Novedades en el tratamiento de la Hepatitis C
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NOVEDADES EN EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C
María de Castro Julve
Servicio de Farmacia.
Hospital Universitario Parc Taulí. Sabadell
Esquema
Epidemiología Fisiopatología de la hepatitis C Características del VHC Tratamiento
Objetivo terapéutico Factores condicionantes Evolución Tratamiento actual
Limitaciones de las terapias actuales Nuevos fármacos
Agentes antivirales directos (AAD) Agentes frente a dianas del hospedador
Reflexiones Nuevos retos para el farmacéutico
1989 identificación del VHC (no A/no B).
170 millones de personas infectadas en el mundo (3%).
800.000 personas en España.
Vías de transmisión: Parenteral: UDVP, transfusiones de sangre o hemoderivados (antes de los
años 90), personal sanitario, HD, tatuajes, piercing… Perinatal Sexual
Gran variabilidad genética: 6 genotipos y numerosos subtipos
Epidemiología
Epidemiología
Genotipo Localización
1 Mundial, principalmente EE.UU (1a) y Europa (1b)
2 Mundial, principalmente Europa y Japón
3 India
4 África, Oriente medio
5 Sur de África
6 Hong Kong, sudeste Asia
Fisiopatología
Periodo incubación: entre 2 sem y 6 meses.
Curso clínico variable: infección aguda o crónica. Factores de riesgo de cronicidad: género masculino,
edad avanzada, alcohol, obesidad, coinfección VIH, diabetes y esteatosis.
Hepatitis C crónica: generalmente asintomática pero riesgo de cirrosis y hepatocarcinoma.
70%70% 20 - 30%20 - 30%
2 - 4%2 - 4%
60 – 85%60 – 85%
15 – 40%15 – 40%
30%30%
Hepatitis C
Infección Crónica
Resolución
Normalización ALT
Hepatitis Crónica
Cirrosis
Hepatocarcinoma
Muerte
Poterucha, J: Gastroenterology and Hepatology Part II. Mayo Clinic Internal Medicine Review, 8th. Edition. Informa Healthcare, 2008. p. 301.
RaroRaro
Historia natural de la Hepatitis C
Características del VHC
Virus RNA+ monocatenario, familia Flaviviridae Codifica una poliproteína viral que a su vez es
fragmentada en 10 polipéptidos con diferentes funciones:
Estructurales: Core, Envuelta (E1 y E2) No estructurales (NS):
NS1, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B. Forman un complejo con el RNA viral para iniciar la replicación viral en la membrana del RE
Unión a gotas lipídicas o lipoproteínas
Alta tasa de replicación
Características del VHC
Ciclo biológico del VHC
Current and Future Therapies for Hepatitis C Virus Infection. T. Jake Liang, M.D., and Marc G. Ghany, M.D., M.H.Sc. N Engl J Med 2013;368:1907-17.
