran ( P<0.001 para superioridad). La tasa de sangrado mayor fue de 3.36% por

año en el grupo de warfarina, comparado con 2.71% por año en el grupo de 110 mg de

dabigatran (P = 0.003) y 3.11% por año en el grupo de 150 mg de dabigatran (P =

0.31). La tasa de ACV hemorrágico fue de 0.38% por año en el grupo de warfarina y

de 0.12% por año con 110 mg de dabigatran (P<0.001) y 0.10% por año con 150 mg

de dabigatran (P<0.001). No hubo diferencias significativas en las tasas de mortalidad

en los tres grupos. En conclusión, el dabigatran 150 mg dos veces por día fue superior a

warfarina en prevenir ACV y no inferior con respecto a sangrado mayor. La dosis de

110 mg dos veces por día fue superior a warfarina con respecto a sangrado mayor y no

inferior a la warfarina con respecto a la prevención de ACV. Ambas dosis resultaron en

una reducción significativa de hemorragia intracraneal comparada con warfarina. Por

otra parte, hubo un aumento en la tasa de infarto agudo de miocardio que fue

significativa con la dosis de 150 mg. Los efectos adversos mas frecuentes con

dabigatran fueron los gastrointestinales, especialmente dispepsia. No se evidenció

hepatotoxicidad con dabigatran (a diferencia de lo que ocurrió con ximelagatran)

durante los dos años de seguimiento del estudio. Se encuentra en curso una extensión

de este estudio (anticoagulación por 28 meses adicionales) en el ensayo RELY-ABLE.

CONCLUSIONES

Los anticoagulantes disponibles en la actualidad, como se ha visto, distan de

poseer las características de drogas ideales: aquellas que inhiban las trombosis

patológicas, pero no a la hemostasia; sin embargo, muchas de ellas han demostrado




56

ser seguras y efectivas para la prevención y el tratamiento de importantes patologías

cardiovasculares, con un impacto significativo en la reducción de la morbimortalidad.

Si bien los componentes de la clásica tríada de Virchow están presentes en

todas las condiciones que predisponen a la trombosis, como se ha repasado en el

módulo 1, existen ciertos mecanismos que difieren según la patología. El desarrollo

de nuevos fármacos antitrombóticos para la prevención o el tratamiento de una

enfermedad en particular debería incluir consideraciones sobre dichos mecanismos,

para lograr una mayor acción selectiva con mayor efectividad y menor incidencia de

efectos adversos.

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