Nefronoptisis - Septiembre 2013
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Zappa Santiago AndresZappa Santiago Andres
BioquímicoBioquímico
UN CASO
CLÍNICO
NEFRONOPTISIS:NEFRONOPTISIS:
NEFRONOPTISISNEFRONOPTISIS¿QUÉ ES?¿QUÉ ES?
• Nefropatía tubulointersticial• Degeneración progresiva del riñón
Riñones de tamaño normal o disminuido
Quistes en el límite cortico-medular
Alteraciones en el parenquima y fibrosis
Desestructuración de la membrana basal
• Transmisión: genética– Herencia mendeliana: Autosómica recesiva
• Considerada una Ciliopatía sensorial
NEFRONOPTISISNEFRONOPTISIS
Todos los genes asociados codifican proteínas que se ubican en las cilias
La patología se debería a una pérdida de la función ciliar normal
(Saunier et. al., 2005)
En el riñón las cilias actúan como quimioreceptores y mecanoreceptores
• Incidencia: 1/50.000 nacidos vivos• Se manifiesta en la infancia-adolescencia
– Síntomas iniciales a los 6 años• Poliuria, polidipsia, anemia• Reducción de la concentración urinaria• Crecimiento retardado debido a deshidratación
crónica y perdida de la función renal.
– Finaliza con falla renal dentro de las 3 décadas de vida.
NEFRONOPTISISNEFRONOPTISIS
NEFRONOPTISISNEFRONOPTISIS
• Manifestaciones clínicas extrarrenales(no muy frecuentes)
– SNC: Ataxia cerebelar descoordinación en el movimiento
– Ocular: Retinosis pigmentaria degeneración de la retina
– Hígado: fibrosis hepática
– Óseo: defectos en el desarrollo
EL PACIENTEEL PACIENTE
• Niño de 13 años de edad
• Antecedentes:– Sin antecedentes patológicos ni internacionesSin antecedentes patológicos ni internaciones
hasta el día del ingreso.– Embarazo normal y control del niño hasta los
dos años de edad.– Madre: porfiria cutánea.– Hermana: hipotiroidismo.
Primer ingresoPrimer ingreso
• 26/08/12 (con 12 años de edad)
Ingresa al Hospital Municipal por presentar
• vómitos de 48hs. de evolución.
• cuadro de hipertonía de miembros superiores.
• retroversión ocular de segundos de duración.
Se le realiza Laboratorio en el cual se observa:
• Anemia
• Acidosis metabólica
• ↑ Creatinina
• ↑ Urea
• Hiperamilasemia
• ↑ Lipasa y ↑ FAL
• Hiponatremia
• Hipocloremia
• Hipokalemia
• Hipocalcemia
• Ante estos resultados:
– Se realizan tres correcciones de potasio y tres correcciones de calcio con Gluconato al 3%
Primer ingresoPrimer ingreso
Al día siguiente se lo deriva al Hospital Penna para evaluación y tratamiento
Diagnóstico presuntivo:Diagnóstico presuntivo:
Insuficiencia renal crónica reagudizada por pancreatitis aguda
Insuficiencia Renal CrónicaInsuficiencia Renal Crónica
↓ Calcitriol
↓ Ca2+
↑↑ PTH
Osteodistrofia renal
↓ EPO
Anemia normocítica
normocrómica
↓HCO3-
Acidosis metabólica
↓pH
↓K+
↓Cl-
↓Na+
Hipertonía Convulsiones
Tetania
↓ Reabsorción renal
↑Proteinuria
↑Psérico
↓ TFG
↑Urea
↑Creatinina
↑ resorción ósea
↑ FAL
↑H+
• 27/08/1227/08/12 Internación en el PennaInternación en el Penna
– Ingresa en mal estado general.– Normohidratado, taquicárdico, taquipneico.– Respiración de Kussmaul.– Afebril, astenia, Glasgow 15/15.
• Peso: 24 kg.
• Talla: 124 cm.
• Superficie corporal: 0.9 m2
• IMC: 15.6
Talla esperada
(Rango genético)
155 - 172 cm.
• 27/08/12 27/08/12 Internación en el Penna Internación en el Penna
– Se inician correcciones del medio interno:• PHP• Dieta hipograsa• Analgesia
• Bicarbonato• Potasio• Sodio• Calcio
• Fondo de ojo: exudados blandos, peripapilares. Vítreo turbio.• Edad ósea: 8 años (método de los 5 huesos, radiografía de muñeca).
• Ecografía renal y abdominal:» Riñón derecho:Riñón derecho: 60mm, con quiste de 11mm de diámetro.
» Riñón izquierdo:Riñón izquierdo: 70mm, con quiste de 7mm de diámetro.
» Ambos riñones con aumento de la ecogenicidad parenquimatosa.
• Evaluación cardiológica: Normal.• Ecografía hepatobiliopancreática: Sin alteraciones demostrables.Tamaño renal esperado
97mm.