Complejo de replicación del VHC
Tratamiento
Objetivo: curar la infección por VHC (RVS a las 24 semanas de acabar el ttmto)
Biterapia / Triple terapia Duración del tratamiento: 24/48 semanas
Factores a tener en cuenta
Genotipo viral
Naive o pretratado (respuesta al ttmto previo)
Grado de fibrosis
Cirrosis
IL28B (CC, CT, TT)
Respuesta durante el tratamiento (reglas de parada)
Evolución del tratamiento
Genotipo 1
BoceprevirTelaprevir
Tratamiento actual
Genotipos 2-3 pegIFN sc 1/sem + RBV 800 mg/día (2-0-2) durante 24 sem
Genotipos 4 y 6 pegIFN sc 1/sem + RBV 15mg/kg/día durante 48 sem
Genotipo 1 Biterapia (genotipo IL28B CC) Triple terapia:
pegIFN sc 1/sem + RBV 15mg/kg/día (3-0-3 ó 2-0-3)
+ Telaprevir 2250mg/día: 3-0-3 Boceprevir 2400mg/día: 4-4-4
Con alimentos
1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48
BOPBOP
IFN/RBVIFN/RBV
BOPBOP
IFN/RBVIFN/RBV
Naïveindetectable W8 & W24
Naïvedetectable W8indetectable W24
TVRTVR
IFN/RBVIFN/RBV
TVRTVR
IFN/RBVIFN/RBV
Naïveindetectable W4 & W12
Naïvedetectable W4 and/or W12Cirróticos
Reglas de parada
Puntos de toma decisión. Evaluación ARN VHC
Cirróticos
IFN/RBVIFN/RBV
BOPBOP
TELAPREVIR
BOCEPREVIR
Esquema Tratamiento Pacientes Naive G1 Triple terapia
1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48
BOCBOC
IFN/RBVIFN/RBV
BOPBOP
IFN/RBVIFN/RBV
Pacientes en recidivaRespondedores Parciales
Respondedores NulosPacientes Cirróticos
TVRTVR
IFN/RBVIFN/RBV
TVRTVR
IFN/RBVIFN/RBV
Pacientes en recidivaIndetectable W4 & W12
Pacientes en recidivadetectable W4 y/o W12Respondedores ParcialesRespondedores NulosCirróticos
Reglas de parada
Puntos de toma decisión. Evaluación ARN VHC
TELAPREVIR
BOCEPREVIR
Esquema tratamiento pacientes pretratados G1 TT
Limitaciones de la triple terapia
Mayor complejidad Profesionales sanitarios: mayor seguimiento pacientes Pacientes: mayor dificultad adherencia
Más efectos adversos: anemia, disgeusia, disconfort anorrectal, rash...
Interacciones farmacológicas
Aparición de resistencias
Administración sc pegIFN
Restricciones dietéticas de los IP
Poblaciones difíciles de tratar: cirrosis, co-VIH, tx hepático
T. Jake Liang, M.D., and Marc G. Ghany, M.D., M.H.Sc. N Engl J Med 2013;368:1907-17.
Nuevas perspectivas
Nuevas dianas terapéuticas: Virus (DAA = Direct-acting Antiviral Agents) Hospedador
Numerosos fármacos en desarrollo clínico Algunos nuevos antivirales directos ya aprobados por la FDA y por
la EMA
Posibilidad de regímenes sin interferón
Ampliación de cobertura genotípica
Nuevas perspectivas
Nuevos fármacos
Grupo Fármacos
Inhibidores Proteasa NS3/NS4A Telaprevir, boceprevir, simeprevir, asunaprevir, danoprevir, faldaprevir, vedropevir...
Inhib. Polimerasa NS5B
Nucleós(t)idos
No nucleósidos
Sofosbuvir, tegobuvir...
Inhibidores NS5A Daclatasvir, ledipasvir...
Inhibidores ciclofilina Alisporivir…
Inhibidores de miR122 Miravirsen
Inhibidores de la entrada
Nuevas dianas terapéuticas
Inhibidores de proteasa: nueva generación
Inhiben serinproteasa NS3/4A viral Boceprevir, telaprevir: primeros AAD 2ª gen: Simeprevir, asunaprevir, danoprevir, faldaprevir, vedropevir... Autorizados FDA:
Simeprevir (mayo 2013): Esquema similar a los IP de 1era generación Ventaja: sólo 1cápsula 150mg/día (con comida) EA: fotosensibilidad, rash, Polimorfismo viral G1a NS3 Q80K baja respuesta
España: Asunaprevir programa de uso compasivo Baja barrera genética y resistencia cruzada IP Cobertura genotípica estrecha: G1
Inhibidores de la polimerasa NS5B
Bloquean la RNA polimerasa viral
Nucleósidos: terminación de cadena
No nucleósidos: inhibición alostérica
Sofosbuvir (Sovaldi ® 400mg): 1comp/24h + RBV +/- IFN Aprobado por la AEMPS (05-03-14). (No comercializado) Actúa contra todos los genotipos del VHC (pangenotípico) Posibilidad de tratamientos sin IFN (IFN-free regimens) EECC junto con inhibidores de NS5A (EE.UU 1.000$ cada comprimido!!)
Inhibidores de la polimerasa NS5B: Sofosbuvir
Ficha técnica sofosbuvir
Inhibidores de NS5A
NS5A: esencial para el complejo de replicación Daclatasvir, ledipasvir... Alta eficacia Alta potencia Pocos efectos adversos Daclatasvir
EECC IFN-free Programa uso compasivo
Parc Taulí: 1 paciente en programa de uso compasivo con daclatasvir + asunaprevir por intolerancia previa a IFN.
Fármacos frente a dianas del hospedador
Inhibidores de ciclofilina A: alisporivir (2cáp 200mg c/12h) Bloquean el complejo de replicación viral en el que la ciclofilina
A es necesaria.
Inhibidores de miR122: miravirsen (1iny/sem sc) Inhiben un microRNA expresado mayoritariamente en el hígado
y que al unirse al RNA viral facilita la replicación. No se han identificado resistencias
Inhibidores de la entrada: frente a receptores específicos de hepatocitos. Útiles principalmente en pacientes transplantados. (Primeras fases de desarrollo)
o Menor frecuencia de resistencias que con AAD o Mecanismo complementario a los AAD o Amplia cobertura genotípica
Propiedades farmacológicas de los nuevos antivirales
Propiedad Antivirales directos (AAD) Antivirales frente a dianas del hospedador
Inhib. Proteasa NS3/4A
Inhib. Polimerasa NS5B Inhib. NS5AInhib.
Ciclofilina AInhib. MiR122 Inhib. Entrada
Análogos de nucleósidos
No AN
Eficacia Elevada Elevada Media-baja Elevada Media Media Media-baja
Cobertura genotípica
Estrecha (mayor 2ªgen)
Amplia Estrecha Media Amplia Amplia Amplia
Probabilidad de
resistencias Elevada Baja Elevada
Baja (dependiente del genotipo)
Baja Baja Desconocida
Ef. Adversos ImportantesPosiblemente importantes
Dependientes del fármaco
ModeradosPosiblem.
importantesDesconocidos
Posiblem. importantes
Interacciones Importantes Mínimas Desconocidas DesconocidasPosiblem.
importantesDesconocidas Desconocidas
Tratamiento de la Hepatitis C
PRESENTE
Alta eficacia triple terapia
IP sólo en G1
Complejidad selección pautas terapéuticas
Tratamientos complejos:•Posología •Esquemas terapéuticos
Duración del tratamiento (6-12meses)
PegIFN sc
Efectos adversos importantes
Coste alto
FUTURO
Mayor eficacia
Mayor cobertura genotípica
Mayor complejidad selección pautas terapéuticas
Menor complejidad del tratamiento:•Posología más sencilla•Esquemas terapéuticos
Tratamientos más cortos (3-6meses)
Terapias libres de IFN
Mejor perfil de efectos adversos
Costes muy elevados
Tratamiento VHC: pasado, presente y futuro
Reflexiones
Nuevo panorama prometedor Fármacos muy eficaces y con ventajas respecto a la terapia actual Costes elevados
¿A quién tratar? Selección pacientes que más se puedan beneficiar ¿Con qué fármacos tratar? Selección combinación más apropiada
en cada caso (eficacia y seguridad). Necesidad de nuevas guías terapéuticas
Nuevo modelo de prescripción Equipo multidisciplinar Mayor implicación del farmacéutico
Retos para el farmacéutico ante los nuevos tratamientos para la Hepatitis C
ATENCIÓN FARMACÉUTICA ESPECIALIZADA
COORDINACIÓN EQUIPO MULTIDISCIPLINAR
GESTIÓN
VALIDACIÓN
FORMACIÓN
MUCHAS GRACIAS!!