– Se solicitan exámenes complementarios:
Mientras tanto…Mientras tanto…
• Hto = 17%• Hb = 5.6 gr/dl
Se decide transfundir con Glóbulos rojos (10ml/kg)
En los días siguientes se realizan laboratorios diarios
Lenta mejoría de los valores alterados
Se suplementa con:
• Eritropoyetina
• Calcitriol (PTH: 544.0 pg/ml VN = 15.0-75.0 pg/ml)
Orina CompletaOrina Completa• pH: 7 – 8• δ: 1005 – 1015• Proteínas: +• Sangre: trazas ó +
• Células: escasas• Leucocitos: 0-1 por campo• Hematíes: 8-10 por campo• Cristales y Cilindros: no se observan
Orina de 24hsOrina de 24hs
• Diuresis: 2300 ml.• Ritmo diurético: 2.8 ml/kg/hora• Urea: 6.9 gr/24hs.• Creatinina: 0.33 gr/24hs.• Proteinuria: 574 mg/L.• Na+: 214 / K+: 16 / Cl-: 78• Calciuria: 56 mg/24hs.
• Clearence de Creatinina: Clearence de Creatinina: 15.1 ml/min/1.73m15.1 ml/min/1.73m22
• El paciente permanece estable desde fines de Agosto hasta mediados de Diciembre
5 internaciones por convulsiones y tetania
(Todas relacionadas a Hipocalcemia muy importantes)
+ ↑ urea, creatinina, anemia, acidosis, hipopotasemia e hiperfosfatemia
Calcio: 47 mg/L (VN: 85-105 mg/L)
Calcio iónico: 3.0 mg% (VN: 4.6-5.2 mg%)
Potasio: 2.3 mg/L (VN: 3.8-5.5 mEq/L)
En cada internación se realizan las correcciones adecuadas Se plantea a la familia
iniciar diálisis
Se le indican a la madre “pautas de alarma”
Se sindromiza al niño:Se sindromiza al niño:
• Poliuria y polidipsia• Baja talla• Anemia• Acidemia• Hipocalcemia, hipopotasemia e hiponatremia• Edad ósea retrasada• Insuficiencia Renal• Riñones pequeños hiperecogenicos con
quiste corticomedular.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVODIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
• IRC reagudizada por pancreatitis aguda
DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDIAGNÓSTICO DIFERENCIAL¿Cuál es la causa de la IRC?¿Cuál es la causa de la IRC?
• Malformación urinaria
• Displasia renal
• Enfermedad de origen infeccioso
• Oligomeganefrona (Hipoplasia renal congénita)
• Nefronoptisis?
¿Nefronoptisis?¿Nefronoptisis?
• Se sospecha por la historia natural del paciente:
– Poliuria– Edad de presentación de la enfermedad– Retraso en el crecimiento– Presencia de quiste cortico-medular
NEFRONOPTISISNEFRONOPTISISDOS FORMAS
INFANTIL JUVENIL
• NPHP-2 • NPHP-1
• NPHP-3
• NPHP-4
• NPHP-5
• NPHP-6
• NPHP-7
• NPHP-8
Cromosoma 2, región 2q13
NEFRONOPTISIS TIPO 1NEFRONOPTISIS TIPO 1
MUTACIÓNDeleción (250kb) 90%
Mutación puntual 10%
DIAGNÓSTICO
1. PCR Se amplifica la región que podría estar delecionada
No amplifica Deleción homocigota Confirma NFP 1
Si amplifica Puede haber una mutación puntual
2. Secuenciación completa del gen
BIOLOGÍA MOLECULAR
Universidad de Michigan
No hay amplificación
Deleción homocigota
Confirma el diagnósticoConfirma el diagnóstico
Hermanos:
• Se decide evaluarlos midiendo talla, peso, tensión arterial, orina de 24hs y laboratorio.
• No se halla ningún parámetro que indique alteración de la función renal.
Los tests genéticos forman parte de un proyecto de Investigación.
Gratuito (incluido el envío).
14/12/12
• Marzo/13 Se coloca catéter para iniciar hemodiálisis
y se realiza FAV (fístula arteriovenosa)
A los 10 días se solicita Hemocultivo
y Cultivo de Punta de catéter
Resultado: Positivo para S. aureus meticilinosensible
Tratamiento con Vancomicina y Cefazolina eficaz
Desde entonces permanece estable con Hemodiálisis 3 veces por semana
TRATAMIENTOTRATAMIENTO
• No existen tratamientos eficaces
Diálisis hasta poder ser sometidos a trasplante renal
• Fármacos para ralentizar la progresión de la enfermedad
Antagonistas del receptor de vasopresina
Podrían retardar el crecimiento de los quistes, prolongando el tiempo que transcurre hasta el fallo renal
BibliografíaBibliografía• Coto E. Enfermedad quística medular y nefronoptisis. Nefrología (2011) 74-9.
• Vasyutina E, Treier M. Molecular mechanisms in renal degenerative disease. Seminars in Cell & Development Biology (2010) 21:831-837.
• Saunier S, Salomon R, Antignac C. Nephronophthisis. Current Opinion in Genetics & Development (2005) 15:324-331.
• Ferkol T, Leigh M. Ciliopathies: The Central Role of Cilia in a Spectrum of Pediatric Disorders. The Jorunal of Pediatrics (2012) 160:366-371.
• Hildebrandt F, Attanasio M, Otto E. Nephronophthisis: Disease Mechanisms of a Ciliopathy. J Am Soc Nephrol (2009) 20:23-35.
• Martinez V, Coto E. Nefronoptisis y enfermedad quística medular: aspectos genéticos. Nefrología (2003) 23:46-51.
• Henry, John Bernard. Diagnóstico y tratamiento clínicos por el laboratorio. Octava edición, 1988. Editorial Salvat.